1. 引言
特应性皮炎(Atopic dermatitis, AD)是一种慢性复发性非传染性炎症性皮肤病，终生患病率高达15%~20% [1] [2] [3] 。AD的病理生理是复杂和多因素的，包括遗传疾病、表皮屏障缺陷、免疫反应改变以及皮肤微生物平衡的破坏，新兴的治疗方法依赖于参与疾病发病机制的特定分子的作用 [4] 。该病多发生于儿童时期，由皮肤干燥和屏障功能障碍引起，导致皮肤炎症和慢性瘙痒。早期表现为边界不清的红斑、渗出、水泡，后期结痂、干裂，伴有强烈的瘙痒和不适，反复抓挠会触发瘙痒–搔抓–瘙痒循环。由于其强烈的瘙痒症状、慢性复发的疾病过程以及高度可见的皮肤病相关的耻辱感，严重影响患者的生活质量和心理健康，造成一定的社会和经济负担 [5] [6] [7] [8] ，例如看医生、旷工和缺课以及避免社会交往 [9] 。
目前，轻度甚至中度AD患者的治疗主要集中在局部治疗上，仅建议对中度至重度疾病患者进行全身治疗 [10] 。常见的局部外用药物有局部皮质类固醇(Topical corticosteroid, TCS)、局部钙调神经磷酸酶抑制剂(Topical calcineurin inhibitors, TCI)、局部磷酸二酯酶4 (Phosphodiesterase-4, PDE-4)抑制剂和润肤剂。局部使用TCS和TCI由于其副作用可能引起患者及其家属对于长期使用的担忧，例如：长期不间断使用糖皮质激素会引起皮肤萎缩纹、增加肾上腺抑制的风险、影响患儿生长发育等 [11] [12] [13] ；尽管没有直接证据，钙调磷酸酶抑制剂可能有促进恶性肿瘤(皮肤癌和淋巴瘤)的潜在风险 [14] 。尽管对AD的发病机制有了越来越多的了解，但十多年来没有新的局部药物被批准用于AD，直到最近批准了2% Crisborole软膏——一种治疗轻中度AD的非甾体PDE4抑制剂 [15] 。
磷酸二酯酶-4 (Phosphodiesterase-4, PDE-4)主要存在于免疫细胞、上皮细胞和脑细胞中，是调节炎症和上皮完整性的细胞内非受体酶 [16] 。已有研究确定PDE-4是治疗多种呼吸系统疾病、皮肤病和严重神经系统疾病的有希望的治疗靶标 [17] 。在过去的几十年中，已经设计和合成了许多PDE-4抑制剂，为疾病的治疗开辟了新的路径 [18] 。Crisaborole (原：AN2728)，是一种分子量较小的含硼小分子，作为一种小的(251 Da)亲脂性化合物，其化学结构可更有效地渗透人体皮肤。由于其分子内硼的独特结构，可以阻断细胞内第二信使环磷酸腺苷(cAMP)向50-AMP的转化，并促进cAMP与蛋白激酶A之间的相互作用，它可以靶向抑制PDE4、cAMP依赖的蛋白激酶A的激活、激活的T细胞的下游核因子和激活的B细胞信号通路的核因子。炎性细胞因子被抑制释放，故皮肤的炎症反应也随之减轻 [19] 。使用PDE4抑制剂全身治疗易发生胃肠道不良事件，特别是恶心，因此在AD治疗中，局部治疗似乎是抑制PDE4的最佳方法 [20] 。尽管世界各地已有多项临床试验，但尚无该药物疗效及安全性的客观评价，尚需进行荟萃分析以验证其统计学意义。本研究旨在对已发表的随机对照临床试验(Randomized controlled trial, RCT)进行荟萃分析，评估克立硼罗治疗轻中度特应性皮炎的疗效和安全性。
2. 对象与方法
2.1. 检索方式
在中国知网、维普、万方、Embase、Cochrane Library、PubMed和ClinicalTrials.gov 7个数据库中检索：1995年1月1日至2022年12月10日所有与克立硼罗治疗AD相关的研究。
2.2. 采纳与排除标准
采纳标准：1) 治疗对象为轻中度AD患者；2) 试验药物为2%克立硼罗软膏；3) 临床试验中含有重要的结果评价标准。排除标准：1) 非临床试验文献。2) 个案分析和病例分析。3) 没有结果数据。
2.3. 资料筛选与文献偏倚风险评估
1) 数据的筛选与临床试验偏倚风险的评估分别由两名研究者进行。2) 按照预先设计的纳入与排除标准进行筛选。3) 数据筛选完成进行后交换核对，若存在分歧，则在第3名研究者的帮助下解决分歧。4) 偏倚风险根据Cochrane手册进行评估。
2.4. 数据分析方法
本研究的数据分析使用RevMan 5.4。连续型变量数据(如DLQI指数)选用标准化均数差(standardized mean difference, SMD)分析。二分类变量数据(如达到ISGA成功与否)选用相对危险度(relative risk, RR)进行分析。异质性相对小时(Q检验P > 0.05，I2 ≤ 50%)，选择固定效应模型 。异质性相对大时(Q检验P < 0.05，I2 > 50%)，选择随机效应模型。
3. 结果
3.1. 临床试验筛选
检索7个数据库后，一共检索出合格的文献198篇。依据提前预定好的采纳和排除标准进行筛选后，总采纳7个随机对照临床试验 [21] [22] [23] [24] ，包括2174例患者。临床试验的筛选流程见图1。纳入的临床试验特点，见表1。
3.2. 风险评估
考克兰质量评估纳入的临床试验偏倚风险，见图2。
Figure 1. Flow chart of clinical trials selection
图1. 临床试验筛选过程
Table 1. Characteristics of clinical trials included in the meta-analysis
表1. 纳入荟萃分析的临床试验的特点
1. 湿疹面积及严重程度指数评分(eczema area and severity index, EASI)；2. 瘙痒峰值数字评定表(eczema area and severity index, EASI)；3. 研究者整体评分(investigator’s global assessment, ISGA)；4. 皮肤病生活质量指数(Dermatology Life Quality Index, DLQI)；5. 儿童皮肤病生活质量指数(Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI)；6. 不良反应事件(Adverse Events, AEs)。
Figure 2. The quality assessment scale was used to assess the risk of inclusion literature bias
图2. 质量评价量表以评价纳入文献偏倚风险
3.3. Meta分析结果
3.3.1. NRS分数
纳入的临床试验中，有3项临床试验的结果评价标准中包含了患者使用2% Crisaborole软膏治疗前后NRS分数的变化。荟萃分析结果显示，使用2% Crisaborole软膏治疗的患者与接受赋形剂组患者相比，其NRS分数显著好转[MD = 1.10, 95% CI (0.13, 2.07)]，且具有统计学意义(P = 0.03 < 0.05)。见图3。
Figure 3. Forest plot of effect of topical Crisaboroe treatment on NRS scores in AD patients
图3. 外用Crisaboroe对AD患者NRS分数影响的森林图
3.3.2. CDLQI评分
纳入的临床试验中，有3项临床试验的结果评价标准中包含了患者使用2% Crisaborole软膏治疗前后CDLQI分数的变化。数据分析的结果表明，使用2% Crisaborole软膏治疗的患者较赋形剂组相比，其CDLQI分数显著好转[MD = 1.70, 95%CI (0.58, 2.83)]，且具有统计学意义(P = 0.003 < 0.05)。见图4。
Figure 4. Forest plot of effect of topical Crisaboroe treatment on CDLQI scores in AD patients
图4. 外用Crisaboroe对AD患者CDLQI分数影响的森林图
3.3.3. ISGA评分
纳入的临床试验中，有4项临床试验的结果评价标准中包含了患者使用2% Crisaborole软膏治疗后，达到ISGA评分成功的人数。数据分析的结果表明，使用2% Crisaborole软膏治疗的患者较赋形剂组相比，其ISGA评分达到成功人数显著增加[OR = 1.8, 95% CI (1.44, 2.25)]，且具有统计学意义(P < 0.00001)。见图5。
Figure 5. Forest plot of effect of topical Crisaboroe treatment on the number of ISGA (success) in AD patients
图5. 外用Crisaboroe前后AD患者达到ISGA评分成功人数变化的森林图
3.3.4. DLQI分数
纳入的临床试验中，有4项临床试验的结果评价标准中包含了患者使用2% Crisaborole软膏治疗前后DLQI分数的变化。数据分析的结果表明，使用2% Crisaborole软膏治疗的患者与赋形剂组相比，其DLQI分数显著改善[MD = 1.54, 95% CI (0.92, 2.17)]，且具有统计学意义(P < 0.00001)。见图6。
Figure 6. Forest plot of effect of topical Crisaboroe treatment on DLQI scores in AD patients
图6. 外用Crisaboroe治疗对AD患者DLQI分数影响的森林图
3.3.5. 不良反应与严重不良反应的发生率
纳入的临床试验中，有7项临床试验的结果评价标准中包含了使用2% crisaborole软膏治疗时不良反应与严重不良反应事件的发生率。数据分析的结果表明，P = 0.21 > 0.05，显示接受2% Crisaborole治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，其不良反应发生率和严重不良反应发生率的差异无统计学意义[OR = 1.13, 95% CI (0.93, 1.38)]。见图7。
Figure 7. Forest plot of effect of topical Crisaboroe treatment on Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs)
图7. 外用Crisaborole治疗过程中发生不良反应和严重不良反应的森林图
4. 结论
2%克立硼罗软膏用于治疗轻中度特应性皮炎有效性良好。2%克立硼罗软膏的安全性良好。
5. 讨论
轻中度AD的外用药物治疗主要包括润肤剂、局部皮质类固醇(TCS)、局部钙调神经磷酸酶抑制剂(TCI)和局部磷酸二酯酶4 (PDE-4)抑制剂。TCS和TCI由于其副作用，可能引起患者及其家属对于长期使用的担忧。而新批准的用于AD治疗的PDE-4抑制剂——2% Crisaborole软膏，它可以通过抑制炎性细胞因子的释放，减轻皮肤的炎症反应。
本研究评价了轻中度AD患者应用Crisaborole治疗的安全性和有效性。系统性荟萃分析安全性的结果显示，使用Crisaborole治疗的患者与接受赋形剂治疗的患者相比，其不良反应和严重不良反应发生率无统计学差异。系统性荟萃分析有效性的结果显示，使用Crisaborole治疗的患者NRS分数、ISGA成功率、DLQI评分、CDLQI评分均得到了好转，其差异具有统计学意义。本文作为系统性评价Crisaborole治疗轻中度特应性皮炎的安全性和有效性的荟萃分析，表明Crisaborole具有较高的安全性和有效性，为Crisaborole的进一步研究应用和AD的治疗提供了可靠的证据和方向。
本研究纳入的7个RCT偏倚风险较低，且这些RCT的纳入患者特点、试验方法以及治疗结果评价标准相对一致，所以本研究具有良好的统计学意义。
但本次荟萃分析仍有一些缺点和不足：使用Crisaborole治疗AD是一种较为新兴的治疗方法，目前有关Crisaborole治疗AD的临床试验总样本量较少，还需更多的数据验证Crisaborole相关结果。且临床试验涉及的具体应用方式不统一，其结果评价标准亦不统一，尚需更大、更多的统一的临床试验。目前的临床试验多是用于2岁以上患者，但2岁以下人群中AD患者并不少见。另外，由于AD是一种慢性复发性疾病，病程长，终生患病率高，通常需要长期治疗甚至终生治疗，目前关于Crisaborole长期给药的安全性、长期有效性及停药后复发率的研究较少。今后的研究应进一步扩大样本量，增加2岁以下AD患者临床试验，统一给药方式及结果评价标准，探究该药物最有效、最安全的给药浓度与频次，同时增加长期给药及停药后的研究。
基金项目
MicroRNA在UVA所致成纤维细胞光老化中的表达谱分析。
NOTES
*通讯作者Email: chhq6198@163.com