摘要: 目的：探索PCSK9抑制剂(proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitors)对血脂及颈动脉血管斑块的影响，进而明确该药对心血管疾病的影响，是否有显著的心血管获益。方法：研究纳入了从2019年10月至2021年9月份期间于我院住院治疗，并且诊断为急性冠脉综合症(ACS)的54名住院患者(无论是否行冠脉介入干预治疗)，患者的年龄范围为在35~75岁之间的成年男/女性，入院时发生ACS事件并用PCSK9抑制剂治疗1~3个月。出院后(6~12个月内)进行随访复查。观察1. 对比治疗前后1) 血脂(总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、apo-A1、apo-B、HDL、LpA)，2) 炎症指标CRP，3) 颈动脉内膜厚度或颈动脉斑块的面积前后变化情况；2. 患者出院后MACE事件的再发率；3. 有无明显的不良反应。结果：纳入实验的ACS (acute coronary syndrome)患者，住院后经1~3个月治疗后，复查对比治疗后6~12个月的结果，包括1) 血脂(总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、apo-a1、apo-B、LpA)有显著的统计学意义(P < 0.05)、HDL治疗前后数值无明显的差异(P > 0.05)；2) CRP等相关指标数值有显著的统计学意义(P < 0.05)；3) 颈动脉内膜厚度及颈动脉斑块的面积明显减小；随访患者出院后均未再次出现严重的心血管事件，仅有1例出现轻度心绞痛症状，休息后很快缓解，无严重的心血管事件情况再次发生；随访54名患者中仅有一人诉每次用药后2~7天内可出现轻微的腰背部酸痛感，1周后逐渐减轻至消失，复查各相关指标无明显异常。结论：PCSK9抑制剂可以明显降低血脂；通过降低血脂从而逆转甚至减小颈动脉斑块的大小和面积，降低颈动脉内膜厚度；可以降低炎症指标从而减轻血管壁的炎症反应；能明显降低患者心血管事件的再发率，有明显的心血管获益。
Abstract:
Objective: To explore the effects of PCSK9 inhibitors (proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitors) on blood lipid and carotid vascular plaque, so as to clarify the effect of PCSK9 inhibitors on cardiovascular disease and whether it has significant cardiovascular benefits. Methods: The study included 54 hospitalized patients (whether undergoing coronary intervention or not) with acute coronary syndrome (ACS) who were hospitalized in our hospital from October 2019 to September 2021. The age range of patients was adult male/female between 35 and 75 years old. ACS events occurred at admission and were treated with PCSK9 inhibitors for 1 to 3 months. Follow up and reexamination were performed after discharge (within 6~12 months). Observation 1. The changes of 1) blood lipid (total cholesterol, triglyceride, LDL-C, apo-A1, apo-B, HDL, LPA), 2) inflammatory index CRP, 3) carotid intima thickness or carotid plaque area before and after treatment were compared; 2. Recurrence rate of mace events after discharge; 3. Whether there are obvious adverse reactions. Results: ACS (acute coronary syndrome) patients included in the experiment, after 1~3 months of treatment after hospitalization, recheck and compare the results of 6~12 months after treatment, including 1) there was significant statistical significance in blood lipid (total cholesterol, triglyceride, LDL-C, apo-A1, apo-B, LPA) (P < 0.05), and there was no significant difference in the value of HDL before and after treatment (P > 0.05); 2) CRP and other related indexes had significant statistical significance (P < 0.05); 3) The thickness of carotid intima and the area of carotid plaque decreased significantly; No serious cardiovascular events occurred again after discharge. Only 1 case had mild angina pectoris, which was relieved quickly after rest, and no serious cardiovascular events occurred again; During the follow-up, only one of the 54 patients complained that slight low back pain could occur within 2~7 days after each medication, which gradually reduced to disappear after 1 week. There was no obvious abnormality in all relevant indexes. Conclusion: PCSK9 inhibitor can significantly reduce blood lipid; by reducing blood lipid, the size and area of carotid plaque and carotid intimal thickness can be reversed or even reduced; it can reduce the inflammatory index and reduce the inflammatory reaction of vascular wall; it can significantly reduce the recurrence rate of cardiovascular events and have obvious cardiovascular benefits.
1. 引言
动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)现在已经成为危害人类健康的主要疾病之一。急性冠脉综合症(ACS)包括了不稳定心绞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死与急性ST段抬高型心肌梗死等 [1]。目前临床上ACS患者的治疗主要是通过经皮冠脉介入治疗(percultaneous coronary intervention, PCI)来增加及改善心肌供血，恢复血供，从而降低心血管事件的风险 [2]。目前国内外大量的研究显示 [3]，PCI介入治疗ACS患者的疗效虽比较显著，但是在患者恢复的过程中，仍有较高的死亡风险及明显的心血管残余风险，这一结果可能与动脉斑块机制及病情进展等多因素影响有关。因此，为预防患者心血管不良事件的再次发生，对于患者的抗炎及降脂等多方面综合治疗就显得尤为重要。
动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是一种慢性的由脂质驱动的动脉壁炎性疾病，涉及了多因素过程，例如内皮功能障碍、LDL-C的代谢、白血病的募集、泡沫细胞形成及斑块的发展等 [4] [5] [6] [7]。AS是心血管事件的主要危险因素，而颈动脉内膜增厚是动脉粥样硬化的早期表现。有研究表明，颈动脉内膜中层的厚度是预测动脉粥样硬化性冠心病事件的指标，与常规心血管危险因素具有明显的相关性 [8]。
前蛋白转化酶枯草溶菌酶9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9)是由肝脏合成的一种存在于血清中的蛋白酶，可以与低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)结合，介导胞内内吞小泡形成、运输及降解，同时阻止受体重循环 [9]，介导细胞膜表面LDL受体低表达，减少清除，进而增高LDL [10]。而PCSK9抑制剂通过介导上述作用过程，从而最终达到降低LDL-C等血脂指标，PCSK9抑制剂做为一种新型降脂治疗药物，是目前心血管领域关于ASCVD防治的热门研究，为调脂治疗提供了一种新的治疗靶点，与他汀类药物联合治疗，不仅可以更好更快更安全地降低胆固醇并减少MACE事件的发生率；同时还发现体内循环的PCSK9也参与了多种生理过程。越来越多的研究总结了PCSK9表达、调节及其降血脂作用的许多方面，也证实了可以更好地改善心血管事件的预后。下文将从2019年10月至2021年9月份我院收治的诊断为ACS的54名住院患者通过PCSK9抑制剂的治疗，对血脂(总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、apo-A1、apo-B、HDL、LpA)、炎症指标CRP的影响及对心血管事件的再发等进行分析，评定其价值和效果。
2. 临床资料与方法
2.1. 临床资料
2.1.1. 病例资料
将2019年10月至2021年9月份于我院住院收治的诊断为ACS的54名住院患者(无论是否行冠脉介入干预治疗)纳入实验，32名男性患者，22名女性患者，54名患者年龄范围在35岁~75岁之间，具有高血压病的患者有21例，有糖尿病的18例，有吸烟史的20例，有冠心病病史的46例，年龄平均数计算结果在(61.09 ± 9.18)岁。入院时所有患者均发生不同程度的ACS事件(无论是否行冠脉介入干预治疗)。
2.1.2. 纳入标准
1) 符合ACS诊断标准的患者：包括行PCI治疗后、入院后行单纯药物保守治疗、冠脉搭桥术(Coronary Artery Bypass Graft, CABA)术后患者、不稳定心绞痛患者等均纳入实验范围。2) 年龄在35~75岁之间。3) 经医院伦理委员会通过，患者及家属了解并知情。
2.1.3. 排除标准
1) 临床状态不稳定、难控的心律失常；2) 重度肾功能不全、肝功能障碍、他汀不耐受者、对造影剂及相关治疗药物过敏；3) 治疗依从性差及随访困难者；4) 多脏器衰竭及合并恶性肿瘤患者。
2.2. 方法
入选的实验组ACS患者入院后经过对症综合治疗后予以PCSK9抑制剂(依洛尤单抗)治疗，给药剂量为140 mg/次，1次/2周，皮下注射，因经济原因，治疗周期定义在1~3个月之间。治疗前后给予患者完善血脂(总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、apo-A1、apo-B、HDL、LpA)、炎症指标CRP及颈动脉超声检查，对比前后变化，做出统计学计算分析；同时随访出院后患者的心血管事件的再次发生率。
2.3. 统计学分析
实验组血脂(总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、apo-A1、apo-B、HDL、LpA)、CRP等指标采用统计学SPSS 26配对样本t检验方法，其中P < 0.05有差异统计学意义，P > 0.05，无差异统计学意义。同时各相关实验组均用Graphpad进行做图分析对比(见图1，表1，表2)。
2.4. 颈动脉超声
双侧颈动脉超声检查是由经验丰富的超声检查人员完成。动脉内膜正常是光滑的，随着动脉硬化，颈动脉可以表现为内中膜增厚，严重时出现斑块甚至颈动脉狭窄。颈动脉内膜正常厚度小于1毫米，颈动脉内膜增厚定义在1~1.5毫米之间，超过1.5毫米属于颈动脉斑块形成。超声检查人员需要测量治疗前后同一部位的颈动脉内膜厚度或者斑块大小的变化情况进行对比(见表3，表4，图2)。
3. 结果
1) 统计血脂、CRP相关实验数据，应用Graphpad进行做图对比，同时SPSS 26进行配对样本t检验，总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、apo-A1、apo-B、LpA、CRP等数据P < 0.05，有差异统计学意义，HDL组P > 0.05，无差异统计学意义(见图1，表1，表2)。
Table 1. The results of blood lipid and CRP before and after treatment were statistically significant P < 0.05
表1. 血脂、CRP治疗前后结果配对样本检验，P < 0.05有统计学意义
Figure 1. Blood lipid and inflammatory indexes CRP before and after treatment. (a) LpA; (b) total cholesterol; (c) LDL; (d) triglyceride; (e) CRP; (f) HDL; (g) apoB; (h) apoA1
图1. 血脂及炎症指标CRP治疗前后对比图。(a) LpA；(b) 总胆固醇；(c) LDL；(d) 甘油三酯；(e) CRP；(f) HDL；(g) apoB；(h) apoA1
Table 2. Comparison of general data results of blood lipid and CRP before and after treatment, P < 0.05, with statistical significance
表2. 血脂、CRP治疗前后一般资料结果对比，P < 0.05有统计学意义
2) 统计颈动脉超声前后数据对比，因部分患者前后数据缺少对比，故从54名患者中选取出符合条件的20例患者，进行前后对比，治疗后颈动脉斑块大小明显减小，颈动脉内膜厚度明显降低，结果如下：(见表3、表4、图2)。
Table 3. Comparison of carotid plaque size changes before and after treatment at the same site by ultrasonography
表3. 超声检查同一部位治疗前后颈动脉斑块的大小变化对比情况
Table 4. Comparison of changes of carotid intimal thickness before and after treatment at the same position by ultrasonography
表4. 超声检查同一位置治疗前后颈动脉内膜厚度的变化对比情况
Figure 2. The size of the area distribution map represents the changes of carotid plaque before and after. (1 blue represents the area of carotid plaque before treatment, 2 red represents the area of carotid plaque after treatment, and the plaque area decreases significantly after treatment)
图2. 面积分布图的大小分别表示颈动脉斑块的前后变化。(1蓝色代表治疗前颈动脉斑块的面积大小图，2红色代表治疗后颈动脉斑块的面积大小图，治疗后斑块面积明显减小)
3) 统计实验组患者治疗后出院6~12个月内再发心血管事件的发生率
出院后随访各项统计结果显示，仅有1例出院后再发心绞痛，休息及服药治疗后很快好转，1例出现轻度的胸闷、憋气症状，休息后未再出现。
4) 随访药物有无副作用
患者治疗出院后，随访患者用药后一年内有无药物不良反应及副作用的发生，54名患者中仅有一人诉每次用药后2~7天内可出现轻微的腰背部酸痛感，1周后逐渐减轻至消失，复查各相关指标无明显异常。
4. 讨论
PCSK9抑制剂因其明显的降脂效果已经成为目前临床上治疗ASCVD较为有效的治疗方法，大量的研究实验也已证实其降脂效果和药物安全性明显优于他汀类等传统的降脂治疗药物。因PCSK9抑制剂的药物代谢动力学特点与ACS早期发生时体内的PCSK9表达相近 [11]，因此有人认为该药我可能更适合ACS早期患者的治疗。因ACS早期是心血管疾病的高发时段，也是临床上比较棘手和严重的问题，因此在ACS早期及时应用PCSK9抑制剂所带来的获益和风险有必要在临床上进行进一步的研究分析。
目前很多大型临床研究显示，从冠状动脉血管内超声(IVUS)相关研究中均可以观察到，使用PCSK9抑制剂降低了LDL-C从而最终导致冠状动脉粥样斑块消退 [12]。此外，他汀类药物和PCSK9抑制剂都表明，在基线动脉粥样硬化斑块及病变较重的患者中，冠状动脉斑块消退的获益更明显 [13]。有相关研究表明，颈动脉内膜中层厚度(IMT)是预测临床AS事件的指标，与心血管危险因素有关，对于早期的心血管事件的预防发生有着重要的意义。目前对于PCSK9抑制剂的大部分研究着重于对血脂、血管斑块、炎症及药物相关机制及心血管事件获益等方面的研究，相关研究表明pcsk9水平与颈动脉硬化有所关联。因此可得出PCSK9抑制剂可减退及逆转斑块，从而达到预防及延缓心血管疾病的发生及发展。
Lp(a)是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的独立危险因素。在积极降低LDL-C的情况下，仍有心血管残余风险，Lp(a)主要是通过了促AS、促血栓形成和促炎介导ASCVD的发生发展。因PCSK9抑制剂明显降低胆固醇和LDL-C，也可降低Lp(a)。Lp(a)浓度升高者发生冠心病风险明显升高；因此，Lp(a)增加CVD风险，需要进行干预。
在冠心病的疾病进展中，脂代谢异常和炎症反应是疾病逐渐发展的两个重要的特点 [14]。本研究结果显示实验人群ACS患者血脂(总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、apo-A1、apo-B、HDL、LpA)、CRP有显著的统计学意义(P < 0.05)；患者HDL治疗前后数值无明显的差异(P > 0.05)；颈动脉内膜厚度及颈动脉斑块的面积明显减小；随访患者出院后均未再次出现严重的心血管事件，仅有1例出现轻度心绞痛症状，休息后很快缓解，无严重的心血管事件情况再次发生。综上可以得出，实验结果显示出了PCSK9抑制剂可以显著的降低ACS患者的胆固醇、LDL-C的水平，并可改善其他与脂代谢相关的参数，并可以降低心血管事件的风险。同时结果也显示了PCSK9抑制剂对于炎症指标CRP的降低成正相关作用，提示了PCSK9抑制剂可以通过调控炎症指标及炎症反应来影响冠心病的进程。本文涉及的数据和指标均体现出，PCSK9抑制剂可明显降低血脂和炎症指标，同时可以减小颈动脉斑块大小及降低颈动脉内膜厚度，对于逆转斑块大小起着一定的作用，同时通过多方面共同作用，还可降低心血管事件的再发率，改善患者心血管事件的预后。
本研究可能存在以下局限性：1) 本研究试验因研究人群的数量较少、时间较短，可能会存在一定的局限，仍需要长期、大样本的临床实验加以验证；2) 因药物成本原因，患者使用治疗的周期均存在一定的时间限制，未来需要进一步降低成本，争取让更多的患者可以负担，以获取长期治疗获益所带来的研究结果。
综上所述，PCSK9抑制剂作为一种新型降脂治疗药物，是目前心血管领域关于ACS防治的热门研究，为调脂治疗提供了一种新的治疗靶点，与他汀类药物联合治疗，不仅可以更好更快更安全的降低血脂及炎症指标，甚至可以逆转及消退斑块并减少MACE事件的发生率，同时通过观察可以发现实验患者的人群治疗后未发现明显的严重的不良反应。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。