摘要: 目的：分析重症新型冠状病毒肺炎患者的死亡风险因素。方法：本研究为一项回顾性病例对照研究。连续性收集2022年10月至2023年4月西京医院、空军第九八六医院确诊为重症新冠肺炎的患者，按生存结局将患者分为死亡组(90例)和对照组(277例)，分析其生存情况及预后影响因素。生存资料采用logistic回归和Kaplan-Meier法进行分析。结果：单因素分析结果显示：分型、脉搏、呼吸频率、白介素-6、降钙素原、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、活化部分凝血活酶时间、D-二聚体、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、胱抑素C、肌酐、乳酸脱氢酶与早期死亡显著相关(P < 0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示：分型、脉搏、白介素-6、D-二聚体、总胆红素、胱抑素C是重症新冠患者住院死亡的独立危险因素。Kaplan-Meier生存分析显示：患者诊断为危重型、白介素-6 ≥ 135.4 pg/ml、D-二聚体 ≥ 9.175 mg/L时，生存时间显著缩短。结论：危重型、白介素-6 ≥ 135.4 pg/ml、D-二聚体 ≥ 9.175 mg/L与重症新型冠状病毒肺炎的高死亡风险有关，可作为重症新型冠状病毒肺炎患者的死亡预测指标。
Abstract:
Objective: To analyze the risk factors of mortality in patients with severe COVID-19. Methods: This study is a retrospective case-control study. The patients who were diagnosed as severe COVID-19 in Xijing Hospital and Air Force 986 Hospital from October 2022 to April 2023 were continuously col-lected, were divided into death group (n = 90) and control group (n = 277) by the survival outcome, then analyzing the survival and prognostic factors. Survival data were analyzed by logistic regres-sion and Kaplan-Meier method. Results: Univariate analysis showed that type, P, R, IL-6, PCT, N, L, PLT, APTT, D-dimer, ALT, AST, TBIL, CysC, CRE, LDH are significantly correlated with early death (P < 0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that type, P, IL-6, D-dimer, TBIL and CysC were independent risk factors for hospitalized death in severe COVID-19 patients. Kaplan-Meier survival analysis showed that the survival time was significantly shortened when the patients were diagnosed as critical type of COVID-19, IL-6 ≥ 135.4 pg/ml and D-dimer ≥ 9.175 mg/L. Conclusion: Critical type, IL-6 ≥ 135.4 pg/ml and D-dimer ≥ 9.175 mg/L are related to the high risk of death of severe COVID-19, which can be used as a predictor of death in patients with severe COVID-19.
1. 引言
新型冠状病毒肺炎(COVID-19，以下简称新冠肺炎)是一种急性呼吸道传染病 [1] 。在过去几年中，新冠肺炎的大流行在全球范围内造成了较高的发病率和死亡率，引发了严重的全球健康问题和社会经济问题 [2] 。研究表明，老年、合并基础疾病的人群感染新冠肺炎后更容易发展为重症(9:1)，男性患者感染新冠肺炎病死率高于女性(1.3:1) [3] ，且超重、肥胖和体重过轻都与重症新冠肺炎患者的住院死亡率有关 [4] 。因此梳理流行初期新冠肺炎患者的生命体征及实验室化验指标，分析其死亡风险因素，对重症新冠肺炎的救治也有着重要的现实意义。本研究对西京医院、空军第九八六医院重症新型冠状病毒肺炎患者进行了回顾性分析，对其实验室化验指标进行了深入分析，以期为新冠肺炎重症患者的诊治提供更多参考依据。
2. 资料与方法
2.1. 研究对象
从西京医院、空军第九八六医院的电子病历数据库中提取2022年10月至2023年4月收治的1283例住院患者的信息。这些患者均经专家组判定，参照《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》、《重症新型冠状病毒肺炎管理专家推荐意见》确诊为重症新型冠状病毒肺炎。排除信息不全的病例后，最终纳入367例重症患者进行回顾性研究。见图1。
Figure 1. Case enrollment process and final prognosis
图1. 病例入组过程及最终预后情况
2.2. 研究方法
按重症新冠肺炎患者生存结局分为死亡组(90例)和对照组(277)例。死亡组为经过治疗后院内死亡的患者，对照组为治愈出院的患者。收集和提取患者年龄、性别、住址、分型，入院时的基础生命体征、实验室检验等资料。
2.3. 统计学分析
采用SPSS 26.0软件进行统计分析。计数资料以例数(百分比)表示，样本间比较采用χ2检验。计量资料服从正态分布的数据以
表示，样本间比较采用独立样本t检验；不服从正态分布的数据以Md (IQR)表示，样本间比较采用Mann-Whitney U检验。使用单变量和多变量logistic回归的方法探讨与住院死亡相关的危险因素，利用ROC曲线和Kaplan-Meier法分析风险因素预测重症患者死亡的诊断价值。双尾P值 < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 一般资料及实验室指标
共收集367例患者，男性251例(68.39%)，年龄(73.87 ± 13.46)岁。早期死亡90例(24.52%)。2组间的年龄、分型、脉搏、呼吸频率、白介素-6、降钙素原、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、活化部分凝血活酶时间、D-二聚体、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、胱抑素C、肌酐、乳酸脱氢酶的差异有统计学意义(P < 0.05)。见表1。
Table 1. Baseline data of patients with severe COVID-19
表1. 重症新冠肺炎患者基线资料
注：1) 使用均数 ± 标准差和绝对数(百分数)描述资料；2) 使用绝对数(百分数)描述连续性变量的缺失值。
3.2. 单因素分析结果
年龄、分型、脉搏、呼吸频率、白介素-6、降钙素原、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、活化部分凝血活酶时间、D-二聚体、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、胱抑素C、肌酐、乳酸脱氢酶和早期死亡显著相关(P < 0.05)。见表2。
Table 2. Potential risk factors for death in patients with severe COVID-19
表2. 导致重症新冠肺炎患者死亡的潜在危险因素
注：OR，比值比；CI，置信区间。
3.3. 多因素Logistic回归分析结果
结果显示，分型、脉搏、白介素-6、中性粒细胞计数、D-二聚体、总胆红素、胱抑素C是重症新冠肺炎患者住院死亡的独立风险因素(P < 0.05)。见表3。
Table 3. Multivariate Logistic regression of death risk factors in severe COVID-19 patients
表3. 重症新冠肺炎患者死亡风险因素多因素Logistic回归
注：OR，比值比；CI，置信区间。
3.4. ROC曲线评估指标预测重症新冠肺炎患者预后效能
ROC曲线下面积显示分型预测重症新冠肺炎患者住院死亡的AUC = 0.758 95% CI: 0.695~0.820，脉搏预测重症新冠肺炎患者住院死亡的AUC = 0.643 95% CI: 0.570~0.715，白介素-6预测重症新冠肺炎患者住院死亡的AUC = 0.745 95% CI: 0.682~0.808，中性粒细胞计数预测重症新冠肺炎患者住院死亡的AUC = 0.595 95% CI: 0.521~0.668，D-二聚体预测重症新冠肺炎患者住院死亡的AUC = 0.750 95% CI: 0.688~0.813，总胆红素预测重症新冠肺炎患者住院死亡的AUC = 0.623 95% CI: 0.546~0.701，胱抑素C预测重症新冠肺炎患者住院死亡的AUC = 0.699 95% CI: 0.634~0.763；比较发现分型、白介素-6、D-二聚体预测模型的效能最好。见图2。
Figure 2. ROC curve of prediction model for prognosis of severe COVID-19 patients
图2. 重症新冠肺炎患者预后的预测模型ROC曲线
3.5. Kaplan-Meier生存曲线分析指标与预后的关联
367例重症新冠肺炎患者277例治愈，生存率为75.5% (277/367)，根据分型、白介素-6最佳截断值、D-二聚体最佳截断值分别绘制Kaplan-Meier生存曲线。结果显示：危重型(Breslow = 55.497, P < 0.001)、白介素-6 ≥ 135.4 pg/ml (Breslow = 17.381, P < 0.001)、D-二聚体 ≥ 9.175 mg/L (Breslow = 25.412, P < 0.001)患者生存时间均显著缩短。见图3。
Figure 3. Kaplan-Meier survival curve of severe COVID-19 patients with different prognosis
图3. 不同预后重症新冠肺炎患者的Kaplan-Meier生存曲线
4. 讨论
新冠肺炎疫情是备受国际关注的突发公共卫生事件 [5] 。2022年12月26日，国务院联防联控机制综合组印发《关于对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”的总体方案》，根据方案，自2023年01年08起，对新冠实施“乙类乙管”，标志着我国抗击新冠疫情取得了阶段性的胜利 [6] 。但我国人口基数大，老龄化趋势明显，指南表明，年龄大于65岁的新冠肺炎患者为重症的高危人群 [7] [8] 。Parohan M等研究显示，65岁以上老年人口、恶性肿瘤、心血管疾病、高血压、糖尿病与新冠病毒感染死亡风险较高有着密切的关联 [9] 。早期通过临床特征、合并基础疾病情况及实验室检查识别高死亡风险人群，针对性地给予治疗，对于改善重症新冠患者预后具有重要意义 [10] 。
本研究显示，在重症新冠肺炎患者中，死亡患者相比存活患者年龄更大，危重型占比、脉搏频率、呼吸频率更高，这与车霄等的研究的结果相类似 [11] 。将患者的性别、分型、血常规指标、凝血指标等相关因素引入多因素Logistic回归进行的风险分析表明，分型、脉搏、白介素-6、中性粒细胞计数、D-二聚体、总胆红素、胱抑素C是重症新冠肺炎患者住院死亡的独立风险因素(P < 0.05)。ROC曲线评估指标预测重症新冠肺炎患者住院死亡的效能发现，分型、白介素-6、D-二聚体的AUC均 > 0.7，且分型的预测效能最好。通过SPSS对分型、白介素-6、D-二聚体个指标进行Kaplan-Meier生存曲线分析，结果显示这三项指标均与患者生存状况具有显著相关性。
白介素-6是人体活化单核细胞衍生出的细胞因子，在急性炎症反应中处于中心地位，可介导肝脏的急性期反应，刺激C-反应蛋白和纤维蛋白原的生成，其主要生理作用是调节免疫应答和参与炎症反应 [12] [13] ，国外多项研究表明，白介素-6水平升高与新冠肺炎病情的严重程度及死亡率有关(非重症:重症 ≈ 3:4) [14] [15] [16] 。国内也有相关文献报道，何梅梅等 [17] 研究表明重症新冠肺炎患者血清白介素-6的异常高表达状态，与患者病情程度呈正相关，唐劲松等 [18] 的研究也证明了相似的结论。研究表明，可以通过抑制白介素-6的释放，减少细胞因子的释放来达到治疗重症新冠肺炎患者的目的 [19] 。
D-二聚体是人体脉管系统中最简单的纤维蛋白原降解产物，其升高标志着体内高凝状态与继发性纤溶亢进 [20] [21] 。新冠肺炎初始的凝血功能障碍主要表现为纤维蛋白降解产物升高，尤其是D-二聚体 [22] 。Favaloro EJ等 [23] 指出D-二聚体水平升高与COVID-19的严重程度有关，这与本研究的结果相似。另外，也有研究表明，在新冠肺炎疾病的早期阶段，D-二聚体水平升高至正常水平4倍以上提示预后不良 [24] ，但值得注意的是，如果患者合并有其他的疾病，如糖尿病、癌症和怀孕等，也可能会引发COVID-19患者的D-二聚体水平的增加。
综上所述，对于重症新型冠状病毒肺炎患者，分型、脉搏、白介素-6、中性粒细胞计数、D-二聚体、总胆红素、胱抑素C与死亡独立相关，且当新冠肺炎患者分型为危重型、白介素-6 ≥ 135.4 pg/ml及D-二聚体 ≥ 9.175 mg/L时，患者生存时间均显著缩短。但本研究纳入病例较少，故存在一定局限性。结果尚需继续进行高质量的大样本、多中心研究予以证实。
基金项目
卫勤保障能力创新与生成专项项目(21WQ025)。
NOTES
*通讯作者。