摘要: 目的：通过支气管黏膜角化症病例报道及相关文献复习探讨该病的临床特点及治疗，提高临床医师对该病的诊疗水平。方法：该患者为23岁女性，于2021年4月21日入院，主要临床表现为咯血，胸部CT示右肺多发磨玻璃结节；纤维支气管镜下可见气管及隆突、右主支气管、右肺上叶可见广泛白色苔痂样覆盖；支气管镜下病理示：支气管黏膜鳞状上皮乳头状增生并表层过度角化，局部鳞状上皮呈轻度不典型增生；符合支气管黏膜角化症的诊断。结果：根据药敏试验结果给予比阿培南抗感染，氨溴索，雾化吸入布地奈德及吸入乙酰半胱氨酸化痰、舒张支气管等对症治疗，患者症状明显好转出院。随访1年，患者无咯血、咳嗽、咳痰等不适症状。结论：支气管黏膜角化症为少见病，缺乏特异性临床表现，目前诊断主要依靠纤维支气管镜及病理诊断，予以抗感染、化痰、舒张支气管等对症治疗，疗效较好。
Abstract:
Objective: To explore the clinical characteristics and treatment of Bronchial Mucosal Keratosis by case report and related literature review, and to improve the level of diagnosis and treatment of bronchial mucosal keratosis by clinician. Methods: The patient was a 23-year-old female who was admitted to the hospital on April 21, 2021. The main clinical was hemoptysis, with multiple ground-glass nodules in the right lung on chest CT. The trachea and carina, the right main bronchus and the upper lobe of the right lung were all covered with white moss and scab. The pathological findings under bronchoscope were as follows: Chronic inflammation of bronchial mucosa with pa-pillary hyperplasia of squamous epithelium and hyperkeratosis of the superficial layer, and mild atypical hyperplasia of local squamous epithelium, which was consistent with the diagnosis of bronchial mucosal keratosis. Results: According to the results of the drug sensitivity test, the pa-tients were treated with Biapenem, Ambroxol, nebulized budesonide and inhaled acetylated L-cysteine to reduce sputum and dilate Bronchi. The patient’s symptoms improved significantly and were discharged. Follow-up for 1 year, the patient did not hemoptysis, cough, expectoration and other symptoms. Conclusion: Bronchial Mucosal Keratosis is a rare disease, which lacks specific clinical manifestations. At present, the diagnosis mainly depends on fiberoptic bronchoscopy and pathological diagnosis, and the symptomatic treatment such as anti-infection, resolving phlegm and relaxing bronchus has a good effect.
1. 引言
呼吸道角化症是一种罕见疾病，多见于咽、喉、声门等上呼吸道部位，其中临床以喉角化症相对常见，又名喉白斑，临床上以声音嘶哑为常见症状，病理学表现为上皮增生和角化过度 [1] [2]。支气管黏膜角化症的临床表现缺乏特异性，确诊主要依靠支气管镜及病理诊断，目前尚无统一的诊断标准及治疗方案 [3]。空军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学科于2021年4月21日收治了1例以“间断咯血”为主要临床表现的支气管黏膜角化症患者，现将患者病例分析如下。
2. 临床资料
患者女，23岁，间断咯血2月。于2021年4月21日入院。2月前因感冒后出现咯血，呈鲜红色，每日3次，量约20~40 ml左右，并伴有间断咳嗽，咳少量白色粘痰，轻微乏力不适，于当地医院行电子支气管镜检查：气管、右上叶、右中间段支气管黏膜病变，病理诊断：“支气管黏膜”小块支气管粘膜组织慢性炎，轻度活动，部分区角化过度，另见，大量炎性渗出，局部可见可疑真菌菌丝。特殊染色(−)、抗酸染色(−)、PAS (−)。胸部CT示右肺多发磨玻璃结节。给予相关治疗(具体方案不详)后好转出院。2月下旬再次出现咳嗽、咳痰、气短不适，遂就诊于三甲医院，于2021年2月26日行支气管镜检查：支气管黏膜散在片状及结节样干酪样坏死附着；活检组织病理：(气管)支气管粘膜慢性炎急性活动伴粘膜广泛鳞状上皮化生，可见多个钙化灶；特殊染色：PAS (−)，抗酸(−)，六胺银(−)。肺泡灌洗液未检测到结核分枝杆菌(TB) DNA。特殊染色及分子病理结果未提示明确病原学检查，考虑为“支气管黏膜角化症并感染”，未做治疗。为明确诊疗至本院进一步就诊。无高血压、冠心病、糖尿病等慢性病史；否认吸烟、饮酒史；否认家族遗传病史。查体：双肺呼吸粗，未闻及干湿罗音及胸膜摩擦音；心界不大，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。入院查血常规、肝肾功、心脏超声、心电图无异常。行3-β-D葡聚糖检测：155.27 pg/ml，半乳甘露聚糖检测：0.22。2021年4月19完善支气管镜检查示：支气管黏膜角化症(图1)。支气管镜病理示：(气管)支气管黏膜组织慢性炎伴鳞状上皮乳头状增生并表层过度角化、炎性渗出及少许坏死，局部鳞状上皮呈轻度不典型增生(图2)。肺泡灌洗液查呼吸道病原菌示肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌。肺泡灌洗液查结核分枝杆菌阴性。痰培养结果提示铜绿假单胞菌。综合相关检查，诊断为支气管黏膜角化症。根据药敏结果给予比阿培南抗感染，氨溴索，雾化吸入布地奈德联合吸入乙酰半胱氨酸等对症治疗，2021年4月28日复查支气管镜支气管角化较前有所好转，且患者症状明显好转出院。随访1年，患者无咯血、咳嗽、咳痰等不适症状。
Figure 1. The trachea and carina, the right main bronchus, the right upper lobe of the lung can be widely covered with white moss scab
图1. 气管及隆突、右主支气管、右肺上叶可见广泛白色苔痂样覆盖
Figure 2. Chronic inflammation of bronchial mucosa was accompanied by papillary hyperplasia of squamous epithelium and hyperkeratosis of the superficial layer, with mild atypical hyperplasia of local squamous epithelium
图2. (气管)支气管黏膜组织慢性炎伴鳞状上皮乳头状增生并表层过度角化，局部鳞状上皮呈轻度不典型增生
3. 讨论
黏膜角化症常见于口腔、咽部及喉，可以表现为口腔黏膜白斑、扁桃体角化症、声带白斑等，其主要病理表现为黏膜角化，而发生支气管黏膜角化少见 [4]。喉角化症是喉黏膜增生性病变，属癌前病变 [5] [6]，支气管黏膜角化症是否也属于癌前病变仍需进一步研究 [7]。
支气管黏膜角化症为少见病，相关文献报道 [8] [9]，该病好发于男性，无明显职业倾向，目前该病的病因及发病机制仍不清楚，有文献表明，喉角化症与吸烟、饮酒、化学气体刺激、用声不当、胃食管返流、维生素缺乏等有关 [1] [10]，但这些因素是否与支气管黏膜角化症有关，需要进行更深入的研究；临床表现缺乏特异性，常见以咳嗽、咳痰为主要临床表现，本例患者主要表现为咯血；体格检查无特异性；辅助检查如血常规、胸部CT等多无明显异常；相关文献报道在支气管粘膜角化症患者的痰液中检出肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等条件致病菌 [9] [11]，提示该病可能是在致病因子的作用下，呼吸道黏膜上皮发生增生或鳞状上皮化生，继而出现过度角化，致黏膜屏障破坏，导致细菌反复感染，恶性循环，最终引起支气管黏膜广泛角化 [11]，该病例痰培养检出铜绿假单胞菌，肺泡灌洗液检出肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌；该病目前诊断主要依靠纤维支气管镜及病理诊断，典型的支气管镜下表现为气管、隆突、左右支气管近端粘膜出现黄白色粟粒样隆起，上覆黄色胎膜样物质，不易清除 [9]，本病例支气管镜下气管及隆突、右主支气管、右肺上叶可见广泛白色苔痂样覆盖，吸引或机械摩擦后可清除；病理表现为气管支气管粘膜鳞状上皮化生和角化物并存(图2)。
支气管黏膜角化症需要与以下疾病鉴别：气管支气管结核：支气管内膜结核是发生在气管支气管黏膜或黏膜下层的结核病变，可致气管支气管管壁增厚，管腔狭窄，局部可见充血水肿、溃疡坏死或瘢痕狭窄形成，气管支气管内膜结核的典型病理表现为干酪样坏死性肉芽肿形成；支气管真菌感染：可在气管支气管黏膜面形成白色膜状物，膜状物由菌丝等构成，脱落后出现糜烂或浅表溃疡。真菌感染病理可见霉菌孢子或菌丝；肺癌：鳞癌居多，多发生于包括隆突的气管下l/3段的后壁和外侧壁，呈菜花样或结节样，表面糜烂，伴出血、坏死，少部分为管壁弥漫浸润型，易阻塞管腔及侵犯邻近器官，易发生纵隔淋巴结转移，病理检查见肿瘤细胞可确诊；气管支气管淀粉样变：气管、支气管黏膜也可表现为结节状隆起和局限性增厚，但气管支气管淀粉样变的病理表现为黏膜均质嗜伊红物质沉积，刚果红染色阳性；气管支气管骨化症：主要以气管、支气管黏膜下多发性骨和(或)软骨组织结节样增生并突出于管腔为特征，其黏膜下可见弹性组织异常增生、骨化和结节赘生的特点。
该病目前仍无有效的治疗方法，多以对症支持治疗为主。张念凯 [6] 等在一项抗角化药物(维胺酯)治疗16例喉角化病的研究中发现，随访2年以上，仅1例1年后发生癌变行手术治疗，表明维胺酯治疗喉角化有效率达93.85%，且无明显副作用，但是否可用于支气管黏膜角化症需要进一步研究。抗角化药物的副作用主要有：1) 皮肤：皮肤干燥、脱屑、瘙痒、皮疹、淤斑等；2) 中枢神经系统：可有头痛、头晕、抑郁、良性颅压增高等症状；3) 肌肉骨骼系统：骨质疏松、肌肉无力及疼痛等；4) 眼：可致结膜炎，严重者角膜混浊，视力障碍，视乳头水肿；5) 口腔：黏膜干燥、疼痛、脱屑等；6) 胃肠道症状：恶心、呕吐、消化性溃疡、出血等 [1]；因此，在用药时值得注意。
综上，支气管黏膜角化症，缺乏特异性临床表现，对于不明原因的咯血，理化检查未见明确异常的患者，应考虑到本病的可能，及时行支气管镜检查有助于疾病的正确诊断，而且在临床工作中需要加强对确诊患者的随访，提高其诊治水平。支气管粘膜角化症，发病原因及机制仍不明确，需要进一步的研究分析。