化疗引起的急性髓系白血病骨髓抑制的防治进展

Progress in the Management of Chemotherapy-Induced Myelosuppression in AML

摘要: 急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)是常见的血液恶性肿瘤，其发病率逐年提高，目前采用的主要治疗方式是联合序贯化疗，由于其化疗强度大，骨髓抑制深，因此为提高患者缓解率，需加强对骨髓抑制期的重视，以减轻患者的心理及经济压力。

Abstract: Acute myeloid leukemia (AML) is a common haematological malignancy, and its incidence is increasing year by year. The main treatment modality currently used is combined sequential chemotherapy, due to the high intensity of chemotherapy and deep myelosuppression, therefore, in order to improve the remission rate of the patients, it is necessary to strengthen the attention to the myelosuppression period, in order to alleviate the psychological and economic pressure on the patients.

1. 引言

白血病(Leukemia)是一类造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。急性髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)是常见的恶性程度极高的血液肿瘤，在成人罹患的白血病中AML约占80% [1] [2]。目前成人AML的治疗主要采用联合序贯化疗，即获得初始诱导治疗缓解后开始进行缓解后的巩固治疗[3]。首次缓解后未接受进一步的巩固治疗，通常6~9个月内疾病复发。因此，成人急性髓性白血病患者在初步诱导治疗缓解后进行有效的巩固治疗对延长生存期具有十分重要的意义[4]。对于AML患者，一旦诱导化疗后患者骨髓达完全缓解(CR)、外周血象恢复，应尽快开始巩固治疗，早期巩固化疗时间应在初发诱导治疗缓解后6个月内[5] [6] [7]。但大剂量化疗药物在杀死白血病细胞的同时也对患者体内的正常细胞进行攻击，导致WBC、PLT、HGB数值降低，进而产生一系列诸如感染、出血、贫血等相关症状，严重时可中断治疗方案，威胁患者生命，增加患者死亡风险。因此，积极防治化疗引起的骨髓抑制是急性髓系白血病治疗的一大重要措施，可使患者减少因化疗引起的病痛，顺利度过骨髓抑制期，增加治疗的成功率。基于此，以下将对化疗引起的急性髓系白血病骨髓抑制的防治进展做一探讨。

2. 粒细胞减少症(CIN)

大剂量化疗药物导致骨髓毒性，致使中性粒细胞(ANC)缺乏，粒缺时间越长，感染风险越高，产生诸如呼吸道、口腔、皮肤、泌尿系、肛周等部位感染，重症感染如败血症，严重影响患者预后，危及患者生命安全。

2.1. 粒细胞集落刺激因子

2.1.1. 作用机理

粒细胞集落刺激因子(Granulocyte Colony-Stimulating Factor, G-CSF)是一种糖基化的多肽链细胞生长因子，能特异地调节粒系祖细胞的增殖与分化，并能增强成熟中性粒细胞的功能。主要由单核巨噬细胞系、血管内皮细胞、纤维母细胞、骨髓间质细胞分泌产生，这种分泌是可诱导的。G-CSF功能的发挥有赖于与效应细胞表面特异性受体的结合。G-CSF受体(G-CSFR)能增强成熟粒细胞趋化性、吞噬作用及杀菌能力、促进其生存，还可促进中性粒细胞释放花生四稀酸和碱性磷酸酶及髓过氧化物酶，并介导中性粒细胞超氧阴离子的产生及抗体依赖的细胞杀伤活性(ADCC)作用。除此之外，G-CSF能调节凋亡抑制因子，凋亡抑制因子IAP家族蛋白在人类粒细胞中有表达，包括cIAP1，cIAP2，XIAP，G-CSF可通过Jak2-Stat3途径诱导细胞凋亡，抑制cIAP2上调[8]。因而诱导髓系白血病细胞发生凋亡。目前对于急性髓系白血病(除M3)的治疗主要采用蒽环类药物联合标准剂量Ara-C (即3 + 7方案)。G-CSF可以动员分化停滞的白血病细胞进入分裂周期，从而提高化疗药物的细胞毒作用，还可以提高Ara-C代谢酶DCK的活性，提高肿瘤细胞内Ara-CTP浓度，使更多的Ara-C与细胞的DNA结合，从而进一步提高化疗药物的疗效[9]。

2.1.2. 种类选择

目前有多项研究证实应用G-CSF可减少粒缺持续时间和随后感染的发生和严重性，提高完全缓解率和总生存。临床常用的普通重组人G-CSF (rhG-CSF)半衰期短，需每日注射，给患者和医务工作者带来极大的不便[10]。聚乙二醇化重组人rhG-CSF (PEG-rhG-CSF)是一种长效的G-CSF，由于聚乙二醇化的特性，主要通过中性粒细胞介导清除，在实体瘤患者中半衰期长达47 h，用于预防化疗后中性粒细胞减少的疗效已非常明确[11] [12] [13]。刘凯奇等人[14]通过一项单中心随机对照研究证明急性髓系白血病患者诱导治疗后应用PEG-rhG-CSF与rhG-CSF无论在ANC或WBC恢复时间，还是在感染的发生率及住院时间均相当。因此，PEG-rhG-CSF可作为一种新的应用简便的治疗方式为AML患者提供新的选择。李筠等人[15]通过研究证明在AML患者化疗后将rhG-CSF与地榆升白片联用较与鲨肝醇联用骨髓恢复速度更快并能降低因白细胞减少而产生的感染相关并发症，有效预防化疗中断，但其对CR率及5年无病存活率(DFS)无改善。因此临床中rhG-CSF应尽早与地榆升白片联用以降低感染严重程度。

2.1.3. 应用时机

当患者出现I度骨髓抑制时可口服一些辅助药物譬如地榆升白片等，II度骨髓抑制时可根据患者实际情况而定，是否化疗后很快出现II度以上骨髓抑制或既往化疗后出现III度以上粒细胞减少。III度以上时积极使用粒细胞集落刺激因子。目前关于rhG-CSF的应用时机尚无定论。多数报道化疗后早期应用[16] [17]。von Lilienfeid等[18]研究显示，延迟到诱导化疗结束后第7天应用能减少rhG-CSF给药而无不良反应发生，与化疗后早期给药相比，ANC减少持续天数及并发症发生率无显著差别。由于其价格昂贵，因此，可根据实际情况做出选择。用法：治疗性(III~IV度粒细胞减少)：5~7 ug/Kg/d，预防性(既往有III度粒细胞减少患者)：3~5 ug/Kg/d。

3. 血小板减少症(CIT)

CIT是化疗对骨髓中的巨核细胞产生抑制作用所导致的结果，是联合化疗后常见的并发症，且由于白血病细胞浸润，AML患者在治疗前往往已出现较实体肿瘤更为严重的血小板减少[19]。因此，患者可表现出皮肤、粘膜出血，严重时可侵及重要脏器譬如颅内出血，出现致命性脑血管意外、DIC等。研究指出，血小板 < 20 × 10⁹/L时患者有自发性出血的危险性[20]。

3.1. 输注单采血小板

临床上将血小板 < 20 × 10⁹/L定为输注单采血小板的界值，但在伴有感染、出凝血障碍的患者中，以上指标可适当放宽。输注血小板虽可快速提升血小板计数(BPC)，但可增加感染HIV、病毒性肝炎、梅毒等传染病的几率，还可引起溶血性输血反应，造成休克甚至死亡等严重后果；而反复输注血小板机体易产生血小板抗体，主要是HLA抗体，可破坏血小板，降低输血效果，使输注血小板不再起效；也会引起急性肺损伤等严重并发症；同时血小板费用较高且供应短缺，输注血小板不仅浪费资源，也加重患者经济负担，因此输注血小板不作为常规疗法，一般用于紧急状态急救[21] [22]。

3.2. 重组人血小板生成素(rhTPO)

3.2.1. 作用机理

rhTPO是通过应用基因重组技术，将中国仓鼠卵巢中高效表达TPO基因的细胞通过分离纯化后制成，是一种与内源性TPO作用相似的高度特异性血小板刺激因子，通过结合特异性受体C-Mpl激活磷酸肌醇3-激酶等促进巨核细胞的增殖及分化，从而特异性增加血小板数量，升高血小板[23]。

3.2.2. 应用时机

在CIT中，建议将rhTPO用于BPC低于75 × 10⁹/L需要提升血小板数目或有出血高危风险的患者。文献[24]报道rhTPO不能短时间内迅速升高血小板，需要一定的起效时间，大约应用5~7 d血小板数量开始增加，血小板达峰时间大约是第10~14天。因此，何时应用rhTPO更能提高治疗的成功率成为临床治疗的关注点。国外有文献指出化疗前就开始使用rhTPO比化疗后使用rhTPO可明显缩短血小板恢复时间、提高化疗后血小板的恢复水平，对减少化疗后严重血小板减少具有重要意义[25]。国内多项研究[26]是于化疗后24 h内开始注射rhTPO。一项II期临床实验研究显示[27]，应用rh-TPO预防大剂量阿糖胞苷化疗引起的血小板减少症，化疗前模式较标准模式血小板减少率更低，血小板输注更少。用法：300 U/Kg/d，皮下注射，1次/日，连续应用14天。

3.3. 重组人白介素-11 (rhIL-11)

3.3.1. 作用机理

IL-11是由造血微环境基质细胞和部分间叶细胞产生的多效性细胞因子。IL-11的促造血功能主要表现是直接刺激造血干细胞和巨核系祖细胞的增殖，诱导巨核细胞分化成熟，促进高倍性巨核细胞生成，增加单个巨核细胞、血小板的产量，从而增加血小板的生成[28]。研究发现，IL-11对正常及造血功能低下患者骨髓巨核系、粒系和红系造血祖细胞具有明显剌激作用[29]。

3.3.2. 应用时机

当血小板25 × 10⁹/L~75 × 10⁹/L时积极应用。国外一项研究[30]证实对于化疗引起的血小板减少症大致在用药后的第14~21天外周血血小板数达到峰值。耿惠等人[31]通过一项临床观察研究证明在急性髓性白血病中，化疗后加用IL-11确实能促进血小板生成，防止骨髓抑制期血小板过低，减少血小板悬液的输注，降低出血发生几率，尤其减少或减轻重要器官的出血，从而改善治疗结果，提高缓解率，具有较好的疗效。临床应用中国专家共识指出，rhIL-11治疗血小板减少症主要不良反应为乏力、发热、水肿、心动过速、短暂贫血及结膜充血等，大多数为轻至中度，停药后均能迅速消退。唐光等人[32]通过研究发现rh-TPO较rh-IL11在CIT后恢复血小板至正常范围及减少血小板输注上具有一定优势。用法：25~50 ug/Kg，皮下注射，1次/日，连用7~10天。

3.4. TPO受体激动剂(c-mp1)

艾曲波帕作为一种非肽类、小分子TPO受体激动剂，其能够直接作用于PLT生成素受体，激活信号传导及转录因子信号通路，引起基因表达的改变，从而提升骨髓巨核细胞的增生和分化能力[33] [34]。国外文献[35]报道在AML化疗的适当时间给予第二代TPO受体激动剂艾曲波帕可以使患者血小板恢复得更快。齐彦等人[36]通过一项临床观察研究说明使用rhTPO配合艾曲波帕较单一使用rhTPO治疗，更能提高患者免疫功能，抑制炎症因子水平，预防不良反应发生。用法：起始剂量25~50 mg，口服，1次/日。

4. 贫血(CRA)

贫血是化疗对骨髓中的造血干细胞产生攻击所导致的结果，当血色素严重降低时，患者可出现头晕、乏力、心慌等症状，严重影响患者的生活质量。

4.1. 输注悬浮红细胞

当患者症状比较严重，通过饮食调理并不能改善症状，需要及时输血治疗。推荐化疗后骨髓抑制期HB < 70 g/L时积极输注悬浮红细胞。以维持HB > 80 g/L。

4.2. 重组人促红细胞生成素(rhEPO)

rhEPO是一种人促红细胞生成素的重组体形式，它能够有效促进骨髓内红系祖细胞生长、分化、成熟和释放。从而有效改善患者的血红蛋白水平和贫血症状，减少患者对红细胞输注的需求[37]。Bohli-us等[38]报道，在一项rhEPO治疗肿瘤相关性贫血的Meta分析中，与未接受rhEPO治疗的患者相比，rhEPO治疗后患者的输血需求明显减少，提高了血红蛋白水平，对生存无影响。用法：150 u/kg皮下注射，3次/周。

4.3. 中药治疗

4.3.1. 生血宝

生血宝主要由何首乌、桑椹、女贞子、旱莲草、白芍、黄芪、狗脊等组成，方中何首乌为君药，功能滋阴养血；桑椹、女贞子、黄芪均为臣药，功能补中益气、滋阴养血；旱莲草凉血止血、益阴补肾，白芍养血敛阴，狗脊补肝肾、强腰膝，共为佐使之药。全方共奏滋肾养肝、益气补血的功效。现代药理学研究表面，桑椹、何首乌能够刺激人体的造血功能，调控造血细胞因子；女贞子、黄芪具有抗氧化应激、抗肿瘤以及提高免疫力等作用[39] [40]。

国内多项研究证实生血宝用于成人急性髓系白血病化疗后骨髓抑制可改善骨髓抑制，调节免疫功能，减轻化疗的毒性反应。用法：15 mL/次，3次/日。

4.3.2. 益血生胶囊

益血生胶囊的组成有阿胶、牛髓、紫河车、制何首乌、龟甲胶、鹿茸、党参、熟地黄、白术(麸炒)、鹿角胶、鹿血、炒麦芽、白芍、当归、茯苓、大枣、炒山楂、黄芪(蜜制)、炒鸡内金、知母(盐制)、大黄(酒制)、花生衣。处方中的阿胶、龟甲胶、鹿角胶、鹿血、牛髓、紫河车、鹿茸等补血精华等血肉产品，均为君药。黄芪、党参、茯苓、白术补气健脾；白芍、当归养血活血；大枣补中益气、养血安神；熟地黄、何首乌补精益血。以上均为臣药。用山楂、麦芽、鸡内金促进消化；知母润燥生津；大黄凉血解毒；花生衣略苦，平肝。诸药合用，可共奏生血填精和健胃补肾之功[41]。现代药理研究发现，何首乌、熟地黄对骨髓粒系祖细胞的增殖具有显著促进效果；白术、黄芪、党参可加速红系祖细胞的增殖[42]。龟板胶中的氨基酸成分能促进中性粒细胞生成，花生衣中的原花色素能抑制纤维蛋白溶解，提升血小板生成效率，改善血小板质量，促进骨髓造血。

国内多项研究证实益血生胶囊用于成人急性髓系白血病化疗后骨髓抑制不仅能够提高骨髓造血干细胞活性、改善免疫功能，而且能够改善化疗药物引起的骨髓抑制程度[43]。用法：4粒/次，3次/d，28 d为1个疗程。

5. 结论

据国家癌症中心最新数据显示中国目前约有新发癌症482.47万例，我国癌症发病率呈逐年持续上升趋势。随着化疗方案的改进，化疗药物剂量的增大，移植的应用，AML的治疗效果近年来逐步提高。AML缓解的基本前提就是通过化疗，在最短时间内以最大剂量的化疗药物杀死白血病细胞，造成一个严重的骨髓增生低下。研究显示，粒细胞减少症一般在停止化疗1周后开始出现，10~14 d达到最低点，维持较低水平2~3 d后缓慢回升，21~28 d恢复正常。血小板减少出现晚于粒细胞减少，在2周左右降至最低值，谷底在短时间内迅速增加，呈V型。红细胞减少出现较晚[43] [44]。

综上所述，积极防治化疗后骨髓抑制对提升AML患者的缓解率，改善患者预后，减少因化疗后骨髓抑制带来的心理负担及经济负担均存在重要价值。

NOTES

^*通讯作者。