1. 引言
湿疹是一种常见的变态反应性皮肤病，其发病原因较复杂，多为内外两种因素相互作用下产生。其发病机制主要与遗传及免疫反应相关。慢性湿疹多由急性或亚急性湿疹反复发作，经久不愈而形成。慢性湿疹的临床表现主要为剧烈瘙痒、红斑、鳞屑及皮肤苔藓样改变等，严重影响生活质量。近年来随着社会与周围环境的不断变化，湿疹的发病率呈逐步上升趋势，在发达国家儿童中的流行率高达30%，成人中的流行率约为10%，中国人群中患病率约为7.5% [1]，占皮肤科门诊患者的15%~20% [2]。目前西医在外治上主要以糖皮质激素为首选药物，这类药物一般初期疗效比较明显，但不适合长期用药，且停药后易面临病情复发和加重的风险。头面部、腹股沟等特殊部位用药后常见毛细血管扩张、皮肤萎缩、色素沉着等不良反应 [3]，且长期使用激素类药膏，容易引发激素依赖性皮炎。
中医治疗湿疹主要以“辨证论治”为指导思想，在辨证内服的同时，可以采用各种中医外治疗法如封包、熏洗、湿敷、坐浴等。外治药物与内治药物相比，其具有直达病灶、起效快、避免口服等明显优势，避免了首过效应，且能充分发挥疗效。中医认为慢性湿疹是由于湿热蕴蒸腠理，内在营血不足，以致血虚生风生燥，风湿热燥壅结，以致肌肤失养成病。我院依此中医理论，制作了具有清热燥湿，生肌止痒功效的中药自制制剂黛柏湿疹膏。封包疗法可以保持皮损环境相对稳定、增加局部皮肤湿度，提高皮肤对药物的吸收、防止药物挥发，保持药物的湿度。在我院门诊治疗慢性湿疹患者时发现应用黛柏湿疹膏联合封包疗法时疗效良好。然而目前尚未进行临床对照研究、缺乏临床证据，故本研究观察此疗法治疗慢性湿疹脾虚血燥证的疗效。
2. 资料
2.1. 受试者来源
本研究受试者均来源于2019年6月至2020年2月在上海中医药大学附属龙华医院皮肤科就诊的门诊病人，共纳入病例36例，试验将各患者右侧设为治疗侧，左侧设为对照侧，根据此分为治疗侧组和对照侧组进行统计分析。
2.2. 诊断标准
西医诊断标准参照《中国临床皮肤病学》(第4版) [4]：主要症状和体征：皮疹形状多变，病灶处皮肤厚度增、有浸润表现、局部出现色素沉积、皮肤表面粗糙、可在病灶及病灶周围发现抓痕、结痂或糠皮样鳞屑，或呈苔藓化，界限清楚，病灶四周可见丘疹或丘疱疹，或存有粟粒大小至绿豆大小的皮肤破溃。
中医诊断标准参考《皮肤性病科专病中医临床诊治》(第3版) [5]：皮损粗糙肥厚，有明显瘙痒，表面可有抓痕、血痂、颜色暗或呈色素沉着。当急性发作时可有明显渗出。自觉症状亦可有明显的瘙痒，常呈阵发。在手、手指、足趾、足跟及关节等处，因皮肤失去正常弹性加上活动较多，可产生破裂而致皮损局部有疼痛感。舌质淡，苔薄白，脉滑或缓。
2.3. 纳入标准
1) 符合上述西医诊断和中医诊断、辨证标准；2) 皮损发生在四肢或躯干部，呈对称分布，且适合封包疗法部位；3) 年龄18~65岁；4) 靶皮损面积在4 mm2~100 mm2；5) 签署知情同意书。
2.4. 排除标准
1) 对研究中所用药物过敏者；2) 妊娠、哺乳期女性；3) 同时同样部位患有其他皮肤病者；4) 2周内曾用皮质激素系统治疗或口服抗组按药治疗者；5) 有心、肾、肝、等重要脏器功能不全者。
2.5. 剔除、脱落标准
1) 受试者依从性差，如私自接受其他药物治疗；2) 受试者在接受治疗过程中对本研究所使用的药物发生严重过敏、不良反应事件；3) 自动终止治疗或因故失访者；4) 治疗不全，无法判定疗效标准者；5) 受试者在治疗期间发现其他疾病影响疗效者。
2.6. 样本量计算
设治疗侧组与对照侧组的标准差相等，选择达到能辨别出两者下降的差别是其标准差的85%，选取双侧σ = 0.05，查得μ0.05/2 = 1.96；选取β = 0.1，μ0.01 = 1.282，按照公式：
考虑脱落率一般为15%，样本量经计算为36例。本次研究的36例病例均为2019年6月至2020年2月在上海中医药大学附属龙华医院皮肤科就诊的患者。
3. 方法
3.1. 治疗方法
治疗侧组予黛柏湿疹膏(上海中医药大学附属龙华医院制剂室生产，沪药制字Z05170514)，成分：青黛、黄柏、黄连、苦参、石膏、徐长卿及冰片)外涂，每日2次，早晚各1次，及进行封包疗法，涂药约1 mm厚，再用塑料保鲜膜封包裹患处4 h，每日1次。连续治疗4周。
对照侧组予糠酸莫米松乳膏(商品名：艾洛松，批准文号：国药准字H19991418，生产企业：拜耳医药(上海)有限公司)外涂，采用指尖单位(fingertip units, FTU)标准，每日1次，连续治疗4周。若受试者的VAS瘙痒评分高达 ≥ 7分，均给予盐酸西替利嗪片(商品名：现特明，批准文号：国药准字 H20100739，生产企业：UCB Farchim SA瑞士)口服为基础治疗，每日1次，每次1粒。
治疗期间若患者出现病情变化或恶化，如皮肤红肿程度增加，皮肤瘙痒加重等症状，则考虑终止治疗。
3.2. 疗效判定标准 [6]
临床痊愈：EASI评分下降率 ≥ 90%；
显效：EASI评分下降率 ≥ 60%至<90%；
有效：EASI评分下降率 ≥ 20%至<60%；
无效：EASI评分下降率 < 20%。
治疗的总体效率 = (痊愈 + 显效 + 有效)/总病例数 × 100%。
3.3. 症状与体征评分
对患者的皮损程度评分参照EASI湿疹评分 [7]，对患者皮肤瘙痒程度评分采用视觉模拟评分(Visual Analogue Score, VAS) [8]，对皮损面积评分采用受累面积评分法 [9]。
3.4. 观察时间与指标
观察时间为患者治疗前、治疗2周及治疗第4周，观察指标为皮损的程度(红斑、硬(水)肿/浸润/丘疹、表皮剥落/糜烂、苔藓样变)、皮肤受累面积及瘙痒程度。
3.5. 复发率
对痊愈、显效、有效的患者，在治疗结束1个月后再进行随访，观察皮损严重程度及其疗后复发加重情况，再次进行EASI评分。疗后加重率以EASI总分増至基线值的50%则为加重。加重率 = (治疗1月后EASI总分 − 治疗后EASI总分)/治疗后EASI总分 × 100%。
3.6. 统计学方法
采用SPSS 23.0统计分析软件进行统计学分析。计量资料用(
)来表示，通频数和百分比来表达及数字量，采用t检验比较治疗组和对照组差异，不同时间点的比较采用重复测量设计资料的S2分析，并通过X2检验进行总有效率和复发率的比较。以P < 0.05为具有统计学意义。
4. 结果
4.1. 一般资料
全部36例患者，年龄23~64，平均年龄为(42.28 ± 11.54)岁，男性18例，女性18例，病程1月-10年，平均2.5年，家族史13例，过敏史20例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。脱落病例共5例，有3例失访脱落，2例因不能按照要求规范用药而剔除。纳入统计分析共31例。
4.2. 两组患者总有效率比较
治疗组的病例总数为31人，其中痊愈有3人，显效11人，有效14人，对无效3人，有效率为90.3%；对照组的病例总数为31人，其中痊愈0例，显效4人，有效17人，无效10人，有效率为67.7%。两组患者总有效率比较具有统计意义(P < 0.05)，治疗组疗效优于对照组。见表1。
Table 1. Efficacy was compared between the treatment group and the control group
表1. 治疗组和对照组的疗效比较
4.3. 两组患者治疗前后EASI总评分比较
两组不同时间点的组内比较：采用重复测量方进行统计分析。治疗前、治疗2周和4周后，治疗组和对照组EASI总评分均逐渐降低，且不同时间点进行两两比较，差异均具有统计学意义(治疗组P < 0.05；对照组P < 0.05)。两组不同时间点的组间比较：采用T检验进行两组统计分析。在治疗2周后和治疗4周后，治疗组EASI总评分低于对照组，且差异具有统计学意义(P < 0.05) (见表2)。
Table 2. Total EASI scores before and after treatment were compared between the treatment group and the control group
表2. 治疗组与对照组治疗前后EASI总评分比较
*与治疗前相比，P < 0.05；#与治疗2后周比较，P < 0.05。
4.4. 两组患者治疗前后EASI评分各项目评分比较
表3显示两组患者治疗前红斑评分，硬(水)肿/浸润/丘疹评分，表皮剥落/糜烂评分，苔藓样变评分比较差异均无统计学意义(P > 0.05)。在治疗4周后两组的皮损程度相比较，包括红斑、硬(水)肿/浸润/丘疹、表皮剥落/糜烂、苔藓样变，均有改善，且差异具有统计学意义(P < 0.05)，然而在治疗的第2周后，两组的皮损程度相比较，结果均不具有统计学意义(P > 0.05)。
Table 3. The total EASI score before and after treatment was compared between the treatment group and the control group
表3. 治疗组和对照组治疗前后EASI总评分各个数值比较
*与治疗前相比，P < 0.05；#与治疗2后周比较，P < 0.05。
4.5. 两组患者治疗前后瘙痒评分比较
在治疗前、治疗第2周后及治疗4周后，两组差异比较不具有统计学意义(P > 0.05)。见表4。
Table 4. VAS scores were compared between the treatment group and the control group before and after treatment
表4. 治疗组与对照组治疗前后VAS评分比较
*与治疗前相比，P < 0.05；#与治疗2周后比较，P < 0.05。
4.6. 两组患者治疗前后皮肤受累面积皮肤比较
在治疗第2及第4周后皮肤受累面积方面具有统计学意义(P < 0.01)。见表5。
Table 5. Skin involvement area scores were compared between the treatment group and the control group before and after treatment
表5. 治疗组和对照组治疗前后皮肤受累面积评分比较
*与治疗前相比，P < 0.05；#与治疗2周后比较，P < 0.05。
4.7. 两组患者复发加重情况比较
在治疗期间，两患者均无明显不良反应。对两组痊愈、显效及有效的患者在治疗结束1个月后，进行随访观察其疗后复发加重情况。两组差异无统计学意义(P > 0.05)。
5. 讨论
慢性湿疹多因湿疹反复发作，日久导致皮损增厚、粗糙或苔癣样变，形成湿疮病之血虚风燥证。因此湿疹的慢性期，根据皮疹形态多辨证为血虚风燥证，但也常伴有局部皮损的红斑潮红、渗出等湿热之象。从病机上看，湿疮多见于脾失健运的患者，脾气不足则生化乏源，导致气血生化不足，加之病久伤阴耗血，肌肤失于濡养可见肌肤干燥肥厚。然而脾虚也可导致水谷不化，痰湿内生，湿邪化浊则难去，加之患者复感外邪，内外合邪，湿热蕴结于肌肤，乃见潮红、流滋，此为脾虚湿恋血燥的证候。因此我们认为慢性湿疹的主要病机是脾虚湿恋、风燥血燥，清代吴师机认为“外治之法既内治之法，外治之理既内之理”，表明了外治法的重要性。因此我们按照慢性湿疹的病因病机，开创了黛柏湿疹膏治疗慢性湿疹的中医外治疗法。本研究中，我们发现了黛柏湿疹膏联合封包疗法治疗慢性湿疹脾虚血燥证患者时，治疗侧组患者的EASI总评分显著下降，结果优于对照侧组，提示黛柏湿疹膏联合封包疗法治疗慢性湿疹脾虚血燥证的疗效较好。
黛柏湿疹膏的成分是青黛、黄柏、黄连、苦参、石膏、徐长卿及冰片。黛柏湿疹膏以青黛、黄柏和徐长卿为君药，主要起燥湿止痒的功效，臣药为石膏，具有泻火清热、收涩生肌的功效，黄连、苦参为佐药，具有清热利湿的功效，使药为冰片，具有芳香透表的功效，诸药共凑外用治疗慢性湿疹具有清热燥湿、生肌止痒的功效。黛柏湿疹膏同时也是以凡士林做成软膏剂，再配合封包疗法，保湿润泽以治“燥”，达到促进肌肤润泽润养、修复皮肤屏障的功效，有效改善慢性湿疹局部的干燥脱屑及苔藓样变的表现。
现代药理学研究表明，青黛主要成分是靛玉红及靛蓝，尚含靛黄、靛棕、鞣酸、蛋白质、β-谷甾醇及大量无机盐等。具有抗肿瘤、抑制白细胞功能的功能。成分中起到抗真菌作用的是色胺酮，色胺酮对很多包括羊毛状小孢子菌、断发癣菌在内的7种真菌具有很强的抑制作用 [10]。靛玉红有抑制干扰素-γ活性和抑制白细胞介素(IL)-1β、IL-6的促炎症细胞因子释放的作用，可用于治疗多种炎症性疾病。黄柏的主要化学成分为黄酮类和生物碱类，而生物碱类内含有小檗碱、药根碱、木兰花碱、黄柏碱、掌叶防等 [11]。皮肤病治疗上主要取其抗过敏、抗氧化、抗菌作用。现代有研究显示，黄柏生物碱能有效调节IFN-γ、IL-4水平的紊乱，使Th1与Th2达到相对平衡且稳定的状态 [12]。黄连中含多种生物碱，例如小檗碱、黄连碱、甲基黄连碱等 [13]。具有较强的抗菌、抗病毒、抗炎，抗氧化等作用 [14]。石膏的主要成分为含水硫酸钙、硫化物、微元量素钛等。具有解热、镇痛、抗炎等作用 [13]。现代研究发现，石膏可以通过促进成纤维细胞和毛细血管的增殖，使肉芽组织形成速度加快，最终起到促进伤口愈合的作用 [15]。苦参的主要成分有苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱等。具有抗菌、抗感染、抗病毒、抗肿瘤等作用 [16]。徐长卿主要含丹皮酚、异丹皮酚、黄酮、多种苷元及少量生物碱等。具有抗菌、抗病毒抗炎镇痛、调节免疫功能、平滑肌等作用 [17]。冰片的主要成分为右旋龙脑，尚含葎草烯、石竹烯等在内的多种倍半萜。具有抗菌、抗炎镇痛等作用 [18]。大量研究表明，冰片能透皮吸收，同时还能促进其他药物的透皮过程 [19]。
6. 总结
本研究说明了黛柏湿疹膏联合封包疗法治疗慢性湿疹脾虚血燥证患者时，在改善皮损严重程度、皮损面积上均有明显效果。证明其临床疗效较好。同时本研究还存在样本量少、无法采用双盲试验的问题。我们在今后的试验中应增加样本量，采用双盲试验，希望能够更好地指导临床。
参考文献