1. 引言
卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve, DOR)是卵母细胞数量减少和质量降低从而导致受孕力下降 [1]。DOR可进一步发展为卵巢功能衰竭，因此，及早治疗DOR可以提升女性生育能力，提高辅助生育技术的成功率，预防不孕症的发生。同时，及时治疗DOR能预防、延缓甚至逆转卵巢早衰(premature ovarian failure, POF)。近年临床上对传统中医药治疗卵巢储备功能减退的研究也取得了一定的成果，现将临床研究进展综述如下。
2. 中医药治疗卵巢储备功能减退临床研究文献的纳入和排除标准
2.1. 研究对象
选用中国期刊全文数据库(CNKI)及PubMed，查找 2021年1月1日至 2021年12月31日国内外生物医学期刊发表有关中医药治疗卵巢储备功能减退的临床研究文献，研究语种限中文及英文。
2.2. 文献检索策略
文献检索包括计算机检索与手工检索。中文检索词包括：中医，中药，卵巢储备功能减退，卵巢储备功能低下，卵巢储备功能下降，卵巢储备功能降低。英文检索词包括：Traditional Chinese medicine, Chinese medicine, Chinese herbal medicine, Herbal medicine, Diminished ovarian reserve, Decreasing ovarian store。计算机检索CNKI及PubMed，同时手工检索有关文献，并查阅文献的参考文献以查缺补漏。具体检索策略如表1示：
Table 1. Search strategy for clinical research literatures of treating diminished ovarian reserve with Chinese medical therapy
表1. 中医药治疗卵巢储备功能减退临床研究文献检索策略
2.3. 文献纳入和排除标准
2.3.1. 纳入文献标准
1) 研究类型：中医药干预卵巢储备功能减退临床症状的临床研究文献；
2) 研究对象：符合卵巢储备功能减退西医诊断标准；
3) 干预措施：治疗予药方式为口服给药，中药包括中成药、中草药，剂型不限(汤剂、胶囊 )；对照组用纯西药，予药方式不限；
4) 组间均衡性：组间均衡性好，具有可比性；
5) 结局评价指标：主要指标为总有效率、血清性激素水平(FSH、LH、E2)，次要指标为血清抗苗勒管激素 (AMH)、双侧卵巢窦卵泡数(AFC)、卵巢体积(OV)、卵巢直径(OVD)、卵巢动脉收缩期峰值流速(PSV)、卵巢基质血流阻力指数(RI)等。
2.3.2. 排除文献标准
1) 研究对象资格不符：排除未经生化指标检查确诊的卵巢储备功能减退病例；
2) 合并治疗方法：排除主要干预措施中含有西药、针灸、敷贴、灌肠等混杂因素的临床试验；
3) 组间均衡性差：排除未设对照组或组间均衡性差，无可比性的临床试验；
4) 结局评价指标：排除疗效指标为实验室检查等替代指标或指标不明确的临床试验；
5) 其他研究类型：排除临床观察、病案报告、观念、评论、意见、体外研究、化学试验等。
2.4. 文献检索结果
计算机初步检索各数据库后得相关中英文献共75篇，中文文献68篇，英文文献7篇。按上述标准对文献进行计算机及手工筛选后，获得符合本次研究的随机对照临床试验研究文献18篇 。具体纳入及排除程序如图1示。
3. 中医药治疗卵巢储备功能减退临床研究进展
3.1. “中药治疗组”对照“西药治疗组”
3.1.1. “口服中药治疗组”对照“口服雌孕激素组”(5篇)
Zhou Jing [2] 将180例DOR患者随机分组治疗12个月，(E+D)组60例予补佳乐合得胎隆治疗，左归丸组60例予左归丸治疗，BYHD组60例予自拟BYHD方治疗。结果治疗6个月后，左归丸组及BYHD组FSH及LH明显下降，子宫内膜厚度及AMH明显上升(P均<0.01)；此外，BYHD组E2上升(P<0.05)、OV增大(P < 0.05)、AFC上升(P < 0.01)、卵巢RI下降(P < 0.05)。治疗12个月后左归丸组及BYHD组情况进一步改善(P均<0.01)，BYHD组对比左归丸组FSH水平较低、OV较大、子宫内膜较厚(P均<0.01)。(E+D)组子宫内膜显著增厚(P < 0.01)。
Figure 1. Prisma flow chart of article selection for Chinese Medical Therapy in treatment of diminished ovarian reserve with excluding reasons
图1. 中医药治疗卵巢储备功能减退临床研究文献纳入及排除程序
梁韵茹 [3] 将气血两虚型DOR患者60例随机分组治疗3个月经周期，观察组30例予当归调经养血合剂，对照组30例予戊酸雌二醇片及黄体酮胶囊。结果显示，观察组与对照组临床疗效总有效率分别为83.33%及76.67%，结果无显著差异(P > 0.05)；两组FSH、LH、E2、AMH、卵巢面积、AFC比较，差异均无统计学意义(P > 0.05)。观察组月经量明显增多、中医证候积分明显降低、不良反应总发生率较小(P < 0.05)。
王玮 [4] 将DOR不孕症患者80例随机分组治疗3个月经周期，观察组40例予助孕汤及固冲汤，对照组40例予戊酸雌二醇片及地屈孕酮片。结果显示观察组患者FSH和LH水平低于对照组，E2和AMH水平高于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)；观察组患者AFC和OVD水平高于对照组，卵巢基质RI水平低于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)；观察组患者黄体中期E2和孕酮水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.001)；观察组患者妊娠成功率(47.50%)高于对照组(25.00%)，差异有统计学意义(P < 0.05)。
肖潇 [5] 将64例肾虚肝郁型DOR患者随机分组治疗3个月经周期，试验组33例予益肾疏肝汤(补肾疏肝法中药饮片)口服，对照组31例予戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片口服。结果试验组治疗后中医症状总积分明显低于对照组(P < 0.05)，血清性激素水平与对照组比较差异无统计学意义(P > 0.05)。试验组治疗后AFC明显多于治疗前及对照组(P均<0.05)，对照组AFC与治疗前比较差异无统计学意义(P > 0.05)。试验组和对照组总有效率分别为84.8%和62.3%，组间比较差异有统计学意义(P < 0.05)。两组患者治疗期间均未见明显不良反应。
常珍珍 [6] 将60例DOR患者随机分组治疗3个月经周期，治疗组30例予养精毓麟颗粒加减治疗，对照组30例予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗。结果两组治疗后中医证候积分有明显差异，治疗组优于对照组(P < 0.05)。两组患者治疗后FSH、LH、FSH/LH 比较，差异均具有统计学意义(P < 0.05)，两组患者组间LH以及AMH治疗后比较(P > 0.05)，差异不具统计学意义。两组患者组内治疗前后OV及治疗后组间的差异不具有统计学意义(P > 0.05)。两组患者治疗前后AFC及子宫内膜厚度及治疗后组间的差异具有统计学意义(P < 0.05)。
3.1.2. “口服中药联合IVF治疗组”对照“口服雌孕激素联合IVF治疗组”(1篇)
姚伊 [7] 纳入准备进行IVF-ET的肾虚血瘀型DOR患者120例，随机分组，治疗组60例予自拟养卵方治疗，对照组60例予芬吗通治疗，治疗3个月经周期后两组患者均进入IVF-ET周期。结果显示两组中医证候积分、FSH、LH、FSH/LH、E2、AMH、AFC治疗前后组内比较及治疗后组间比较，差异均有统计学意义(P < 0.05)。治疗组患者Gn用量及使用天数均少于对照组，获卵数、总胚胎数、优质胚胎数多于对照组，优质胚胎率高于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。
3.1.3. “口服中药治疗组”对照“口服雌孕激素联合促排卵治疗组”(1篇)
马堃 [8] 将100例DOR患者随机分组治疗3个月经周期，试验组50例予补肾活血促卵方，对照组50例予克龄蒙及克罗米芬。结果显示试验组总有效率(92%)比对照组(72%)较优，两组比较差异有统计学意义(P < 0.01)；试验组在降低FSH、升高AMH水平、改善中医证候、提高妊娠率及妊娠成功率方面优于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。安全性指标均未见异常，未发现不良反应。
3.2. “中西药结合治疗组”对照“西药治疗组”
3.2.1. “口服中药联合雌孕激素治疗组”对照“口服雌孕激素治疗组”(9篇)
耿健 [9] 将66例肾虚型DOR患者分组治疗，对照组33例予补佳乐及黄体酮胶丸，连续治疗3周；中西医组33例在对照组基础上配合应用归肾丸治疗，连续治疗12周。结果显示中西医组治疗总有效率、排卵率、妊娠率高于对照组，同时，中医症候积分、LH、FSH、E2水平低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。
康冰 [10] 将90例DOR患者随机分组治疗3个月经周期，对照组45例予克龄蒙治疗，观察组45例在此基础上加用滋肾温阳汤。结果显示观察组总有效率(91.11%)高于对照组(75.56%)，同时，中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。观察组FSH、LH水平以及TLR1、TLR2表达率均低于对照组(P < 0.05)，AMH、E2、AFC、PSV、OV水平均高于对照组(P < 0.05)。两组治疗期间均未发生明显不良反应，无因药物安全性而剔除的病例。
苏艳姣 [11] 将94例DOR不孕患者随机分组治疗3个月经周期，对照组47例予黄体酮胶囊及戊酸雌二醇治疗，观察组47例在其基础上予滋阴补肾汤辅助治疗。结果显示观察组总有效率(93.62%)及妊娠率(58.14%)均高于对照组(分别为78.72%及35.71%)，两组比较差异均有统计学意义(P < 0.05)。观察组中医证候积分低于对照组，子宫内膜厚度大于对照组，血清FSH、LH水平低于对照组，E2、AMH、抑制素B (INHB)水平高于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。
戴美萍 [12] 将80例OR患者随机分组治疗3个月经周期，对照组40例予戊酸雌二醇及醋酸甲羟孕酮治疗，治疗组40例在其基础上配合知柏地黄汤加减。结果显示治疗组总有效率为95.00%，显著高于对照组的77.50% (P < 0.05)；两组FSH、E2、LH水平均改善，且治疗组改善优于对照组(P < 0.05)。两组中医证候积分及Kupperman评分均降低，且治疗组低于对照组(P < 0.05)。
徐珊 [13] 将90例肾虚血瘀型DOR患者随机分组治疗3个月经周期，对照组45例予克龄蒙治疗，观察组45例在对照组治疗的基础上加用滋肾温阳汤。结果显示观察组中医症状评分明显低于对照组(P < 0.001)；观察组血清FSH、LH、E2水平均低于对照组(P < 0.05)；观察组AFC、PSV高于对照组(P < 0.001)。另外，两组细胞因子Toll样受体1 (TLR1)、细胞因子Toll样受体2 (TLR2)表达率较治疗前均显著下降(P < 0.05)，且观察组明显低于对照组(P < 0.05)。
叶秋芳 [14] 将60例DOR不孕症患者分组治疗3个月经周期，对照组30例予黄体酮胶囊及戊酸雌二醇片治疗，联合治疗组30例在对照组基础上配合补肾滋阴汤治疗。结果显示联合治疗组的治疗效果优于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后，联合治疗组的LH、E2、P、FSH水平均显著低于对照组(P < 0.05)；同时，联合治疗组的腰骶酸痛、小腹胀痛、性欲减退、头晕眼花积分均比对照组低(P < 0.05)，月经恢复率与妊娠率均比对照组高(P < 0.05)。
庞俏茹 [15] 将90例肾虚血瘀证DOR患者随机分组治疗3个月经周期，对照组45例予克龄蒙治疗，观察组45例在此基础上联合补肾调经汤口服治疗。两组各项中医症状评分及FSH、LH、FSH/LH均明显降低(P < 0.05)，血染面积评分、血块评分、月经出血量评分及E2水平、卵巢直径、OV、AFC个数均明显升高(P < 0.05)，且观察组以上指标变化更为明显(P < 0.05)；观察组总有效率93.3%明显高于对照组73.3%，差异有统计学意义(P < 0.05)。两组患者均未出现药物不良反应。治疗结束后6个月随访中，两组治愈者均未出现病情加重或复发，对照组显效者中有4例出现月经量减少伴有月经延后，观察组显效者中无复发，有效者中观察组和对照组分别有2例和5例出现中医症状。
孙艳敏 [16] 将90例DOR患者随机分组治疗3个月经周期，对照组45例予克龄蒙治疗，治疗组45例在此用药基础上加用补肾养肝膏方。结果显示治疗组的总有效率高于对照组(P < 0.05)；治疗组中医症状改善情况Kupperman评分低于对照组(P < 0.05)。治疗前、后两组患者平均E2、FSH以及LH水平比较差异无统计学的意义(P > 0.05)。
张明英 [17] 将100例DOR患者随机分组治疗3个月经周期，对照组50例予芬吗通治疗，观察组50例在此基础上加用自拟温肾活血方。结果显示观察组治疗有效率高于对照组(P < 0.05)，同时，治疗后观察组的中医症候评分以及E2、FSH、LH、AMH水平均低于对照组(P< < 0.05)；AFC及OV均高于对照组(P < 0.05)；搏动指数(PI)、阻力指数(RI)、动脉血流收缩期峰值流速/舒张末期流速(S/D)均低于对照组，收缩期最大血流速度(PSV)高于对照组(P < 0.05)。
3.2.2. “口服中药联合IVF治疗组”对照“口服雌孕激素联合IVF治疗组”(1篇)
杨柳青 [18] 将DOR患者随机分组治疗3个月，治疗组30例予自拟何氏养巢方预处理，对照组30例予脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)胶囊预处理，两组均采用高孕激素状态下促排卵方案(progestin primed ovarian stimulation, PPOS)进行IVF。结果显示治疗组阴虚证候显著改善；同时，两组AMH水平提高，FSH、FSH/LH值降低，治疗组FSH水平低于对照组(P < 0.05)。治疗组获卵数、成熟卵数、卵裂胚胎数、可利用胚胎数、优质胚胎数均显著优于对照组(P < 0.05)，除成熟卵率外，受精率、卵裂率、可利用胚胎率、优质胚胎率等参数组间比较差异无统计学意义(P > 0.05)。
3.2.3. “口服中药联合雌孕激素及促排卵治疗组”对照“口服雌孕激素及促排卵治疗组”(1篇)
李靖雯 [19] 将脾肾两虚夹瘀型DOR患者随机分组治疗3个月经周期，对照组30例予西医常规治疗，治疗组30例在此基础上加用自拟调经益卵方治疗。结果显示治疗组总有效率优于对照组(P < 0.05)；治疗组降低月经评分、非月经评分和中医证候总分的效果均明显优于对照组(P < 0.05)；治疗组在降低 FSH 水平及提高E2、AMH水平方面均明显优于对照组(P < 0.05)；治疗组的子宫内膜厚度增厚较对照组优(P < 0.05)；治疗组降低PI和RI的作用优于对照组(P < 0.05)。治疗结束3个月后，治疗组的妊娠率为33.3%，明显高于对照组的10.0%，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗过程中两组均无明显不良反应。
4. 总结及展望
卵巢储备功能减退的发病渐趋年轻化，加上晚婚晚育的社会趋势，女性需要面对的产育问题也逐年递增，如：卵子质素下降、卵巢早衰、自然怀孕机会下降、受精后胚胎发育异常机率增加、流产机率增加等。西现代西医学对本病的治疗以雌孕激素序贯疗法模拟卵巢生理周期为主，有生育需要时结合促排卵治疗，治疗方向在于刺激卵巢分泌及替代卵巢功能，于恢复卵巢功能方面，至今仍未有确切有效的治疗方案。因此，针对恢复卵巢功能的中医药治疗DOR研究成为近年妇科生殖内分泌领域的重点。
总结以上临床研究实验结果所述，中医药在治疗DOR、提升女性生育能力、提高辅助生育技术成功率、治疗及预防不孕症、延缓及逆转卵巢早衰等范畴，无论单独用药或是与西医药治疗结合，均有肯定疗效，临床上对传统中医药治疗卵巢储备功能减退的研究也取得了一定的成果。中医在治疗DOR时能从“治本”的角度切入，恢复卵巢功能，弥补现代西医的治疗缺口，在本病的治疗上发挥独特优势，加上治疗成本低远期疗效好、不良反应相对较小等优胜，中医药治疗DOR极具研究价值。展望将来国内外能严格按照随机双盲对照试验的标准，进一步开展多中心、大样本、高质量、符合中医特色的临床试验，为中医药治疗DOR的临床发展提供更大的推动力。