细胞因子在儿童支气管哮喘发病机制中的作用研究

The Role of Cytokines in the Pathogenesis of Bronchial Asthma in Children

摘要: 通过对近年来国内外支气管哮喘(Bronchial asthma, BA)发病机制的研究进行总结，对细胞因子在哮喘发病机制中的研究应用进行分析，特别是最新白介素细胞因子研究与BA的关系进行了较为详细的阐述分析，为BA的治疗提供新的理论依据。

Abstract: Based on the summary of the research on the pathogenesis of Bronchial Asthma (BA) at home and abroad in recent years, the research application of cytokines in the pathogenesis of asthma is ana-lyzed, especially the relationship between the latest research on interleukin cytokines and BA is analyzed in detail to provide a new theoretical basis for BA treatment.

1. 引言

支气管哮喘是由多种细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞及气道上皮细胞等)和细胞组分共同参与的气道慢性炎症性疾病 [1]。哮喘的发病机制极为复杂，现尚未清楚，目前认为BA的发病机制与气道炎症、气道重塑、气道高反应性(Airway Hyper Reactivity, AHR)、及超敏反应(Hypersensitivity)等密切相关。近年来，国内外专家一致认为细胞因子的改变在上述发病机制中起着至关重要的作用。细胞因子可以通过促进巨噬细胞、单核细胞等炎症细胞的浸润，提高呼吸道黏膜高反应性，进而促进哮喘病情的进展。现将近年来关于细胞因子在儿童哮喘发病机制中作用的研究概述如下：与BA发病密切相关的细胞因子主要分为以下几种：白介素类、肿瘤坏死因子、干扰素。

2. 白介素类

白介素是一类由免疫系统细胞所分泌的，主要起到免疫调节作用的可溶性蛋白质。根据其对气道炎症的作用可以分为两类：1) 促炎作用：IL-4、IL-6、IL-13、IL-17等。2) 抑炎作用：IL-10、IL-35。

2.1. IL-4 (白介素4)

近年来，IL-4在哮喘发病机制中的作用被广泛关注，研究发现哮喘患者外周血IL-4含量显著升高，IL-4与哮喘症状密切相关 [2]。它是一种重要的由活化的Th2细胞分泌的、是表面抗原分化簇4受体(CD4⁺) T细胞亚群、B细胞、肥大细胞等分泌的多效应细胞因子，对B细胞、T细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞等都有免疫调节作用 [3]。IL-4是T细胞诱导炎症反应早期启动因素，对嗜酸粒细胞及其他炎症细胞有强大的化学趋化作用，可以显著增加气道内炎症细胞的聚集、活化，从而诱导和加重哮喘的急性发作。IL-4增加内皮细胞上血管细胞黏附分子1(VCAM-1)的表达，使气道组织嗜酸粒细胞优先聚集，诱导T淋巴靶细胞、单核细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞聚集到炎症部位。IL-4也可直接趋化嗜酸粒细胞浸润到哮喘患者气道，使其气道反应性增高 [4]。IgE被认为是介导Ⅰ型超敏反应的重要介质，当机体再次接触过敏原，使IgE交联导致肥大细胞和嗜酸粒细胞脱颗粒释放炎症介质引起气道高反应性。到目前为止，已经发现多种细胞因子参与IgE的产生，但人体内仅发现IL-4和IL-13两种细胞因子可直接促进IgE合成。IL-4是Th2型最具代表性的细胞因子，其可使B细胞分化，从而诱导IgG向IgE类型转化，而引起肥大细胞和嗜碱性粒细胞的增多，嗜酸性粒细胞的生长分化以及富集，使Th2免疫反应过强 [5]；又可抑制Th1分泌，减少IFN-γ的产生，使Th1反应低下。IIL-4在哮喘发病过程中有重要作用，能使嗜酸粒细胞数目增多，使炎性反应、气道高反应增强 [3]。谢小平 [6] 等研究显示，哮喘病人血清IL-4和IL-10浓度增加，证实Ⅱ型细胞因子功能增强，导致哮喘慢性气道炎性反应。

2.2. IL-6(白介素6)

IL-6是最近几年发现的一种具有复杂生物学功能的多功能细胞因子，是T细胞诱导炎症的早期始动因素 [7]。当机体存在感染或炎症时，其水平的升高可能由于气管内皮细胞及巨噬细胞受炎症刺激后分泌IL-6增多，抑制了Treg细胞的增殖，并与TGF-β联合诱导初始T细胞分化成Th17细胞，与其他因子协同作用诱导特异性过敏介质释放，从而参与哮喘等变态反应性疾病的发病 [8]。据报道，Th17细胞分化被认为是免疫失衡的新型促炎细胞，初级阶段其经Ｔ细胞抗原受体激活成为CD4⁺ Ｔ细胞亚群，可分泌IL-21、IL-6、IL-17等炎性因子，与多种炎症相关疾病发生、进展有关 [9]。IL-6是由肺泡巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞等产生趋化炎症细胞进入靶器官，促进其他炎症介质的产生和释放 [10]；是活化的T细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子，同时也是一种炎症介质，能够诱导抗原刺激的B淋巴细胞成熟，同时其与集落刺激因子协同，促进原始骨髓源细胞的生长和分化，增强自然杀伤细胞的裂解功能；还可通过促进上皮细胞下层纤维化、平滑肌细胞增生等影响肺功能。张艺森等 [11] 研究发现急性发作期哮喘患儿血清IL-6、IL-17水平比缓解期哮喘患儿、健康儿童均显著增高，提示IL-6、IL-17参与哮喘发作。薛金河等 [12] 研究结果表明，哮喘发作期外周血清及BALF中TNF-α、IL-6含量明显高于缓解期组及正常对照组，提示在哮喘发作期由于体内炎性细胞浸润、活化，促使细胞因子分泌增加，增高的TNF-α、IL-6参与气道炎性反应。

2.3. IL-13 (白介素13)

IL-13是一种主要由CD4⁺ Th2细胞分泌的多效性的细胞因子，但肥大细胞和中性粒细胞等在一定条件下也能产生。肺内IL-13被认为是关键的细胞因子，它可通过激活嗜酸性粒细胞并减少其凋亡，促进IgE分泌，使Th1/Th2平衡向Th2倾斜等机制参与哮喘炎症的维持，进而诱导气道高反应性和小气道结构重建 [13]。据报道，IL-13通过结合二聚体受体激活下游信号通路，在支气管哮喘发病中起重要作用。它可诱发气道高反应性(AHR)、IgE增高及黏液分泌增多等变态反应，同时与杯状细胞增生和上皮细胞下纤维性化相关 [14]。同时，IL-13也可参与呼吸道炎症与呼吸道重塑过程，促进支气管上皮收缩及细胞外基质蛋白质类的合成，刺激成纤维细胞增殖，并增强呼吸道平滑肌细胞的收缩力，使肺阻力增大 [15]。动物实验结果 [16] [17] 表明，哮喘组较对照组呼吸道上皮杯状细胞明显增多，黏液生成增多，血清及肺泡灌洗液中IL-13表达水平显著增高。

2.4. IL-35 (白介素35)

IL-35为近几年发现的一种新的白介素类细胞因子，是由Treg细胞分泌的抗炎症细胞因子，在维持T细胞稳态中有重要作用 [18]。有研究显示经抗原递呈的细胞(如树突细胞)受到明显的刺激后，通过增强Tregs亚群的功能，Treg细胞可以分泌大量的IL-35，同时能有效抑制外周血中CD4⁺和CD8⁺的T细胞，而Treg细胞主要是通过IL-35来发挥抑制Th17细胞的增殖分化和IL-17等细胞因子的释放，使得Tregs/Th17失衡得以恢复，进而抑制促炎症细胞因子的生成，发挥免疫抑制的功能 [19]。薛方苏等 [20] 研究结果表明，SR (激素抵抗型)患者外周血IL-35水平显著低于SS (激素敏感型)患者，与此一致的是杨振朋 [21] 等研究表明儿童哮喘患者外周血IL-35的水平显著降低，且与疾病的严重程度密切相关。顾香 [22] 等在对人重组白介素35小鼠哮喘的免疫调节和治疗中得出，在制备小鼠重组IL-35能明显抑制哮喘气道炎症反应，白介素35有望成为变态反应性疾病在治疗过程中的新靶点。

3. 肿瘤坏死因子(TNF)

肿瘤坏死因子(TNF)是由氨基酸组成的一种多肽，在正常机体内浓度较低，主要调节机体免疫应答。通常以TNF-α、TNF-β形式存在 [23]。据报道，TNF-α作为一种炎性因子主要由呼吸道上皮细胞、外周血的中性粒细胞、单核巨噬细胞、NK细胞、T和B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及血管内皮细胞产生释放，并参与调节免疫应答及细胞分化，在炎症和免疫系统反应中发挥重要作用，可维持机体的平衡状态 [24]，是哮喘过程中一种重要的启动因子。它不仅能影响IgE的产生、刺激IL-8和气道上皮细胞分泌内皮细胞间黏附分子-1的释放，刺激嗜酸性粒细胞的高表达和分泌，诱发多种细胞因子如IL-1、IL-6、IFN-β和IL-8的产生，它们相互协同，促进炎症反应，引起组织损伤 [25]；还能诱导肥大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞向气道内聚集；也可直接作用于气道高反应性、参与气道重构、气道中黏液过多分泌和黏液栓的形成 [26]，从而加重哮喘。研究表明，血清TNF-α升高则表明局部炎症反应加剧，通过刺激机体产生特异性IgE并介导Ⅰ型变态反应，导致支气管哮喘的发生和发展。因此，血清TNF-α水平可作为反应炎症、感染程度及评估疗效的重要指标。寻找有关抑制剂，以抑制气道的收缩及增殖，有可能为哮喘的防治提供新途径。

4. 干扰素

干扰素是首批发现的细胞因子。这些细胞因子在抑制病毒生长和扩散中起主 要作用。其中与哮喘密切相关的是γ-干扰素(IFN-γ)，它是由Th1细胞等合成分泌的一种糖蛋白，具有抗病毒活性及较强的免疫调节功能。近几年国内外学者普遍认为Th1/Th2失衡是哮喘及咳嗽变异性哮喘发病的重要相关机制。γ-干扰素(IFN-γ)作为Th1细胞的主要组成，其能对抗Th2细胞作用，从而抑制Th2的分化，达到Th1/Th2的平衡状态 [27]。在哮喘的发病中，IFN-γ可抑制气道黏膜中嗜酸粒细胞的聚集及IgE的产生，对IgE介导的免疫反应有抑制作用，是IL-4的拮抗因子，并可诱导活化的Th1细胞及NK细胞产生IFN-γ，对抑制哮喘患者气道的炎症，改善哮喘患者的症状具有重要作用。

5. 结语

综上所述，上述细胞因子在BA的发病和治疗中均具有重要的作用。由于哮喘是一种异质性疾病，因此，可反映BA的发病机制和参与的细胞因子的异质性。环境的不同及个体差异也可导致这些细胞因子在BA中作用不同。针对各种不同的细胞因子，研究其发病机制，才可制作出不同的抑制剂以更好的应用于临床治疗。