1. 引言
肺癌总发病率和总死亡率均位居中国十大恶性肿瘤首位。2022年1月，据国家肿瘤中心研究报告，肺癌发病人数已增至为78.4万 [1]，而预后良好患者只占总数的18% [2]，非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)作为肺癌的主要分型，其患者占肺癌患者总数的85%~90% [3]。近年来，随着分子生物学的飞速发展，NSCLC治疗进入了靶向药物时代，针对于基因突变的分子靶向药物显著延长了患者总生存期(Overall Survival, OS)。在众多基因突变类型中，表皮细胞生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)基因被确定为中国NSCLC患者中最常见的驱动基因 [4] [5] [6] [7]，EGFR基因也是NSCLC靶向药物研究领域中最热门的靶点之一。
EGFR基因包括28个外显子，位于人7p12-q22区 [8]，其表达产物属于酪氨酸激酶(Tyrosine Kinase, TK)超家族中的I型受体 [9]，由TK活性位点的c-端细胞内区联合n-端细胞外侧配体组成，即疏水跨膜结构域 [10]，分布于各种上皮细胞的细胞膜表面。EGFR基因常见突变和罕见突变位点共30余种 [11]，赵冉等 [12] 研究发现，最常见EGFR突变位点为第18、19、20和21外显子，见表1；其中第19外显子、第21外显子是EGFR主要突变类型 [13]，在第21外显子突变中，p.L858R突变(第858氨基酸由亮氨酸替换成精氨酸)约占40%；在第19外显子突变中，缺失突变约占45% [14] [15]。本文主要对EGFR突变治疗方案进行探讨。
Table 1. The proportion of EGFR gene mutation hotspots and the mutation types of Exon 19, Exon 20, Exon 21
表1. EGFR基因突变热点基因占比与Exon 19、Exon 20、Exon 21突变类型
2. EGFR基因突变患者药物治疗
分子靶向药物分为小分子靶向药物和大分子靶向药物两类。大分子靶向药物通常指的是分子量大的生物大分子——单克隆抗体(Monoclonal antibody, McAb)，如：雷莫芦单抗(Ramucirumab)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)等，通常采用注射给药；其化学结构复杂，拥有复杂、多样式的抗肿瘤作用机理。小分子靶向药物指的是分子量较小、化学结构固定的信号传导抑制剂，如酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs)，通常采用口服给药；其可以阻断特殊的信号传导通路，特异性地阻断肿瘤生长，从而达到抗肿瘤的效果。小分子靶向药物——TKIs与大分子靶向药物相比，药物半衰期短、不良反应较少，更具经济性，患者依从性高。
2.1. 治疗前的基因检测
靶向药物治疗效果与NSCLC突变类型密切相关，故对于即将接受分子靶向药物治疗的NSCLC患者，确认该患者的基因突变类型至关重要，患者往往需要进行相关项目检测，如体细胞变异、化疗多态性、微卫星不稳定、肿瘤突变负荷、肿瘤遗传易感性、同源依赖重组修复(Homology Dependent Recombination Repair, HRR)通路基因等。体细胞变异检测有助于预测该患者的药物敏感性、临床预后和对靶向药物的诊断；化疗药物多态性检测有助于预测化疗药物的敏感性；微卫星不稳定性与肿瘤突变负荷是用于预测免疫治疗效果以及筛查癌症的遗传易感性以预测遗传风险；HRR途径基因检测项目通过检测与DNA损伤修复直接或间接相关的基因，预测靶向药物的疗效。虽然相比于化疗、放疗等传统药物治疗，分子靶向药物获益更大，但对于处于早中期的患者，外科手术切除治疗仍是其首选治疗方案 [16]。
2.2. EGFR
介导的信号通路EGFR主要介导3条信号通路，以此来控制细胞增殖、生长等多种生命活动，分别是调控细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK/MAPK通路、调控细胞存活的PI3K-AKT/PKC-NF-KB通路以及JAK-STAT通路 [17]。
2.3. EGFR-TKI
临床治疗策略EGFR基因是一种具有TK活性的癌基因驱动基因 [18]。2004年，TKIs被证实可以作为EGFR突变患者药物治疗方案，可有效延长患者的OS，增加生存获益 [16] [19] [20] [21]。TKIs竞争性结合TK，阻止ATP与EGFR结合，阻断下游信号传导，遏制肿瘤生长。19 exon缺失突变和21 exon p.L858R突变此类TKIs的敏感突变 [11]，临床常使用TKIs作为其一线治疗方案 [22]。
2.3.1. 第一代TKIs
第一代TKIs吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)，是一类与TK可逆性结合的TKIs。研究发现，第一代TKIs对患者生存获益的提高并无显著性差异。丛日楠等 [22] 研究76例晚期EGFR基因突变患者发现，Gefitinib组、Erlotinib组和Icotinib组之间客观缓解率(Objective response rate, ORR)和疾病控制率(Disease control rate, DCR)无统计学差异(P > 0.05)，如表2：第一代EGFR-TKI之间的治疗效果并无明显差异，患者可以根据药物不良反应、自身经济等条件综合选择用药。对于21exon p.L858R突变和19 exon缺失突变的NSCLC患者，Gefitinib、Erlotinib和Icotinib三组的无进展生存期(Progression free survival, PFS)也无统计学差异(P > 0.05)，如表3。Gefitinib、Erlotinib和Icotinib在21 exon p.L858R突变和19 exon缺失突变的患者中疗效无显著差异；相比于标准化疗(铂类药物)，Gefitinib和Erlotinib可以有效延长PFS、OS，常作为19 exon缺失突变和21 exon p.L858R突变患者的药物治疗方案 [23] [24]。
由于第一代TKIs与TK的结合可逆，几乎所有以Gefitinib、Erlotinib和Icotinib作为治疗方案的患者最终会出现获得性耐药。20 exon T790M突变(第790个氨基酸由苏氨酸替换成甲硫氨酸)是最常见获得性耐药机制，甲硫氨酸阻碍了TKIs药物与TK结合，并使TK对ATP的亲和力增加，TKIs不能有效抑制EGFR所介导的3条信号通路，故产生耐药 [23]。
Table 2. Gefitinib, erlotinib and icotinib—Effects of TKIs (n = 76)
表2. 吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼——第一代TKIs治疗效果(n = 76)
注：完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)、疾病进展(progressive disease, PD)。
Table 3. Comparison of patients PFS in which gefitinib, erlotinib and icotinib were deleted at 19 exon (n = 39) and 21 exon p.L858R (n = 33)
表3. 吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼在19 exon缺失突变(n = 39)和21 exon p.L858R突变(n = 33)患者中的PFS对比
2.3.2. 第二代TKIs药物
第二代TKIs阿法替尼(Afatinib)、达克替尼(Acomitinib)是与TK非可逆性结合的TKIs。2016年4月，中国允许Afatinib被用于NSCLC患者的治疗。LUX-Lung7试验与ARCHER1050试验分别将Afatinib、Acomitinib与Gefitinib对比研究，如表4、表5：证实与第一代TKIs相比，第二代TKIs的疗效显著提高。
Table 4. Comparison of pharmacodynamics between afatinib and gefitinib (n = 319)
表4. 阿法替尼与吉非替尼药效对比(n = 319)
注：治疗失败时间(time to treatment failure, TTF)。
Table 5. Comparison of pharmacodynamics between acomitinib and gefitinib (n = 319)
表5. 卡马替尼与吉非替尼药效对比(n = 452)
2.3.3. 第三代TKIs
2015年11月，第三代不可逆性TKI奥西替尼(Osimertinib)，被FDA批准可用于对一代或二代TKIs产生获得性耐药的20 exon T790M突变患者，Osimertinib可以增加19 exon缺失突变、21 exon p.L858R以及20 exon T790M耐药突变患者的生存获益 [25]。相比与标准化疗，研究发现 [26]，Osimertinib可显著延长T790M突变患者的PFS (Osimertinib组PFS：10.1个月；化疗组PFS：4.4个月，P < 0.001)。根据赵健等 [27] 对17例T790M突变阳性NSCLC患者与15例T790M突变阴性NSCLC患者临床研究，发现ORR与T790M突变状态有关(P < 0.05)，而DCR与T790M突变状态无关(P > 0.05)，对于产生获得性耐药的T790M突变患者，使用Osimertinib可有效改善预后。研究 [28] 发现Osimertinib一线治疗中位PFS为19个月，二线治疗中位PFS仅为11个月。
根据美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)临床实践指南：非小细胞肺癌(2021.V2) [14]，第三代TKIO simertinib是一线治疗首选，对于因体质、经济等其他原因而不能选用Osimertinib的患者，可以选用Erlotinib、Afatinib、Gefitinib或Erlotinib联合Ramucirumab或Erlotinib联合Bevacizumab。
使用TKI的患者最终不可避免产生获得性耐药，TKIs产生耐药机制的研究成为当下热点 [29]，主要分为EGFR依赖型耐药和EGFR非依赖型耐药，前者如Osimertinib使用后EGFR继发C797S突变，后者如MET、k-Ras等促癌基因的突变，以及肿瘤病理的转化，即NSCLC向小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer, SCLC)转化等。除此之外，丁选胜等 [28] 研究发现，胆固醇可能是导致第一代EGFR-TKIs耐药的重要因素，胆固醇的积累可重新激活EGFR/Src/Erk信号通路，促进转录因子SP1 (Transcription Factor Sp1, SP1)核易位(Nuclear Translocation)，这使得雌激素相关受体α (Estrogen-Related Receptor α, ERRα)在EGFR-TKIs存在的情况下能够转录，ERRα在肺癌中表达上调，其过表达降低患者生存期，提示了ERRα可能成为非小细胞肺癌治疗的药物靶点。
2.3.4. TKIs
不良反应监测与管理虽然多数TKIs不良反应是可逆的，停药后逐渐消失，但为了给患者提供更安全、更有效的药物治疗，监测不良反应、尤其是重度不良反应(≥3级，继续使用会严重损害机体的细胞、器官、系统，甚至导致残疾、危及生命)至关重要。TKI不良反应与抑制EGFR信号通路这一特性有关，见表6。对于TKI不良反应我国目前仍无统一的治疗策略。
Table 6. Incidence of common adverse reactions such as diarrhea, drug-induced liver injury, skin rash/acne-like rash, paronychia and interstitial lung disease
表6. 腹泻、药源性肝损伤、皮疹/痤疮样皮疹、甲沟炎、间质性肺疾病等常见不良反应发生率
使用TKIs期间可能会出现皮肤干燥和痤疮样皮疹，一般用药后1~2周内出现，目前机制尚不完全明确，可能是因为EGFR信号通路被抑制，导致细胞增殖、生长、分化不成熟并释放炎症因子。患者在使用药物之前，医务工作者需告知患者服药后可能出现的皮肤不良反应的相关症状，告知患者使用此类药物需要避免日晒、禁止使用含酒精类化妆品、避免使用抗菌肥皂或清洁剂、保持皮肤清洁、适当休息、保持良好的生活习惯与作息。皮肤不良反应症状较轻者，可使用润肤露，通常可明显缓解；症状严重者，可使用糖皮质激素、H1抗组胺药、抗生素或异维A酸 [30] [31]。
胃肠道系统症状也是EGFR-TKI常见不良反应，患者使用药物期间应避免食用有导泻作用的食物以及合并使用促胃肠道动力药等可能会引起腹泻的药物。出现严重腹泻患者可使用洛哌丁胺 [32]，同时忌咖啡因、酒精、奶制品、橘子汁、葡萄汁、辛辣食物等并少食多餐、低脂低纤维饮食 [33]。治疗期间定期随访，并进行肝脏功能检测，以防止出现药源性肝损伤 [23]。
联合使用CYP3A4酶抑制剂或诱导剂等可以影响TKIs代谢的药物时，应对TKI进行剂量调整。当患者突然出现呼吸困难、低热咳嗽等现象，考虑间质性肺炎，需停用EGFR-TKI，并视情况给予全身糖皮质激素和呼吸支持治疗 [23]。对于使用EGFR-TKI辅助治疗的患者，应定时随访和对患者以及家属进行具体药物不良反应的患教，以在发现不良反应之前采取相关的预防措施。
单克隆抗体临床治疗策略McAb与配体竞争性结合细胞膜外EGFR，使受体失去活性，从而抑制肿瘤细胞的生长，代表性的药物如Bevacizumab、Ramucirumab、西妥昔单抗(Cetuximab)。服用Bevacizumab患者要严格监察是否出现胃肠道穿孔和/或≥ 3级出血现象，若发生应永久性停用。患者使用Ramucirumab治疗过程中，应监测患者是否出现出血、头晕、严重腹泻、呕吐、严重腹痛等症状。使用Cetuximab治疗期间，患者可能出现低血镁症，体重减轻、腹胀、泄泻、便秘、恶心呕吐、头痛、抑郁等病症，并且值得注意的是Cetuximab会导致患者对光敏管，加剧皮肤反应，使用过程中应涂防晒并注意避光。
3. 非小细胞肺癌EGFR基因突变化学治疗策略
3.1. 化学治疗
对于手术或放疗所带来的预后获益小的患者，化疗成为治疗的必不可少手段之一。根据患者是否手术切除，分为术前新辅助化疗和术后新辅助化疗 [34]。在使用化疗药物前需要对患者进行综合评估(考虑患者疾病分期、身体机能、个人意愿、生活质量、经济条件等)，以评估辅助化疗的收益与风险。目前，非小细胞肺癌诊疗指南推荐长春瑞滨(Vinorelbine)、吉西他滨(Gemcitabine)、培美曲塞(Pemetrexed) [33] [35] 等联用铂类药物作为未进行手术患者的一线化疗方案 [36]，临床上常使用Gemcitabine + 顺铂(Cisplatin)化学治疗方案。王旭等研究发现 [18]，使用Gemcitabine + Cisplatin + Bevacizumab (试验组)作为化学治疗方案，相比于仅使用Gemcitabine + Cisplatin (对照组)有明显改善，具有统计学意义(P < 0.05)，患者获益更多，如表7。黄学德 [37] 等对60例非小细胞肺癌患者研究发现：去甲长春花碱(Norvinblastine) + Cisplatin (试验组)的获益高于Gemcitabine + Cisplatin (对照组)，P < 0.05，如表8。
Table 7. Comparison of general chemotherapy with combined bevacizumab (n = 50)
表7. 普通化疗与联合使用贝伐单抗珠对比(n = 50)
Table 8. Comparison of general chemotherapy with norvinblastine + cisplatin (n = 60)
表8. 普通化疗与去甲长春花碱联合顺铂对比(n = 60)
3.2. 化学治疗不良反应监测与管理
化疗会导致患者出现骨髓抑制、消化道不适、超敏反应、水电解质失调等不良反应，必须针对各种化疗方法作出符合病人的检查和处理。恶心、腹泻、肝毒性和中性粒细胞下降常发生于使用铂类化学治疗药物的患者，其中较为严重的是铂类导致发生发热性中性粒细胞减少症，概率约为10%~20% [38]。临床上，为避免铂类药物的肾毒性，通常在使用铂类药物时给患者大量补液，并要求患者记录每日尿量。为了预防使用Cisplatin后发生恶心呕吐此类不良反应，患者可以在医师的指导下，联合使用NK-1受体拮抗剂与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松。Norvinblastine常见不良反应有骨髓抑制和神经病变，可以使用营养神经类药物进行辅助治疗，如B族维生素(VitB1、VitB12、甲钴胺、VitB6)、神经生长因子、小牛血清去蛋白等。Gemcitabine不良反应较少，极小可能发生血小板减少为主的骨髓抑制或致死性肝肾功能及呼吸衰竭，需密切监测。紫杉醇类药物(紫杉醇和多西他赛)常见不良反应有骨髓抑制、神经毒性、过敏反应等。提前口服地塞米松可预防过敏反应的发生；给药前0.5 h~1 h肌内注射氯丙嗪或苯海拉明可预防发生紫杉醇过敏反应；使用白蛋白结合型紫杉醇也可减少过敏反应的发生。Pemetrexed治疗过程中需补充VitB12和叶酸并给予口服地塞米松，以预防过敏反应的发生。
4. 非小细胞肺癌EGFR突变型NSCLC患者药物医保政策回顾
近年来，我国为减轻患者治疗负担，已逐步将多数普通化疗、放疗治疗方式费用纳入医保。随着分子生物学技术的飞速发展与肺癌的精确组织分型，靶向药物逐渐成为新型治疗方案。为缓解NSCLC患者的经济负担，中国部分省份已将含NSCLC在内等多种治疗恶性肿瘤的靶向药物，纳入城镇居民的基本医保政策可支持范围内；天津市已将NSCLC靶向药纳入医保，但适用对象仅限于本市职工基本医保或居民基本医保且有本市户籍患者 [39]。
2015年，国家卫生和计划生育委员会启动了中国首次的国家医药价格谈判，盐酸厄洛替尼片(Tarceva)、盐酸埃克替尼片(Conmana)、吉非替尼片(Iressa)和克唑替尼胶囊(Xalkori)等靶向治疗类药品，每粒的售价都获得了不少于50%的折扣。Tarceva、Iressa和Xalkori纳入医保前后价格见表9 [40]。
Table 9. Price comparison of tarceva, iressa, xalkori before and after health insurance
表9. 盐酸厄洛替尼片、吉非替尼片、克唑替尼胶囊纳入医保前后价格对照
根据研究调查 [41]，评估四种NSCLC一线治疗策略(Gefitinib、Erlotinib、Pemetrexed + Cisplatin、Pemetrexed + Cisplatin序贯Pemetrexed维持治疗)的经济性，在不参加临床试验情况(通常含赠药)下，Pemetrexed维持治疗最具经济性。当参加Erlotinib和Gefitinib临床试验时，Erlotinib将更具有经济性。对于NSCLC患者，虽然第三代TKIO simertinib有较好治疗效果，但由于相对化疗药物价格昂贵，Osimertinib只作为在第一代或者第二代TKIs治疗进展后20 exon T790M耐药性突变患者的临床用药。
5. 展望
随着医疗科技的发展与进步，NSCLC治疗方案不断更新迭代，NSCLC治疗也进入了分子靶向药物时代，根据EGFR研发的小分子靶向药物是NSCLC研究领域中最热门方向之一；尽管TKIs可以显著提高患者OS，患者长期获益有限，无论是单独使用TKIs或联合传统放、化疗等其他方案，最终仍会产生获得性耐药。
目前，TKIs耐药是NSCLC治疗的最棘手问题，当务之急是如何选择对TKIs产生耐药患者的治疗方案。随着对EGFR信号调节网络的深入研究，找寻多靶点TKIs、加强药物靶向是解决患者耐药问题方向之一。同时，基于TKIs阻断EGFR信号通路所导致的药物不良反应问题也亟待解决。
尽管TKIs和单抗类药物的治疗获益显著高于放、化疗等传统治疗方案，但针对TKIs药物过敏或TKIs不良反应较为严重导致停药的患者，传统治疗方案也可显著增加患者生存获益。降低不良反应，实现精准治疗，与其他治疗方案联合治疗NSCLC，从而提高患者OS，使NSCLC患者治愈的愿景有待实现。
除耐药、药物不良反应等问题外，也应该考虑患者的经济承受能力。治疗癌症药物价格对于经济困难群体昂贵，医药资源大多集中于较为发达的城市和地区。尽管随着国家医保政策的全面落实、新型农村合作医疗医保的落地实施，仍有多数NSCLC患者面临着因病致贫的问题。随着经济发展以及民生问题的解决、大力发展帮扶困难群体医疗，有望使每一位NSCLC患者都可以得到有效治疗。
基金项目
大学生创新创业训练计划项目(J1310032, No: 202210316256)、国家自然科学基金资助项目(No: 81673340)。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。