交泰丸作用机制及临床应用的最新进展

The Latest Progress in Action Mechanism and Clinical Application of Jiaotai Pill

摘要: 交泰丸最初是一个治疗失眠、怔忡的丸方，随着现代药理和临床应用的不断研究，交泰丸的作用机制和适用范围不断发展。近两年，从肠道菌群、炎症等方面，对交泰丸、失眠、糖尿病等的研究取得了新的进展。本文结合最新进展，通过系统整理近年有关交泰丸的相关文献资料，从化学组成、药理作用、临床应用和医理创新等方面阐述交泰丸的研究进展，为交泰丸的临床应用和实验研究提供参考。

Abstract: Jiaotai Pill was originally a pill prescription for the treatment of insomnia and palpitation, but with the continuous study of modern pharmacology and clinical application, the action mechanism and scope of application of Jiaotai Pill are constantly developing. In the past two years, significant progress has been made in the research of Jiaotai pills, insomnia, diabetes, and other related areas such as intestinal flora and inflammation. This paper systematically collates recent literature on Jiaotai pill and expounds on its research progress in terms of chemical composition, pharmacological action, clinical application, and medical innovation. The aim is to provide a reference for the clinical application and experimental research of Jiaotai pill based on the latest advancements.

1. 引言

交泰丸来源于明代韩懋的著作《韩氏医通》：“黄连为君，佐官桂少许，煎百沸”，为汤剂。后清代王士雄在《四科简要方•安神》确定其方名、剂型、配伍比例，并且明确其证机、主症，“生川连五钱，肉桂心五分，研细，白蜜丸，空心淡盐汤下，治心肾不交，怔忡无寐，名交泰丸”。黄连量大，苦寒清降心火；肉桂量小，辛热温升肾水、引火归元，比例为10:1。交泰即乾坤二气相交，象征天地、阴阳交合[1]，交泰丸寒热并用交通心肾，以使水火相济、阴阳交合，故名交泰。临床常用于治疗失眠、抑郁症、糖尿病等病症。本文系统整理近年相关文献，进一步挖掘其药理作用、临床应用等最新研究进展。

2. 化学组成研究

交泰丸由黄连、肉桂两味药物组成，配伍比例为10:1。研究表明，黄连中已发现175种化学成分，主要成分为生物碱类，包括小檗碱、黄连碱、药根碱、非洲防己碱、巴马亭等，除此外还有黄酮类、苯丙素类、挥发油类、氨基酸、糖苷类、有机酸等成分[2] [3]；肉桂主要含有肉桂醛、肉桂酸、肉桂多酚等成分[4]。

3. 药效差异性

3.1. 配伍比例差异

南晓强等通过临床观察，对比不同配伍比例下交泰丸的作用差异，发现黄连肉桂的比例为2:1时，交泰丸降糖以及改善口渴作用更明显，10:1时，对失眠、心烦作用更佳[5]，但袁琳等通过实验对比发现黄连肉桂10:1时，降糖效果最好[6]。另有研究发现，交泰丸加减方合用苯二氮卓类药物治疗失眠时，比例为6:1组的有效率最高[7]。

3.2. 生物利用度差异

研究发现，与用小檗碱单体相比，交泰丸以水提液的方式给药，小檗碱的生物利用度更高[8]。另有研究发现，自微乳能提高交泰丸中小檗碱、药根碱、黄连碱、巴马汀4种生物碱在大鼠体内的吸收率，提高其生物利用度[9]。

3.3. 炮制差异

交泰丸使用的是生黄连，不同的炮制方法会使黄连成分发生变化。生姜制黄连可使小檗碱、药根碱与黄连碱的含量增加。酒制黄连生物碱的总含量有小幅度增加，小檗碱含量增加较多。醋制黄连生物碱的总含量最高。吴茱萸制黄连的小檗碱、巴马汀、黄连碱含量都有不同程度的减少[2]。

3.4. 地域差异

不同地域产的黄连成分也有差异。四川产区味连的生物碱、酚酸类的含量均较高[10]，四川峨眉产的云连中，没有检测到表小檗碱和药根碱[11]。重庆产区与湖北产区味连的成分含量接近，都表现为酚类成分含量较高[10]。安徽产区宣黄连的生物碱含量最高，接近味连，高于云连和雅连[12]。

4. 单味药作用机制

药理研究表明，黄连有降糖、抗肿瘤、抗菌、抗炎、调节心脑血管系统和抗氧化等作用[3]。黄连降糖的主要机制有抑制肝脏葡萄糖释放，并通过增加葡萄糖清除率、抑制肝脏葡萄糖释放和抑制肝脏糖异生来改善HepG2细胞(人肝癌细胞)的葡萄糖耐量，并且通过调控LKB1/AMPK/TORC2信号通路抑制肝脏糖异生[13]。另有研究发现，黄连中小檗碱通过促进葡萄糖激酶表达抵抗、提高胰岛素PI3K蛋白和受体底物－1的表达，从而降低血糖[14]。抗肝癌作用的主要机制可能是增加Bcl-2相关x蛋白的表达和多聚ADP核糖聚合酶的裂解，减少Bcl-2的表达和激活半胱天冬酶，以及增加细胞内活性氧的产生，继而抑制肝癌细胞异常增殖、分化，促进细胞凋亡[15]，并可能通过miR-145/MMP16轴来抑制肿瘤的转移[16]。黄连能显著抑制病原菌生长，促进有益菌的生长[17] [18]。抗菌和抗病毒的主要成分为生物碱类，其机制是通过NMDAR1/Nox3途径，抑制线粒体活性氧的产生[19]。黄连对脑缺血有保护作用，主要的物质基础是小檗碱，机制是通过LR4/p38MAPK [20]、SIRT1 [21]、CNPY2 [22]、NLRP3 [23]等信号通路，影响凋亡相关基因，减少Bax的表达，增加Bcl-2的表达[20]-[23]，从而实现对脑缺血神经的保护。

肉桂有抗肿瘤、抗炎、降血糖、抗抑郁、调节肠道菌群、降脂、降尿酸、抗氧化等作用。肉桂抗肿瘤主要是通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞上皮间质和干扰肿瘤细胞周期转化实现的[24]。抗炎机制是对环氧化酶、炎症细胞因子、免疫细胞(T/B)、PEG类、NO水平的调节和NF-κB、MAPK、JAK/STAT、PINK1/Parkin [25]等相关信号通路的影响[26]。肉桂降血糖的机制主要是通过抑制SGLT1、PLC、GLUT2、PKC和SGK1等关键基因的表达[27]和激活DPP-4和GLP-1蛋白[28]。肉桂抗抑郁的机制主要是调节NF-κB、逆行内源性大麻素、色氨酸通道的炎症介质等信号通路[29]。肉桂中的肉桂酸和肉桂醛可以调节肠道菌群失调[30] [31]。

5. 成方作用机制

5.1. 镇静催眠

5.1.1. 神经递质

交泰丸可以通过增加大鼠下丘脑γ-氨基丁酸GABA受体、GABAA受体α1亚型受体mRNA的表达来改善睡眠[32] [33]。同时交泰丸可以通过抑制谷氨酸Glu [34]、γ-氨基丁酸转运体3 (GAT3)、γ-氨基丁酸转运体1 (GAT1)、γ-氨基丁酸转运体(GABA-T)、OrexinA [35]等促觉醒相关物质来改善睡眠[36]。交泰丸可以上调失眠大鼠血液中5-羟色胺受体(5-HT1A)mRNA的表达[33]，提高5-HT的水平，并且能回调血小板中的5-HT和其代谢产物5-HIAA的含量[37]。另有研究指出，交泰丸可以通过调节神经生长因子水平和有机阳离子转运蛋白来改善睡眠[38] [39]。

5.1.2. 调节HPA轴的平衡

赵俊云等发现交泰丸能使HPA活跃度下降，其机制可能是通过降低促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、促肾上腺皮质激素(ATCH)、皮质醇(CORT)的含量[40]，或者是调节肠道菌群实现的[41]。其中黄连抑制HPA轴功能、肉桂兴奋HPA轴[42]。

5.1.3. 调节生物钟

交泰丸可能通过增加慢波睡眠1期，同时上调Cry1和Cry2基因表达[43]，进而上调肠道生物钟隐花色素蛋白CRY1、CRY2，来改善生物钟紊乱[44]。肖迪等研究发现，交泰丸能使生物钟调节基因Clock、Baml1的表达下降，进而达到治疗失眠的目的[45]。

5.1.4. 信号通路和炎症因子

黄文雅发现交泰丸可以通过抑制NF-κB和cAMP/PKA炎症信号通路，减少炎症因子的产生[44]。另有研究发现，交泰丸可以使大鼠血清全身炎症相关因子中的TNF、IL-6、hs-CRP、IL-1β水平明显下降，从而调节失眠[43] [46] [47]。

5.1.5. 调节肠道菌群

有人将肠道菌群的丰富度作为诊断睡眠障碍的标准之一[48]。肠道菌群可能通过影响HPA轴的平衡[41]；调节生物钟[49] [50]；通过调节神经递质GABA从而兴奋迷走神经[51]来影响睡眠；并通过脑肠轴降低机体(特别是脑组织)炎症水平来缓解失眠[52]-[54]。

5.2. 抗抑郁

戴国梁等发现，交泰丸可能通过影响Cers1、Ppp2r2b、Ndufv3等蛋白水平，调控AMPK信号通路、鞘脂信号通路及多巴胺能突触，从而发挥抗抑郁作用[55]。该小组也发现，交泰丸可能通过上调小鼠海马SIRT1表达，从而发挥抗炎和抗氧化应激作用来改善小鼠的抑郁行为[56]。雒明池等发现交泰丸可以通过调节NO-cGMP信号通路[57]和抑制cAMP-CREB-BDNF信号通路激活来达到抗抑郁作用[58]。

王月儿等发现交泰丸可能通过调控IL-17信号通路、HIF-1信号通路、Toll样受体信号通路和PI3K-Akt信号通路等，来发挥抗抑郁的作用[59]。同时发现交泰丸可能通过改善菌群结构，降低致病菌的丰度，提高有益菌的丰度，发挥抗抑郁作用[59]，其机制可能与交泰丸通过菌肠脑轴来增加抑郁症患者的5-HT与BNDF水平实现[60] [61]。

5.3. 调节血糖血脂

Su等发现交泰丸可以改善大鼠炎症水平进而改善血糖[62]，有研究认为其机制可能是调节肠道中昼夜节律蛋白和occludin蛋白的表达，并能改善胰岛素抵抗[63]。胰岛素抵抗是将T2DM和NAFLD紧密联结在一起的纽带，其可能为T2DM合并NAFLD的共同发病机制[64]。Chen等[65]发现加味交泰丸可以改善胰岛素抵抗和保护胰岛B细胞功能，Huang等发现其改善胰岛素抵抗的机制可能通过调节生物钟蛋白实现[66]。许啸虎等发现交泰丸可以通过降低氧化应激来改善糖尿病[67]。袁琳等发现交泰丸降糖机制与激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)及葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)的表达增加有关[6]。

唐悦恒等发现交泰丸可能通过增加脂肪氧化和减少脂肪合成，来减少胰岛B细胞内的脂肪沉积[68]。杜月茹等发现，交泰丸降低血脂，可以通过激活AMPK通路，使乙酰辅酶A羧化酶失活[69]。

LIU等发现交泰丸可以通过增加微生物多样性、恢复肠道微生物平衡，进而改善代谢途径和与二型糖尿病相关的脂质代谢[70]。

5.4. 调节肠道菌群

交泰丸对肠道菌群的影响主要是重塑细菌的昼夜节律、增强益生菌和减少炎症细菌等。交泰丸降低了厚壁菌门、蓝细菌门、去铁菌门和放线菌门的相对丰度，提高了变形菌门、疣微菌门和脱硫菌门的相对丰度[52]。王月儿等发现交泰丸可以提高肠道拟杆菌、毛螺菌科和阿克曼氏菌的丰度，而降低瘤胃菌科的丰度[59]。另有研究发现，交泰丸可以使放线菌、变形菌和拟杆菌门的相对丰度增加，而厚壁菌门的相对丰度减少[70]。

5.5. 其他

王啸南等发现交泰丸可以通过抑制RhoA/ROCK2信号通路，来改善肥胖小鼠大脑皮质中的血脑屏障和紧密连接结构的功能[71]。樊博雅等发现交泰丸可以通过调节心肌组织钙信号与cAMP通路，进而改善快速型心律失常[72]。陈金红等发现交泰丸可以通过调控交感神经系统与肾素–血管紧张素系统干预心律失常[73]。区浩松等发现，交泰丸可以通过调控细胞增殖、自噬等，进而发挥抗衰老与抗细胞氧化的作用[74]。

6. 临床应用

6.1. 失眠

失眠指因频繁而持续的入睡困难和(或)睡眠维持困难，导致对睡眠感不满意的睡眠障碍。中医认为失眠总属阳盛阴衰，导致阴阳失交。现代医学认为GABA是中枢神经系统重要的一种抑制性神经递质，Glu是中枢神经系统重要的一种兴奋性神经递质，GABA促睡眠属于阴，Glu促觉醒属于阳，在一定条件下两者可相互转化，所以GABA与Glu两者间的关系类似阴阳[36]。

王士雄在《四科简要方•安神》云“生川连五钱，肉桂心五分，研细，白蜜丸，空心淡盐汤下，治心肾不交，怔忡无寐，名交泰丸”。明确提出了交泰丸的适应症之一就是失眠。

曾雪爱等发现交泰丸可明显改善心肾不交型失眠大鼠的睡眠质量，主要表现为非快速眼动睡眠总量和快速眼动睡眠总量睡眠增加，长时程非快速眼动睡眠总量睡眠增加，非快速眼动睡眠总量睡眠与觉醒之间的转换次数减少[75]。曾聪聪等观察交泰丸对围绝经期失眠属心肾不交证的治疗效果，对照组给予安慰剂治疗，观察组给予交泰丸颗粒剂治疗。结果显示，观察组的匹兹堡睡眠质量指数、中医证候积分、改良Kupperman量表评分均比治疗前明显降低，血清褪黑素、腺苷增加水平明显高于对照组，表明交泰丸治疗围绝经期心肾不交型失眠的效果良好，可明显改善临床症状，并提高血清褪黑素、腺苷含量[76]。朱佳怡等研究桂枝甘草龙骨牡蛎汤合交泰丸加减方治疗围绝经期心肾不交型失眠的临床疗效。对照组予艾司唑仑，治疗组予艾司唑仑加用桂枝甘草龙骨牡蛎汤合交泰丸加减方。结果表明合方明显改善围绝经期失眠患者的失眠情况，并改善围绝经期伴随的心情烦躁、烘热汗出等症状[77]。

6.2. 抑郁症

抑郁症是一种具有严重危害性的精神类疾病，其特征是长期的情绪低落，兴趣或快乐减少。研究发现，全世界约有5%的成年人患有抑郁症[78]；抑郁症的病理机制较为复杂，当前还未充分认识。中医认为“心藏神，肾藏志”，心与肾在协调精神、情志、意识等方面关系密切，心气虚则悲，肾在志为恐，悲则气消，恐则气下[79]。肾阳虚证与抑郁症症状相似，研究证实肾阳虚是抑郁症发病的重要原因[80]。

于春泉等用交泰丸联合盐酸氟西汀治疗心肾不交型抑郁症，将80例轻中度抑郁症患者，随机分成盐酸氟西汀对照组和交泰丸合用盐酸氟西汀治疗组，其中对照组40例，治疗组40例。结果表明交泰丸合用盐酸氟西汀可以改善抑郁状态，并能增强盐酸氟西汀的远期疗效[81]。

张君如等研究交泰丸加味联合盐酸舍曲林对缺血性卒中后抑郁属心肾不交证的疗效。将卒中后抑郁的患者随机分为两组，各36人。对照组用盐酸舍曲林，试验组在对照组基础上加用交泰丸。结果显示，试验组在HAMD-24、SDS评分、中医证候等方面的改善程度都优于对照组，不良反应的发生率也低于对照组。表明二者合用既增强了疗效，又减少了头晕、头痛等不良反应的发生[82]。

6.3. 糖尿病、脂肪肝

《河间六书》曰：“故治消渴者，补肾水阴寒之虚，而泻心火阳热之实”，《医方考》曰：“消渴，无水也……火炎则水干。”表明了交泰丸可以用于治疗糖尿病。

聂可馨等使用磁共振氢谱研究交泰丸对于二型糖尿病伴有非酒精性脂肪肝的治疗效果。对照组给予西医基础治疗，观察组同时加用交泰丸治疗。结果显示，观察组糖化血红蛋白、空腹胰岛素、空腹血糖、餐后2 h血糖、低密度脂白胆固醇、血清胆固醇、TG和肝脏TG的含量均明显下降。表明交泰丸可以改善该类患者胰岛素抵抗，并改善肝脏脂肪沉积，调节糖脂水平[83]。赵一璟等使用交泰丸治疗二型糖尿病伴失眠患者，治疗组予交泰丸治疗，对照组给予艾司唑仑治疗。结果显示，治疗组匹兹堡睡眠质量指数量表评分、血清5-羟色胺、中医证候积分、空腹及餐后2 h血糖水平改善均明显高于对照组。表明交泰丸对二型糖尿病伴失眠患者具有良好的疗效，并能提升患者血清中5-HT水平，降低血糖水平[84]。曹雯等观察交泰丸联合降糖康复操对湿热困脾型二型糖尿病患者的胰岛β细胞功能和血脂联素的影响，结果表明其有效提高胰岛β细胞功能，降低患者血糖水平，改善了相关症状，且疗效高于西药降糖、降脂方案[85]。

6.4. 其他疾病

交泰丸近年来还被用于治疗癃闭、心律失常、口疮、肠易激综合征、神经衰弱等疾病，均取得了良好的效果，拓展了交泰丸的使用范围。

7. 总结与展望

交泰丸是临床经典名方，虽然为精炼小方，但应用前景广泛。交泰丸传统多用于失眠的治疗，近年来，新的作用机制、中医理论的研究，极大地丰富了其临床应用。交泰丸属于中医八大治法里面的和法，寒温并用，阴阳并治，泻南补北，交通心肾，达到相辅相成的治疗作用。历代医家多从“心肾不交”的理论分析交泰丸组方特点，黄连苦寒清泻心火，肉桂辛热温助肾阳，实现心肾相交。唐静等基于“少火生气”理论，探讨交泰丸的组方思想，认为肉桂属大辛大热之品，若单用肉桂，则其气厚使热而散气。交泰丸中配黄连，以折肉桂过辛过热之火势，使其可以徐徐燃之，从而使壮火变为少火，以防壮火食气，耗损阴津阳气[83]，为临床对交泰丸的使用提供了新的思路。

近几年，基于肠道菌群研究交泰丸对失眠、糖尿病等系统的作用受到越来越多的重视。现已发现其可以通过影响多种已知或未知途径进而影响相关疾病，其可以改善菌群结构，通过影响HPA轴的平衡、调节生物钟、通过调节神经递质、降低机体炎症水平来缓解失眠；通过增加5-HT与BNDF水平实现抗抑郁；改善代谢途径和与二型糖尿病相关的脂质代谢等等，但对其相关机制的临床试验、药理研究仍然较少，非常值得进一步研究。失眠与抑郁同属精神系统疾病，通过系统的总结研究发现，交泰丸治疗失眠和抑郁有几个相似的通路(cAMP、Toll信号通路，肠道菌群等)，其机制的同异有待进一步研究。当前对于交泰丸的研究，无论是基础实验研究还是临床观察，在失眠、糖尿病方面研究较多，但是对糖尿病的研究近几年较为缺少，对于其他精神疾病、心脑血管疾病、糖尿病并发症等还缺乏研究。在基础实验方面，对于交泰丸与其他药物合用时的机制和最佳配伍比例研究较少，对黄连和肉桂的最佳配伍比例还尚未统一；在临床观察方面，尚未形成大量的临床数据，进行系统研究。因此，还需要进一步研究交泰丸的作用机制，丰富临床数据，为交泰丸在临床中更准确的应用提供科学支持。

致 谢

感谢黑龙江省重点研发计划、黑龙江省中医药科研项目对文章的支持；感谢关睿骞老师、潘立民老师对文章提供的帮助。

基金项目

黑龙江省重点研发计划(GZ21C001)；黑龙江省中医药科研项目(ZYW2022-128)。

NOTES

^*通讯作者。