摘要: 目的：分析儿童传染性单核细胞增多症临床特点，提高对传染性单核细胞增多症的认识。方法：回顾性分析2018年1月至2020年9月就诊于我院传染性单核细胞增多症患儿81例的临床资料，并总结分析其临床特点。结果：77例患儿治愈出院，3例患儿好转出院，1例转院，其中男女比例：2.52:1 (58男，23女)，发病高峰年龄集中在1~6岁，临床表现中以发热、颈部淋巴结肿大、咽峡炎等临床表现多见，其中发热69例，占85.18%；颈部淋巴结肿大70例，占86.41%；咽峡炎63例，占77.77%，临床表现变化多样，入院时易误诊，其中误诊为化脓性扁桃体炎、颈部淋巴结炎、川崎病、肾小球肾炎等多见，入院时误诊率为30.43%。病程中合并肺炎26例，占比32.09%；肝损害21例，占比25.92%；心肌损害44例，占比54.32%；中性粒细胞减少12例，占比14.81%；合并蛋白尿9例，占11.11%；合并贫血1例，占1.23%；其中1例诊断并发EB病毒相关嗜血综合征，占1.23%。结论：儿童传染性单核细胞增多症临床表现多样，多发于男性，且以1~6岁常见，肺炎、肝损害以及心肌损害为主要合并症，易误诊，多数预后好。
Abstract:
Objective: To analyze clinical characteristics of infectious mononucleosis in children, improve the knowledge of infectious mononucleosis. Methods: The clinical data of 81 children with infectious mononucleosis in our hospital from January 2018 to September 2020 were retrospectively analyzed, and their clinical characteristics were summarized. Results: 77 cases cured and discharged, 3 cases improved and discharged, 1 case of courtyard, percentage of men and women: 2.52:1 (58 male, female), peak onset age concentrated in 1 to 6 years of age, clinical manifestation was in fever, cervical lymph node enlargement, clinical manifestations, such as angina; 69 patients with fever (85.18%); Neck lymph nodes 70 cases, accounted for 86.41%; Angina 63 cases (77.77%); the clinical manifestations were of variety, easy misdiagnosis on admission, including the misdiagnosis for suppurative tonsillitis, neck lymph node phlogistic, kawasaki disease, glomerulonephritis, etc., the misdiagnosis rate was 30.43%, in the course of merging pneumonia 26 cases, accounted for 32.09%; liver damage 21 cases, accounted for 25.92%; Myocardial damage in 44 cases, accounted for 54.32%; Neutropenia in 12 cases, accounted for 14.81%; Merger of proteinuria, 9 cases (11.11%); Merger of anemia in 1 case (1.23%); among them, 1 case was diagnosed concurrent epstein-barr virus associated blood syndrome, accounting for 1.23%. Conclusion: The clinical manifestations of infectious mononucleosis in children are various, most of them are male, and in 1~6 years old. Pneumonia, liver damage and myocardial damage are the main complications, which are easy to be misdiagnosed and most of them have good prognosis.
1. 引言
传染性单核细胞增多症(Infectious mononucleosis, IM)是以发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大、肝脾肿大、眶周水肿等为主要临床症状的儿科相对常见病 [1]，主要是由EB病毒(Epstein barr virus, EBV)急性感染所导致，其他病原体相对少见：如巨细胞病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、肝炎病毒、支原体、人免疫缺陷病毒等。虽然IM常常是一种自限性疾病，但重症病例可出现全身多个系统和器官损害，且临床表现各种各样、容易误诊误治，病情轻重不一，少数甚至进展为致命性的EB相关的嗜血细胞综合征(EBV-HLH)和慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)，婴幼儿EBV原发感染后多临床表现相对不典型，给诊断带来很大困难。本研究将就本院81例EB相关的IM患儿的临床特点及相关常见并发症如：支气管肺炎、肝损害、心肌损害等进行分析，以利于提高临床医师对该病的认识，从而能做到早期诊断及合理治疗。
2. 临床资料
经我院伦理委员会批准，回顾性分析我院进行住院治疗的EB相关IM患儿临床资料81例，纳入标准 [2]：包括IM的临床诊断病例和实验室确诊病例诊断标准：临床诊断病例：满足下列临床指标中任意3项及实验室指标中第4项。实验室确诊病例：满足下列临床指标中任意3项及实验室指标中第1~3项中任意1项。I. 临床指标：1) 发热；2) 咽扁桃体炎；3) 颈淋巴结肿大；4) 脾脏肿大；5) 肝脏肿大；6)眼睑水肿。II. 1) 抗EBV-VCA-IgM和抗EBV-VCA-IgG抗体阳性，而且抗EBV-NA-IgG阴性；(2)抗EBV-VCA-IgM阴性，但抗EBV-VCA-IgG抗体阳性，而且为低亲和力抗体；3) 双份血清EBV-VCA-IgG抗体滴度4倍以上升高；4) 外周血异型淋巴细胞比例 ≥ 0.10和(或)淋巴细胞数增多(>5.0 × 109/L)。
排除标准：① 资料不全者；② 伴有先天性免疫缺陷者。
2.1. 一般资料
81例中，男58例，女23例，男女比例：2.52:1 (58男，23女)。年龄分布：最小9月，最大13岁。中位年龄3岁(1.45~6)岁，其中0~1岁占5例，占6.17%，1~6岁占62例，占76.5%；6~12岁12例，占14.81%；>12岁2例，占2.4%。发病高峰年龄集中在1~6岁。
2.2. 临床表现
81例患儿临床表现均不同，其中发热69例，占85.18%；颈部淋巴结肿大70 例，占86.41%；咽峡炎63例．占77.77%；其中咽峡附着白色膜状分泌物24例，占29.62%，肝肿大41例，占50.6%；脾肿大38例，占46.91%；皮疹6例，占7.4%；颈部包块28例，占34.56%，眼睑浮肿18例，占22.22%。临床表现变化多样，易误诊，其中误诊为化脓性扁桃体炎、颈部淋巴结炎、川崎病、肾小球肾炎等多见。
2.3. 实验室及辅助检查
血常规中其中白细胞 > 10.00 × 109/L 59例，占比69.13%；淋巴细胞百分比 > 60% 59例，占72.83%；异型淋巴细胞 ≥ 0.1者60例，占74.07%；出现血小板减少(以小于100 × 109/L为标准) 1例，占1.23%；ALT升高(>80 U/L) 21例，占25.92%；AST升高(>80 U/L) 18例，占22.22%；LDH (>345 U/L) 59例，占72.83%；CK-MB (>24 U/L) 44例，占54.32%，β2-微球蛋白(>2.8 mg/L) 62例，占76.53%；在感染炎症指标方面，其中检测CRP77例，升高31例(以>10 mg/L，10.74~105.81)，占比40.25%；检测HS-CRP77例，升高(以 > 2 mg/L)有58例，占比75.32%；检测PCT38例，其中PCT (>0.25 ng/ml)升高有7例，占比18.24%；检测SAA28例，其中SAA (>10 mg/L)升高有19例，占比67.85%；查腹部B超共有72例，肝大41例，脾大有38例。
2.4. EB病毒抗体及EB-DNA检测结果
81 例传染性单核细胞增多症患儿，共检测EB病毒抗体65例，其中示EB病毒抗体结果示现症感染57例，占比87.69%，检测EBV-DNA共检测81例，示病毒滴度在1 × 103 copy/ml以下的23例，占比28.39%；1 × 103~1 × 104 copy/ml之间为34例，占比41.97%；1 × 104~105 copy/ml之间有11例，占比13.58%；大于105 copy/ml有13例，占比16.04%。
2.5. 传染性单核细胞增多症合并症
81例传染性单核细胞增多症患儿的合并症：其中合并肺炎26例，占比32.09%；肝损害(以ALT或AST高于80 U/L) 21例，占比25.92%；心肌损害(以心肌酶CK-MB高于24 U/L为标准) 44例，占比54.32%；中性粒细胞减少(以小于1.5 × 109/L为标准)12例，占比14.81%。合并贫血1例，占1.23%，合并蛋白尿9例，占11.11%。其中1例诊断并发EB病毒相关嗜血综合征。合并呼吸道病原感染，共检测68例，其中合并腺病毒感染22例，占32.35%；合并流感病毒有10例，占15.38%；合并呼吸道合胞病毒8例，占11.76%；合并肺炎支原体有31例，占38.27%；合并链球菌感染有3例，有2例合并4种呼吸道病原感染，5例合并3种呼吸道病原感染，8例合并2种呼吸道病原感染。
3. 讨论
EB病毒是一种嗜淋巴性DNA病毒，在侵入咽部的上皮细胞后可迅速繁殖与复制，并经口咽处的淋巴组织进入B细胞和血液系统，引起病毒血症，最终累及全身的淋巴系统而发病。EB病毒感染者主要经口接触或飞沫传播，亦有研究显示该病可以经过血传播，继而引起传染性单核细胞增多样输血综合征 [3]。IM大多呈自限性经过，但有少部分可出现严重并发症，如CAEBV和EBV-HLH，预后差，死亡率高 [4]。在发达国家，青少年和青年人感染EB病毒更常见 [5]，而我国发病人群以2~5岁多见，这和本研究发病年龄大致相同，本研究示1~6岁占62例，占76.5%。EB病毒感染可引起各种疾病 [6]，如血液系统疾病：传染性单核细胞增多症、血小板减少性紫癜、急性粒细胞缺乏症、EBV相关嗜血细胞综合征等；其次是呼吸系统疾病：急性扁桃体炎、疱疹性咽峡炎、急性支气管炎等；其他疾病谱有神经系统疾病、肾病综合征、川崎病、肿瘤性疾病等。本回顾性病例分析中合并消化系统、心血管系统、呼吸系统疾病较多见，呼吸系统中肺炎有26例，占比32.09%；消化系统中肝损害有21例，占比25.92%；心血管系统有心肌损害44例，占比54.32%；血液系统有中性粒细胞减少12例，占比14.81%；泌尿系统有蛋白尿9例，占11.11%。但大多系暂时性，经过治疗后均恢复正常。其中有1例出现EB相关嗜血性淋巴细胞增殖症，其他均无严重并发症出现，如：肝衰竭、凝血功能障碍、DIC等出现，可能与本研究病例相对少有关。
本研究通过对81例EB相关IM患儿临床资料总结后发现，该病好发于男性儿童，男女之比为2.52:1，以1~6岁为主，占比高达76.5%，与既往诸多研究基本相符 [2] [6]。临床表现上以发热、淋巴结肿大、咽峡炎为主要临床表现，其次还有脾肝肿大、眼睑浮肿、皮疹等表现，临床上表现多样，易误诊误治，文献亦有较多IM误诊误治的报道 [7] [8]，本研究病例中患儿在入院时误诊化脓性扁桃体炎、急性淋巴结炎、肾小球肾炎、川崎病等相对多见，固在临床工作中，遇见扁桃体肿大、附着脓苔、淋巴结肿大、发热时间长、眼眶水肿、鼻塞等临床症状时，应及时想到EB病毒相关IM的可能，积极完善相关病原学检查。EB病毒的抗体检测价值较高，能早期发现现症感染，本研究表示EB病毒抗体示现症感染的阳性率在87.69%，由于个体免疫状态不同，某些患儿的抗EB-VCA-IgM可延迟出现，少部分患儿甚至抗EB-VCA-Ig M持续阴性，因此在临床诊治过程中，如果过早地检测EB病毒抗体(比如发病1周内)容易出现假阴性。这需要我们采用多种检测方法联合检测：如EB抗体、抗体亲和力、外周血异常淋巴细胞比例、EB-DNA滴度等，可有效提高疾病的诊出率，曾有研究表明在病程2周内，EBV相关性IM患儿血清中抗EB-VCA-Ig G的抗体高达100%为低亲合力抗体，抗EB-VCA-Ig G亲合力检测可明显提高诊断的敏感性 [9]。本研究中外周血异型淋巴细胞计数占比 > 0.10有60例，占74.07%，检出率较EB抗体低，提示我们在临床工作中单纯依靠某一检测指标容易出现误诊漏诊。亦有研究表明 [10]：EB-DNA滴度与肝损害有着密切的相关性，肝损伤的程度随着血清中EBV-DNA载量的升高而逐渐加重。本研究亦显示肝损害组与非肝损害组在EB-DNA滴度上有明显差异，差异有统计学意义“见表1”，和上述研究大致相同。目前研究认
Table 1. Comparison of EB-DNA titer between liver damage group and no liver damage group (copy/ml)
表1. 肝损害组与无肝损害组在EB-DNA滴度上比较(copy/ml)
为 [11]，EBV病毒感染并发肝损伤并不是病毒直接感染肝细胞、胆道上皮和血管内皮等，而是EBV作为一种免疫启动因子导致的间接免疫损伤。EBV感染的JICD8+T细胞可选择性被肝脏捕获，肝脏库普细胞表达可溶性分子：如IFN-γ、Fas配体和肿瘤坏死因子等，继而导致肝脏免疫损伤。EB病毒感染易合并多种病原体感染，本组病例示合并肺炎支原体有31例，占38.27%，合并腺病毒感染22例，占32.35%；提示在EB病毒感染基础上，患儿出现免疫紊乱，易出现混合感染，值得临床多关注。
通过上述分析可知，传染性单核细胞增多症属于儿童相对常见急性感染性疾病，虽具有自限性，但其潜在的危害性不容忽视。临床应该联合外周异形淋巴细胞、EB病毒抗体、EB-DNA等检查，提高诊断率。综上所述，儿童传染性单核细胞增多症临床表现多样，多发于男性，且以1~6岁常见，肺炎、肝损害以及心肌损害为主要合并症，易误诊，多数预后好。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。