MHR、RDW、D-二聚体/Fib与慢性心衰血管内皮功能的研究进展

Research Progress of MHR, RDW, D-Dimer/Fib and Vascular Endothelial Func-tion in Chronic Heart Failure

摘要: 随着我国人口老龄化加剧，心衰已经成为全球严重的公共卫生问题，在心血管疾病中有较高的发病率和死亡率。慢性心衰患者不仅是心脏的泵功能减退。还有由此产生或伴随的复杂分子、神经内分泌、炎症免疫系统的改变。在不同阶段留下了这些生物“标记物”。众所周知，如NT-BNP，BNP等生物标志物已经广泛用于评估心衰病情严重程度及指导临床用药。但易受多种因素影响，因此，寻求心衰新型标志物来评估病情变化程度，指导临床用药及预后变的十分重要。FMD即肱动脉血流调控舒张功能，内皮功能障碍不仅增加动脉硬化风险，还能够预测心血管相关疾病。本文旨在进一步阐述单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇(MHR)、RDW、D-二聚体/Fib与慢性心衰FMD的相关性。并进一步为临床评估心衰病情变化及指导临床用药及预后提供可靠依据。

Abstract: With the aging of China’s population, heart failure has become a serious global public health prob-lem, with a high incidence and mortality of cardiovascular diseases. Patients with chronic heart failure don’t just lose pump function. There are also complex molecular, neuroendocrine, inflam-matory and immune system changes that result from or accompany them. These biological “mark-ers” were left behind at various stages. It is well known that biomarkers such as NT-BNP and BNP have been widely used to evaluate the degree of changes in heart failure and guide clinical medica-tion. However, it is susceptible to a variety of factors. Therefore, it is very important to seek new markers of heart failure to evaluate the disease, guide clinical medication and prognosis. FMD refers to the regulation of brachial artery blood flow and diastolic function. Endothelial dysfunction can not only increase the risk of arteriosclerosis, but also predict cardiovascular related diseases. The purpose of this study was to further elucidate the relationship between monocyte/high density lipoprotein cholesterol (MHR), RDW, D-dimer/Fib and FMD chronic heart failure. Furthermore, it provides a reliable basis for clinical assessment of heart failure and guidance of clinical medication and prognosis.

1. 引言

根据最近几年的流行病学资料报道，我国人群心衰患病率为0.9% (男性0.7%，女性1.0%)，发病率0.7‰~0.9‰，现有心衰患者450万，随着我国进入老龄化社会及心血管疾病尤其是急性心肌梗死患者诊疗策略的进步，我国心衰患病率及发病率将呈现上升趋势 [1]。因此，心血管疾病已成为危害全球公共卫生健康的重要疾病之一。全球心血管疾病有着较高的发病率及死亡率。慢性心力衰竭(Chronic heart failure, CHF)是多种原因引起的心脏结构和功能改变，由于神经内分泌系统过度激活导致心室重构 [2]，其广泛存在于中老年人群中，主要以肺循环淤血和体循环淤血为主要变现，临床常表现为水肿、咳嗽、食欲不振、胸闷、心绞痛等症状 [3]。众所周知，NT-BNP，BNP等生物标志物可以用来评估心衰病情及指导临床用药及评估预后，但仍然有一定的局限性，易受多种因素的影响会对判断心衰产生一定的偏差。CHF的死亡原因以血栓栓塞为主，这可能与CHF患者伴血管内皮损伤和血液高凝状态有关。CHF患者常产生或伴随的一些复杂分子、神经内分泌、炎症免疫系统的改变。在不同阶段留下了这些生物“标记物”。包括神经激素标志物、炎症免疫标志物、氧化应激标志物、心肌损伤和重塑标志物以及凝血系统功能紊乱标志物等 [4]。血管内皮功能的优与劣被当作评判动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)、高血压和心力衰竭发病的重要因素，FMD血流介导的血管舒张功能(FMD)，即肢体闭塞解除后瞬间剪应力的增加刺激上游管道动脉的血管扩张(RH-FMD)。FMD可以在肱动脉、桡动脉、腘窝动脉和股动脉进行评估。血管内皮细胞是血管功能和健康的关键决定因素，在调节血管张力方面起着关键作用。实验施加剪切应力增加后的FMD通常被用作血管内皮细胞功能的指标。FMD已被证明在预测心血管事件方面有一定的实用价值，并促进了人们对内皮功能障碍先于动脉粥样硬化和促进动脉粥样硬化发展的认识 [5]。CHF内皮功能障碍的发生机制十分复杂，可能与内皮舒缩血管物质的释放平衡失调及神经体液因素等因素有关。心衰发生时心输出量减少造成血管壁剪切应力降低，从而内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)表达减少，引起左旋精氨酸/一氧化氮通路的异常，这可能是导致CHF血管内皮依赖性舒张功能异常和血管张力增高的主要原因 [6]。此外，肾素血管紧张素醛固酮系统被激活，引起缓激肽的分解加快，也导致内皮功能受损 [7]。内皮功能障碍使冠状动脉阻力增加，冠脉血流量减少，外周血管扩张性、顺应性降低，心脏后负荷增加，使心肌缺血加重，由此形成恶性循环，促使心衰发展。Heitze [8] 等报道在无临床症状的心衰早期已存在内皮功能不全。内皮功能障碍在整个心衰发病过程中可能起了重要作用。本研究探讨并阐述MHR、RDW、D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(Fib)、及D-二聚体/Fib与CHF患者血管内皮功能的关系。为更好地判断及预测心衰病情及预后提供可靠的依据。

2. 单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇(MHR)

2.1. 单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇的生物学特性

单核细胞(Monocyte, MNC)为人体血液中体积最大的白细胞，是防御系统重要组成部分，可参与体内免疫反应和抗凝及促凝的生理过程 [9]，MNC募集到发炎组织中不仅会导致巨噬细胞和DC数量的暂时增加。相反，这些浸润的MNC通常会执行常驻巨噬细胞或cDC无法执行的功能，并且会根据组织和炎症环境获得非常不同的功能特征。这些单核细胞表型包括具有炎症、抗原呈递、调节性或驻留巨噬细胞特征的效应单核细胞，尽管这些表型可以重叠 [10]。最近的研究表明，高密度脂蛋白(High-density lipoprotein, HDL)除了具有抗炎和抗氧化作用外，还具有控制单核细胞活化、粘附和炎症以及控制产生单核细胞的祖细胞增殖的作用，HDL分子也能增强血管舒张和内皮型一氧化氮合酶的表达 [11]。因此，MNC具有促炎症和促氧化作用，但高密度脂蛋白胆固醇(High-density liptein cholesterol, HDL-C)在这些过程中起着逆转作用。也是促进炎症和促进氧化的重要因子，单核细胞与内皮细胞相互作用可引起炎症，单核细胞与血小板相互作用亦可引起炎症，从而引起血栓的形成和血管内皮的功能的障碍“*；另一方面，HDL-C具有抗炎、抗氧化、抗血栓作用” [12] [13]；单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值(monocyte-to-high density lipoprotein cholesterol ration, MHR)是一种新型反映炎性反应的指标，有研究证实其与动脉粥样硬化相关疾病的发生及死亡密切相关 [14]。如果冠心病患者MHR水平高于0.42时，则其冠脉病变程度可能较重(敏感性为50.9%，特异性为68.2%)。Kanbay [15] 等的研究表明，MHR的增加与不良心血管事件相关，是慢性肾脏病及主要心血管事件的独立预测因子。Karatas [16] 等发现，在ST段抬高型心肌梗死行经皮冠状动脉介入治疗的患者中，MHR与院内主要不良心血管事件和死亡率相关，高MHR组较低MHR主要不良心血管事件增加2.81倍，死亡风险增加19.15倍。在MHR是多种心血管疾病如心力衰竭、冠心病严重程度及预后的独立预测指标 [17] [18]。MHR在心力衰竭患者中，随着心衰病情变重，其MHR比值有可能升高。因此，MHR是一种新型生物标志物，其可以用来预测心衰病情变化及预后。

2.2. MHR预测病情变化程度及预后

MHR是预测心衰病情变化新的一种反映炎性反应的标记物，单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值(monocyte/high density lipoprotein ratio, MHR)是近年发现的一种新的炎性标志物，其升高提示氧化应激反应与炎性反应加重。有研究表明，MHR升高与冠心病的病理过程及不良预后相关，与冠心病短期和长期的心血管事件发生相关 [19]。Afiune等认为单核细胞计数已成为冠心病和急性心梗的独立危险因素；Olivares等研究发现单核细胞计数与中年心衰患者有关，可成为其危险因素之一；胡晓等发现MHR升高的患者行射频消融，行长期的随访后发现其后复发率更高，故MHR是阵发性房颤射频消融的复发预测因子；Cetin等人5发现MHR是冠状动脉粥样硬化严重程度和未来出现急性冠脉综合征的独立预测因子。Akboga等人研究了稳定性心绞痛患者，提示MHR是动脉硬化的预测因子，MHR的升高提示动脉硬化斑块可能处于不稳定状态；Campolat等研究表明房颤干预后的MHR可作为复发的预测指标；Cicek等人的研究表明，急性ST段抬高型心肌梗死患者完善冠脉介入治疗后MHR对其死亡率呈正相关的影响 [14] [17]。单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇(MHR)作为易获得的炎症生物标志物，是多种心血管疾病如心力衰竭、冠心病严重程度及预后的独立预测指标，可提示患者的预后。其中单核细胞可加重动脉粥样硬化的进展，是冠心病的独立危险因子，且国外有研究发现，其中CD + 14 + CD + 16单核细胞亚型促炎活性较强，与冠脉斑块稳定性相关 [18]。高密度脂蛋白则有抗动脉粥样硬化的作用，为冠心病的保护性因子，其中通过核磁共振法分离出的大颗粒高密度脂蛋白亚型，有更大的冠脉病变获益 [14] [20]。两个炎症指标的比值反映了促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化因素之间的平衡 [17]，且放大了其对冠脉病变程 度的诊断效率，作为冠脉病变程度的预测因子优于单一的单核细胞计数或高密低脂蛋白浓度，因此本研究探讨了MHR在冠脉病变范围和程度上的预测价值。

研究显示，MHR除了可预测冠脉病变范围及程度，还与原发性高血压、心力衰竭、心房颤动、感染性心内膜炎、二尖瓣狭窄等多种心血管相关疾病有关联。MHR还可用于预测冠状动脉介入术及房颤冷冻消融术等心血管介入手术术后的预后。有研究显示，经多因素cox分析，MHR可作为冠状动脉介入术后全因死亡率和主要不良心血管事件的独立预测因子，高MHR组的主要心血管不良事件发生增加了2.83~3.26倍 [21]。国内外最近研究表明MHR还可预测房颤冷冻消融术后复发，当术前MHR值大于8.59时，其对房颤术后复发预测的敏感性为67.6%，特异性为63.3% [22] [23]。MHR在心力衰竭方面的研究还缺少有效的证据。但是就目前研究来说，不可否定的是MHR对于心血管某些疾病的还是有指导预测意义的。

3. 红细胞分布宽度(RDW)

3.1. RDW的生物学特性

红细胞分布宽度(Red blood cell distribution width, RDW)即红细胞大小分布宽度的简单测量，通常称为异红细胞增多症 [24]。该测量值可轻松、廉价、快速地计算为红细胞(RBC)体积的标准差(SD)与平均红细胞体积(MCV) [即(RDW − SD)/(MCV) × 100]的比值，最终结果以百分比 [25] 表示。它是一份标准完整的血液计数报告中一项用来测量红细胞(RBC)变量宽度的参数。通常红细胞的标准体积大概是在6~8 μm的范围。RDW可反映周围血红细胞体积异质性的参数，也能反映红细胞大小不等的客观指标。相较于观察血涂片上大小不均的红细胞形态更为客观准确。如遇到一些变异的情况，当然细胞体积的变量将会明显受到影响。RDW值越高表明体积的变量就越大。人类红细胞正常的参考值是在11%~15%之间。

3.2. RDW评估CHF病情严重程度及预后

RDW数值升高时提示有较大的血液红细胞大小差异，并出现红细胞生成障碍，红细胞破坏过多及输血后RDW显著升高。研究表明，RDW可能代表慢性心衰病理生理过程中多种机制的综合反映，可评估心衰严重程度，且呈正相关，能独立预测心力衰竭患者的心血管和全因死亡率 [26]。心衰患者中，RDW 增高的患者同时伴有红细胞表面Na⁺-K⁺-TP酶、Ca²⁺-Mg²⁺-ATP酶活性降低，而以上两种三磷酸腺苷酶对于心肌细胞物质转运和能量代谢是必不可少的，参与心衰恶化的进程 [27]。2007年G. Michael Felker等首先研究发现心血管疾病的死亡率及心力衰竭住院率与RDW水平增高相关(HR 1.17, 95% CI 1.10~1.25) [28]，此后多项研究发现RDW是心力衰竭患者预后的独立危险因素 [29] [30]。郭庆宏等 [31] 对129例急性失代偿射血分数保留心力衰竭随访12个月发现，随RDW水平增高，心力衰竭相关死亡和再住院情况发生率增高，差异有统计学意义(p < 0.05) RDW与心力衰竭患者不良预后独立相关(p < 0.01)。本研究与上述研究结果相符。同时本研究还发现，RDW与RBC、HGB、HCT呈负相关，这可能与老年人造血功能减退、胃肠道吸收能力下降及多病共存自身炎性反应状态导致铁代谢异常有关。李爱华等 [32] 对227例射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)合并贫血患者随访3年研究发现，死亡组RDW (15.78 ± 2.09)%明显大于非死亡组(14.26 ± 1.63)%，差异有统计学意义(p < 0.05)，显示RDW是病情稳定的HFrEF患者远期预后的危险因素。本研究入选患者在排除血液病、急慢性失血、慢性肾脏病及恶性肿瘤等影响红细胞生成或破坏等因素的干扰后，显示 RDW、年龄、NT-proBNP与心力衰竭相关终点不良事件独立相关。目前对于RDW与心力衰竭临床事件相关性的具体机制还没有一个确切结论。贾凯剑等 [33] 研究发现心力衰竭患者RDW与红细胞膜Na⁺/K⁺-ATP 酶、Ca²⁺/Mg²⁺-ATP酶活性有关，红细胞体积大小不一增多导致其变形能力减弱，载氧能力降低，从而导致许多外周组织和细胞(包括心肌细胞)的缺氧，而异常红细胞也可能通过促进或放大炎性反应、心肌细胞应激和凋亡等途径而积极参与心肌纤维化 [34]，这提示RDW升高可能系病理生理过程中多种机制的综合反应。因此，用RDW可以用来预测及评估慢性心衰患者病情变化的相关性。

4. D-二聚体/Fib

4.1. 二聚体/Fib的生物学特性

D-二聚体(D-Dimer, D-D)和纤维蛋白原(Fibrinogen, Fib)均能反映血液状态。D-D是纤溶酶水解交联纤维蛋白的特异性降解产物，D-D升高反映体内存在高凝状态和继发性纤溶活性增强引起。纤维纤维蛋白原(FIB，也称为因子I)是在肝脏中合成的，是血浆中最丰富的凝血因子。成人正常血浆FIB水平范围为200~400 mg/dL，半衰期为3~5天，分子量为340 kD [35]。FIB由2个相同的亚基组成，每个亚基包含3个多肽链-α，β和γ-它们通过多达29个二硫化物键相互连接。这3个肽链的N端接交织在一起，形成E区，这是一个螺旋卷曲结构域，其中聚集的二硫键对于Fg分子的成熟至关重要 [36] [37]。β的C端和γ链形成D区，而α链的C端折回以参与E区的结构。D和E区域由3个肽链通过α螺旋形成的条带结构(称为“盘绕线圈”)连接。洛德等人 [38] 和韦塞尔等人。 [39] 报道纤维蛋白凝块的结构和稳定性对FIB的功能有强大的影响。在其转化为纤维蛋白凝块的过程中，FIB通过暴露其非底物凝血酶结合位点(所谓的抗凝血酶I活性)来展示抗血栓形成特性 [40]。FIB是止血过程中的关键参与者，并作为凝血因子I [41] 直接参与凝血过程。FIB还与肝素，纤连蛋白和细胞粘附分子连接，并参与细胞–基质相互作用，在细胞增殖，血管生成，伤口愈合和肿瘤细胞转移中发挥作用。随CHF病情的加重，D-二聚体、MPV、PDW逐渐升高，PLT逐渐降低，提示血液凝固性逐渐增高，发生血栓栓塞的风险增大。随着心力衰竭的程度加重，患者血浆D-D水平升高，其原因可能有：1) 神经内分泌失调进一步加重，心室顺应性逐渐下降，血流缓慢，血液凝固性增高。2) 患者日常生活能力下降，长期卧床，引起严重的血流瘀滞。3) 心排血量明显减少，机体缺血、缺氧加重，引起血 管内皮损伤，内皮下胶原暴露，激活血小板和凝血酶等凝血因子。

4.2. D-二聚体/Fib预测心衰病情严重程度及预后

有研究认为 D-二聚体(D-D)是心衰患者心源性死亡的独立危险因子，可用于心衰患者危险度分层，当D-D > 0.25 mg/L，心源性死亡的危险增加4倍 [42]。血栓形成和血栓栓塞事件是CHF的严重并发症，是患者死亡的主要原因 [43]。当纤维蛋白原经凝血酶裂解释放FPA与FPB片段之后，其就会形成纤维蛋白单体，这时的单体就会形成一个有组织结构的纤维蛋白多聚体MPV，从而与其它的凝血因子形成稳定的交联纤维蛋白凝块，并促进血栓的形成、黏附、释放等。由于心力衰竭患者有明显的动脉粥样硬化斑块，存在斑块破裂、糜烂或出血的风险，有利于血小板聚集或血栓形成。心脏瓣膜病最易累及二尖瓣，常合并房颤等多种心律失常，同时瓣膜病变导致血液流变学异常形成湍流，容易形成附壁血栓，发生血栓栓塞的风险增大。有临床研究显示随诊心衰进展，患者体内FIB的含量增加的越明显。一方面心衰患者处于血液高凝状态，纤维素含量上升，心室壁纤维化，使心室顺应性下降，形成心室重塑 [44]。另一方面CHF患者心肌收缩功能受损，心脏负荷加重，血浆纤维蛋白原易于沉积于受损的血管壁形成动脉粥样硬化，可进一步加重心衰 [45]。一项大样本的荟萃分析结果显示在调整了其他主要心血管疾病危险因素之后，血浆中每增加1 g FIB，冠心病患病的相对危险度上升1.8倍 [46] [47]，综上所述，随着心衰患者病情的加重，LVEF以及PLT减少，CRP、D-D、MPV、PDW，Fib升高，血浆BNP与D-D、MPV、PDW、Fib呈正相关，对慢性心力衰竭患者的病情评估及血栓防治有一定参考价值。D/F为新型反映血栓活性的指标，范行海等研究发现，下肢深静脉血栓患者D/F比值明显增加，其对早期下肢深静脉血栓具有参考价值 [48] [49]。D-D/Fib可用来评估心衰病情严重程度。

5. 讨论

随着心衰患者病情的加重，检测D-D、Fib、PLT、MPV、RDW、MHR对慢性心力衰竭患者的病情评估及血栓防治有一定参考价值 [50]。MHR、RDW、D-二聚体/Fib与慢性心衰可能存在一定的相关性，FMD但目前关于MHR、D-二聚体/Fib与慢性心衰的研究甚少，探讨MHR、MPV、D-二聚体/Fib指标水平与慢性心衰的相关性，从而可以为评估心衰病情严重程度及治疗提供有效依据，同时为心衰患者提供早期干预，减少心血管不良事件的发生率及提高生存质量。研究发现不同心功能分级之间FMD及血浆vWF均有显著差异。随心衰程度加重，内皮功能损害更为严重，与Meyer等报道一致 [51]。内皮功能障碍与CHF相关的诸多问题尚未十分明了，有关它在不同病因CHF发生发展中作用机制等的深入研究对CHF的临床治疗理论进展有重要意义。

6. 结论

1) MHR、RDW及D-二聚体/Fib与对预测心衰病情变化存在一定关系，差异有统计学意义。

2) MHR、RDW及D-二聚体/Fib与反应预后的指标有相关性，可用来评价心衰的严重程度的指标。

3) MHR、RDW、D-二聚体/Fib与慢性心衰患者血管内皮功能有相关性，FMD可以用来预测心衰病情程度及预后。

NOTES

^*通讯作者。