益生元、益生菌作用于变应性鼻炎的研究现状

Research Status of Effect of Prebiotics and Probiotics on Allergic Rhinitis

摘要: 变应性鼻炎是耳鼻喉科常见的鼻部疾病，目前有关AR具体发病机制尚未明确，多认为Th1/Th2平衡调节发生紊乱是AR发病的重要免疫学基础。肠道微生物能够影响和调节宿主的免疫系统，故目前除了常规的治疗方法外，益生菌、益生元在AR的治疗中也逐渐显示出了一定的作用。本文就益生元、益生菌作用于变应性鼻炎的研究现状做一综述，为临床诊治提供依据。

Abstract: Allergic Rhinitis (AR) is a common nasal disease in Otorhinolaryngology. At present, the pathogene-sis of Ar is not clear. It is considered that the disturbance of Th1/Th2 balance is the important im-munological basis of Ar. Gut microbes can affect and modulate the host’s immune system, so probi-otics and prebiotic have been shown to play an important role in the treatment of Ar. This article reviews the research status of the effect of prebiotics and probiotics on allergic rhinitis, and pro-vides basis for clinical diagnosis and treatment.

1. 引言

变应性鼻炎( allergic rhinitis, AR)，又称过敏性鼻炎，属于I型变态反应，是特异性个体接触过敏原(变应原)后由免疫球蛋白E(immunoglobulin E, IgE)介导的介质(如组胺等)释放、并由Th2主导、肥大细胞和嗜酸性粒细胞及其他相关细胞等多种免疫活性细胞和细胞因子参与的鼻粘膜慢性非感染性炎性反应性疾病。其特征是与血清IgE水平升高相关的辅助型T细胞2 (T helper cell type 2, Th2)主导的免疫反应。病理特征上表现为嗜酸性粒细胞(eosinophil granulocyte, EOS)和嗜碱性粒细胞(basophil granulocyte, BAS)在鼻黏膜组织的聚集。AR的主要临床表现为打喷嚏、流清涕、鼻痒、鼻塞，大部分患者可伴有眼瘙痒、流泪等 [1] [2]。困扰患者的不仅有鼻部症状，还有一些非鼻部症状，睡眠差、注意力难集中、记忆力减低，若不积极治疗还可能引起一些其他疾病。长期反复发作的症状会进一步导致疲劳、易怒、焦虑、抑郁等各种情绪和状况。不同程度影响患者的生活质量及工作效率，给社会带来了一定的经济负担。

2. 肠道微生物和变应性鼻炎

2.1. 肠道微生物

肠道微生态是指肠道菌群的组成、结构、功能以及与宿主之间的相互作用，它在人体健康、疾病的发生发展中起着重要的作用 [3]。肠道菌群通过与宿主间的相互作用调控肠道稳态。各种原因导致的肠道稳态失衡将会影响人体的健康，导致各种疾病的产生，肠道菌群参与多种呼吸系统疾病的免疫反应过程。通过纠正肠道菌群等防治变应性鼻炎的发生，已成为临床呼吸道过敏性病症研究热点。肠道菌群紊乱可破坏机体正常代谢，引发机体免疫失衡，并通过内毒素移位到体循环，从而加剧全身性炎症，与变应性鼻炎发生、发展相关联。呼吸道免疫调节机制破坏可进一步影响肠道菌群组成，从而造成疾病恶化，变应性鼻炎与肠道菌群之间的关系正在被逐渐揭示。

2.2. 变应性鼻炎与肠道菌群的关系

国内外多项研究表明肠道菌群失调和AR的发展之间存在联系。Lin Yihang等通过采集AR患儿外周血检测血清总IgE和特异性IgE水平、对粪便样本进行细菌DNA提取和16S rDNA高通量测序。利用软件进行多样性分析、相对丰度计算和差异物种检测。发现变应性鼻炎患儿在发作期和对照期肠道菌群有不同的特点。臭杆菌科臭杆菌属相对丰度在发作期患儿中显著升高。血清总IgE阳性患儿卟啉单胞菌科相对丰度下降，显著低于阴性患儿，而脱硫代弧菌科Pyramidobacter属相对丰度增加。肠道微生物群与变应性鼻炎患儿血清总IgE水平升高有关，特定微生物改变在患儿发病中发挥潜在作用 [4]。

Zhou Mushi等将AR和HCs (健康控制)相关的肠道微生物组成和短链脂肪酸(short-chain fatty acid, SCFAs)的差异进行比较。基于下一代测序分析肠道微生物16S rRNA基因序列。粪便样品中SCFAs采用气相色谱-质谱分析。得出结果：与健康个体相比，AR的肠道微生物组成在多样性和丰富度上有显著差异。证明了AR中肠道微生物的组成和功能改变 [5]。

微生物群在呼吸道变态反应性疾病中的作用越来越引起人们的重视。一些证据表明，变应性疾病的发展可能导致肠道微生物群组成的不平衡。与移植小鼠相比，无菌小鼠表现出过度的气道过敏反应，提示微生物与宿主的相互作用在变应性疾病的发生中起着重要作用。益生菌调节先天性和适应性炎症免疫反应，通常作为饮食补充剂，提供健康的胃肠道疾病的好处。益生菌可作为免疫调节剂和宿主防御通路的激活剂 [6]。

Watts Annabelle M等认为独特的肠道微生物定植模式与婴儿变应性疾病的发病有关，确没有足够的证据来确定异常的微生物组成模式是否持续存在于成年变应性鼻炎患者中，以比较成年患者和对照之间的肠道微生物组成。于是通过16s rRNA基因的V3-V4高变区的下一代测序，比较57名成年患者和23名对照的粪便样品中的肠道微生物组成。发现成人患者具有不同的肠道微生物组特征，与对照相比，微生物多样性降低，且某些微生物的丰度改变。这项研究的结果提供了证据，独特的肠道微生物模式发生在患者成年期，并需要进一步的机制研究的形式进行检查 [7]。

3. 益生元、益生菌与变应性鼻炎

3.1. 益生菌、益生元的定义

益生菌是一类可在肠道内定植、改善人体微生态平衡，从而发挥有益作用并具有生物活性的微生物的总称。大多数益生菌是与人类肠道天然存在的有益菌相似的细菌，且已在多种胃肠道疾病中得到广泛研究，其中包括乳酸杆菌、双歧杆菌和酿酒酵母菌。具有改善肠胃、防治腹泻、增强人体免疫力等功效 [8]。

益生元是一类不能被人体消化、吸收的物质，但能够作为底物被肠道正常菌群利用，选择性刺激肠内一种或几种细菌的生长并提高其活性。益生元是一类可以改善宿主健康的功能物质。目前常用的益生元是功能性低聚糖，一般由2~10个单糖分子组成，具有一定功能特性，属于寡糖类物质 [9] [10]。作为益生菌的养料，益生元选择性刺激益生菌繁殖、促进代谢，赋予益生菌在菌群中的优势，从而有益宿主健康 [11]。益生菌和益生元对维持肠道运转稳定和人体微生态健康具有重要意义。益生菌与益生元组合使用，具有协同增效的优势，益生元是益生菌的养料，并且具有选择刺激益生菌生长、激活益生菌代谢，赋予益生菌优势性能。有研究指出，益生元的使用可增加益生菌单独使用的功效，提高其活菌数以及产酸能力，促进其代谢产物的增加 [12]。

3.2. 益生元、益生菌对肠道菌群的影响

肠道菌群由存在于肠道中的微生物组成，可能会因饮食、生活方式、接触毒素和使用抗生素而发生改变，疾病、健康、免疫系统和微生物群变化之间存在关联。益生菌的功效可以是物种、剂量和疾病特异性的，治疗的持续时间取决于临床适应证。益生菌能改善患者肠道菌群结构紊乱 [13] [14]，丰富菌群多样性 [15]。益生菌在改善宿主的自然平衡、健康方面发挥着有益的作用。它主要通过调节肠道菌群，参与多种疾病的免疫调节，改善肠粘膜的生理功能，从而影响宿主的健康 [16]。益生菌能够对免疫相关基因的表达、炎症途径活性和免疫标记物水平产生影响，通过附着于上皮细胞和阻断病原体的粘附来抑制病原体定植。目前已提出几种益生菌稳定肠屏障功能的潜在机制。有研究表明，微生态制剂会影响肠道微生物，从而影响疾病的发生与健康状态 [17]。益生菌参与维持人类健康和一系列对临床治疗的生理反应，包括益生菌本身刺激肠道，共聚合肠道竞争性抑制病原体，治疗过敏反应，直接刺激免疫细胞产生免疫反应，益生菌产生次级代谢产物，可调节免疫信号传导途径参与免疫反应，抗炎和止泻效应，预防心血管疾病等 [18]。益生菌和益生元可改善肠道微生物组成和调节机体免疫，促进免疫耐受，从而改善AR。

自从“卫生假说”这一理论逐渐用于解释变应性疾病的发病机制后，人们认识到肠道微生物与变应性疾病有着莫大关联。于是，一部分学者开始尝试研究通过补充益生菌或益生元维持肠道稳态，是否能对局部及全身免疫进行调节，从而对变应性疾病有预防或治疗作用。不同种类的益生菌能通过促进肠道免疫成熟、加强固有免疫、维持Thl/Th2免疫平衡、增强调节性Ｔ细胞功能及降低血清IgE等诸多途径调节机体免疫。

肠道菌群在免疫发育中发挥重要作用，可能在变应性疾病的发生发展中发挥作用。因此，益生元、益生菌控制肠道菌群可能为变应性疾病的预防或治疗提供途径。益生菌单独或联合使用(合生菌)在体内外均能影响肠道菌群，调节免疫应答。肠道微生物能够影响和调节宿主的免疫系统，从而对环境和膳食抗原产生免疫耐受，保护机体免受病原体的侵害。

3.3. 益生菌预防治疗变应性疾病的可能机制

益生菌预防治疗变应性疾病的具体机制目前仍未研究清楚，根据一些动物实验的研究结果，可推断出以下几种可能机制：通过调节胃肠道环境，使胃肠道达到稳态平衡；通过诱导免疫细胞释放细胞因子，改变Thl/Th2平衡，从而促进Th1型免疫反应，抑制Th2型免疫反应；通过增强调节性T细胞的优势，调节免疫反应；减少过敏介质IL-13、IgE、IL-4、IgG1和IgG2a等的表达，同时增加IgA、IL-10、IFN-γ、TGF-B等的表达；通过改变过敏原受体(TLR)的敏感性，缓解过敏症症状；在基因水平上改变mRNA的表达量，增强过敏耐受性等等 [19]。

健康的微生物素与免疫系统相互作用导致机体稳态，因为微生物素含量失调和多样性丧失可能导致疾病的发展。由于益生菌能够帮助和修改微生物素构成，目前益生菌被广泛用于不同胃肠道、炎症性疾病以及最近出现的呼吸道疾病的预防和治疗。基于此，Jamalkandi Sadegh Azimzadeh等最后总结得出结论益生菌可能对变应性疾病有益 [20]。Kajal Farahmandi等 [21] 分析显示，益生菌对一些临床和免疫学测定变应性鼻炎有轻微改善。Yan Shuiping等 [22] 也通过对比得出结论：与安慰剂组相比，益生菌组患者的生活质量和症状均有明显改善，为益生菌在临床上的应用提供了新的途径。

益生菌可能通过抗炎和免疫调节作用阻止过敏反应的发生。Anania Caterina等 [23] 用动物双歧杆菌subsp混合液进行预防性治疗。用鼻部症状评分(Nasal Symptom score, NSS)来评估益生菌或安慰剂治疗前后AR的严重程度。发现益生菌治疗后，干预组患者的NSS显著降低，且同组患者的药物治疗摄入量显著降低。

Mårtensson Anders等 [24] 通过实验发现由鼠李糖乳杆菌SP1、副干酪乳杆菌101/37、乳酸乳球菌L1A组成的复合益生菌的鼻腔局部给药，虽然可能引发轻微的先天免疫反应，但仍是安全的，并不影响变应性鼻炎的生活质量、症状或体征。

Ahmed Mubashir等 [25] 为确定益生菌( 副干酪乳杆菌，LP-33)的疗效，并与西替利嗪治疗5岁以下儿童常年性变应性鼻炎进行比较。共分析了212名儿童，得出结论：益生菌(LP-33)对5岁以下儿童治疗常年性变应性鼻炎与西替利嗪同样有效。益生菌对治疗变应性鼻炎有额外的好处，且不会对研究报告的儿童造成任何重大副作用。

陈志凌 [26]、谭燕萍等 [21] 的实验都表明，益生菌可以改善儿童AR患者的鼻部、眼部过敏症状，改善呼吸道及皮肤症状，从而提高生活质量。

同时，一些研究表明，在常规治疗的基础上采用益生菌联合治疗AR，可有效改善AR鼻部症状，减少困扰，值得临床推广应用 [27] [28] [29] [30]。

Ried Karin等 [31] 发现连续服用10~12周益生菌制剂，可以有效减少花粉热症状，如流鼻涕和眼睛发痒，并改善生活质量和免疫参数，同时耐受性良好。

Anania Caterina等 [23] 为了确定含有动物双歧杆菌亚种的益生菌混合物是否可以预防性治疗AR、减轻AR患儿的症状和药物使用的需要。通过给予干预组的患者在与儿童最敏感的过敏原存在有关的症状发作前3个月接受治疗，每天服用含有动物双歧杆菌亚种的益生菌混合口服给药。使用NSS评估治疗前后的症状严重程度。结果发现当作为预防性治疗时，乳酸BB12和屎肠球菌L3的混合物在统计学上减少了AR的体征和症状，并显著降低了常规治疗的需要。

但Meirlaen Lien等 [32] 发现虽然在控制良好的条件下进行的动物研究有大量证据表明，筛选出的益生菌菌株可能在预防变应性疾病方面有益处，但婴儿临床研究(包括给药前和给药后)的结果却令人失望。后者可能与环境、菌株选择和用量、给药时机和遗传背景等多重混杂因素有关。在小儿变应性鼻炎的预防中，推荐给益生素、益生素或合生素的证据很少。

Sadeghi Shabestari Mahnaz等 [33] 的为探讨益生菌作为辅助药物添加到标准治疗中对AR的治疗作用，将将28例年龄 > 15岁的AR患者随机分为益生菌组和对照组。益生菌组给予AR标准治疗，每12小时服用益生菌胶囊，连续服用8周；对照组给予AR标准治疗，服用安慰剂胶囊。结果发现益生菌的使用对AR患者的无明显影响。

尽管针对其有力的免疫调节作用来说，益生菌对变应性疾病是有益的，但目前众说纷纭的临床研究结果，还不能将益生菌作为变应性疾病的一项常规预防或治疗手段。总之，肠道微生物在诱导和维持机体免疫平衡及影响变应性疾病发病方面具有重要意义，而生命早期，错综复杂的影响肠道微生物稳态的因素均可调节机体免疫状态，影响生命后期变应性疾病的发病。益生菌和益生元作为调节肠道微生物的活性成分，有望成为变应性疾病的一项干预手段。

4. 总结与展望

由于传统的治疗变应性鼻炎的药物可能会引起副作用，从而影响患者的生活质量，因此寻找其他治疗方法是很有意义的。肠道微生物构成十分复杂，目前对菌群和宿主之间相互作用的探索尚处于起步阶段，这些相互影响极其复杂，其中任何局部改变均可能对机体健康造成影响。益生菌对人体有多种促进作用，益生菌在变应性疾病中的作用越来越受到人们的重视。上述结果可以看出，益生菌对变应性疾病的预防和治疗有一定的作用。但是仍有许多问题：一部分研究结果显示益生菌无效、研究结果存在不一致性和不稳定性；益生菌种类众多，变应性性疾病也多种多样，特定益生菌与不同变应性疾病之间的联系还不确定，且不同人体质对益生菌的反应也不一样；益生菌对变应性疾病的具体作用机制还不清楚，导致目前还没有统一的治疗效果评价方法，加大了治疗效果评价难度。因此，在今后的研究中，使用特定有效的益生菌株，采用统一有效的方法和标准，更能推进对益生菌在变应性疾病预防和治疗中作用的研究。不同菌种的以及益生菌的剂量和持续使用时间，如何去除变应性鼻炎的症状表现出的高安慰剂反应，未来的研究可以澄清这些问题。

NOTES

^*通讯作者。