类风湿关节炎合并冠心病的相关探讨

The Correlation of Rheumatoid Arthritis with Coronary Heart Disease

摘要: 类风湿关节炎是一种常见的慢性自身免疫性疾病，其合并发生心血管疾病的概率较普通人群显著增高，其中冠心病占比较大，导致类风湿关节炎合并冠心病发作的传统危险因素多种多样，许多新型危险因素如炎症反应、内皮损伤等也在发病机制中起到重要作用，早期发现危险因素和了解相应治疗措施对降低疾病风险有着积极作用，现对其研究进展进行系统综述。

Abstract: Rheumatoid arthritis is a common chronic autoimmune disease, compared with the general pop-ulation, the probability of cardiovascular disease is significantly increased, and coronary heart disease accounts for a large proportion, traditional risk factors leading to the onset of rheumatoid arthritis with coronary heart disease are diverse, many new risk factors such as inflammation, endothelial injury and so on also play an important role in the pathogenesis, early detection of risk factors and understanding of corresponding treatment measures play a positive role in reducing the risk of disease. This paper systematically reviews the research progress of it.

1. 概述

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种常见的全身性自身免疫性疾病，临床表现为慢性、全身性、对称性的炎性关节损伤，由小关节病变逐渐累及到心、肺、肾、眼、皮肤等多个系统，基本病理改变为滑膜炎，最终造成骨和软骨破坏、肌腱和韧带损伤 [1] 甚至关节畸形，给患者带来巨大的痛苦。

RA在世界各地的患病率总和约为0.4%~1.3%，在Rochester [2] 的研究队列中显示，女性的终生患病风险高于男性，各个年龄段的人群均有发病的可能，60岁为RA的高发年龄，女性患病率约为男性的2~3倍 [3]。

在RA患者中，将近50%的死亡是由心血管疾病(cardiovascular, CV)造成的，且年轻的RA患者发生CV的概率更高，与对照组糖尿病患者相比，RA群体患CV的风险是其两倍 [4]，研究资料显示RA患者相较于普通人群而言发生冠心病(coronary heart disease, CHD)的风险大大增加，已可作为评估CV的一项独立危险因素 [5]。CHD的发病机制为冠状动脉粥样硬化(coronary atherosclerosis, CAS)，其特征为炎症发生、脂肪沉积和钙化斑块的形成 [6]。观察性研究表明，与没有CHD的患者相比，患有RA的患者在冠状动脉介入治疗后发生住院和长期心血管事件的风险增加 [7]，另外，在护士健康研究报告里可发现，与非RA女性患者相比，患有RA的女性心血管死亡率增加45% [8]，与实验对照组相比，无症状RA患者中易损的非钙化冠状动脉斑块的患病率、程度和严重程度更高 [9]，在一项尸检研究中显示，RA患者组发现了更多的易损斑块，且在无症状的RA患者中出现易损、非钙化冠状动脉斑块的概率更高，程度更严重 [10]。

2. RA合并CHD发生的危险因素

2.1. 传统危险因素

Dalbeni [11] 等人在对患者进行研究评估时发现年龄、血压、血脂、糖尿病、吸烟等传统因素对CHD的进行性加重有显著影响，其中年龄是不可改变的一项危险因素，吸烟为一项占比较大的危险因素，但人们并没有在戒烟方面做出合理的控制，吸烟还与更严重的临床表现相关，表现为RA的残疾和影像学损伤增加 [12]，在RA患者中传统因素所导致的CHD患病率很高，其中血压和血脂异常占比达50% [13]，在一项包括6000名RA患者(平均随访5.8年)的合作研究中发现，吸烟与高血压、总胆固醇属最高的归因风险，DAS28和血清阳性的归因风险在量级上与脂类相当 [14]。因RA缺乏CV的特异标志物，现如今传统危险因素已经不能充分地对RA患者合并CAS的风险进行合理性评估，一些RA特异性因素，如疾病活动性和炎症标志物，也不能提供充分预测心血管风险的估计 [15]。

2.2. 炎症反应和内皮损害

集体文献研究结果表明，传统心血管危险因素并不完全是心血管风险增加的原因 [16] [17] [18]，越来越多的证据表明炎症在CHD形成的发病机制中起着关键作用 [19]。炎症反应被认为是导致CHD的一项重要发病机制，动脉粥样硬化斑块的形成始于内皮功能障碍，由于内皮通透性的增加，炎症细胞和LDL分子一起进入血管壁。LDL被氧化并被巨噬细胞吸收，巨噬细胞转变为泡沫细胞。随后平滑细胞增殖并生成新血管，最终导致血管增厚和斑块形成。炎症也会影响HDL-C的抗氧化能力，正常情况下HDL-C可抑制LDL-C氧化并阻止胆固醇从血管壁流出。在炎症状态下，HDL-C发生改变，失去了去除胆固醇的能力，促进了CAS的形成 [20]，炎症还可导致急性血管闭塞、急性心肌梗死和脑血管卒中等严重的心血管疾病，C-反应蛋白(CRP)和自身抗体的升高提示疾病早期的炎症症状，炎症活性可通过CRP的值来反应，CRP在CAS的早期阶段被发现，是反应CAS的一项敏感指标，可被看作RA合并CV的一项独立危险因素 [21]。除外共同途径之外，炎症也可通过某些与CAS无关的途径使CV风险增加，内皮功能障碍和微血管疾病在RA合并CHD中起着关键作用 [22]，内皮功能障碍的主要特征为促炎细胞因子以及细胞粘附分子的过度表达 [23]，同时也与全身炎症反应密切相关，RA合并CV的患者通常存在内皮祖细胞(EPCs)数量和功能受损 [24]，导致患者内皮功能障碍更加明显，EPCs是反应CAS严重程度以及疾病预后的关键 [4]。

2.3. 脂质相关

导致CAS的脂质谱包含高总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，全身炎症反应可使非保护性HDL的水平增加，RA患者通常有血脂异常，在一项研究中显示RA患者体内类似于LDL-C的高水平脂蛋白(a)可导致CAS，CRP的高低可反应炎症水平，也与脂质谱指标相关 [4]。炎症可能会令某些传统危险因素发生改变，如血脂，研究数据表明CRP与LDL-C存在一定的关系，RA患者在低活动度或者缓解期的状态时，可以用血脂来评估心血管风险，新的研究发现炎症也可改变除脂质外的其他传统危险因素，监测HDL胆固醇外排能力，发现其随着炎症反应的减轻而降低 [22]。RA患者血液中高密度脂蛋白功能低下，胆固醇外排蛋白的表达导致高密度脂蛋白(High density lipoprotein, HDL)功能降低，削弱了其原本抑制低密度脂蛋白(Low density lipoprotein, LDL)促CAS的能力，且经队列研究发现绝经后同时患有RA的妇女低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的比值较对照组高，此反应是不利的。已被证实的是在RA患者中脂蛋白浓度升高，糖化脂蛋白可导致一氧化氮生成，与内皮细胞的死亡也有一定联系，引发CAS的生成 [25]。

2.4. 细胞因子

体外研究已经开始阐明RA相关炎症驱动心血管疾病的细胞机制，类风湿关节炎冠状动脉搭桥术患者主动脉外膜TNF-α和IL-18表达较对照组增加，主动脉外膜血管内皮细胞IL-33和IL-33配体表达增加，这些发现表明RA患者的体内有可以促进炎症发生的微环境，在此种微环境下，IL-18和IL-33大量表达，通过先天和适应性免疫反应的联系促进动脉粥样硬化的形成 [26]，RA滑膜中的促炎细胞因子TNF-α、IL-1β或IL-6受到刺激后大量分泌 [27]，对CHD人群和健康人群进行血液采样分析发现CHD患者血液中的IL-6水平高于健康人，在斑块破裂的病例中，IL-6的水平显著升高。研究发现，IL-6的遗传缺陷促进了饮食或病原体相关的CAS的形成，IL-6可能是预测斑块易损性的潜在标志物 [28]，同时与冠状动脉钙存在相关性，是一项独立危险因素 [29]，在活动性炎症通路中，IL-6诱导IL-1β发挥作用，IL-1β是一种可以促进增殖分化和凋亡的炎性细胞因子 [23]，可加速斑块的破裂，进而加速CAS的进程 [24]。中性粒细胞、IL-8和抗中性粒细胞细胞质抗体都在斑块形成中发挥作用，CV和心脏性过早死亡与IL-17有关，IL-17是一种作用于血管细胞和心肌细胞的细胞因子，可增强炎症、凝血和血栓形成 [30]。

2.5. 免疫因素

活化的T淋巴细胞存在于RA合并CAS患者的关节滑膜中，它的两种亚型TH1和TH2细胞均存在于CAS斑块中，在免疫中发挥重要作用。CD4+和CD28−细胞的大量出现诱使了巨噬细胞的激活，巨噬细胞激活是动脉粥样硬化过程中的关键步骤，因此TH1细胞分泌巨噬细胞激活细胞因子导致了动脉粥样硬化 [31]，RA患者中大量的CD4+和CD28−细胞可以将免疫反应转向TH1细胞介导的巨噬细胞激活和动脉粥样硬化过程的进展 [32]，巨噬细胞也可扩大炎症回路的作用从而导致CAS斑块的不稳定性增强，加大了CV发生的风险 [33]。CAS的发生是一种炎性过程，研究认为CV和RA的免疫机制有很多的相似之处，免疫细胞紊乱引发的免疫功能障碍是RA发病的根源，炎性Th17细胞可促进炎症的发生，Treg细胞为CD4+ T细胞中的一个亚群，可以抑制激活过度的效应T细胞，在自身机体免疫中有着重要作用，Th17和Treg之间存在一种平衡，Treg/Th17失衡会诱发疾病，RA患者的Th17细胞增加，Treg细胞减少从而引起二者比值失衡，进而导致免疫紊乱 [34]。RA患者的CD4+ T细胞和缺失CD28的CD4+ T细胞(CD28null T细胞)的数量较正常人群处于增加状态，这两种细胞都可以促进炎症的发生，在既往研究中显示其二者与内膜–中膜厚度(IMT)的增加和As相关 [35]，IMT可以预测健康个体的心血管事件，Tyrrell等人在研究中发现RA患者的IMT增高，进一步证实了这一结论 [36]。抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)是RA的诊断指标之一，Sokolove [37] 及其同事观察到，主动脉标本中动脉硬化斑块的蛋白质裂解物中瓜氨酸化纤维蛋白原含量丰富，关于ACPA被用于RA的诊断方面，最近的研究已经确定了与该疾病相关的几个表位靶点 [38]，瓜氨酸化纤维蛋白原的ACPAs的一种特异性自身抗体已被证明为RA合并CV的潜在标记物 [39]。除此之外，补体也在RA合并CHD中起到一定的影响作用，补体是一种反应RA病情的标志物，可诱导炎症发生从而形成CAS斑块，RA可引起补体活化增加从而加剧慢性炎症的发展，参与CHD的形成 [40]。

2.6. 肾素–血管紧张素系统

肾素–血管紧张素系统(RAS)在RA的关节炎模型中有着重要作用。RA患者滑膜液中血管紧张素转换酶(ACE)的水平升高提示可能导致关节破坏，RA合并CV的对照试验研究表明RA患者体内的RAS激活可提示与CV风险增加相关 [41]。

2.7. 遗传与miRNA

RA合并CV的遗传研究还有待进一步探索，其中已被证实的是人类白细胞抗原HLA-DRB1*04影响内皮功能障碍，与CV的死亡率增加有一定相关性，除HLA系统之外，有报道显示亚甲基四氢叶酸还原酶存在的基因多态性也可导致As的风险增加 [42]。血浆miRNAs在许多疾病中都是有益的生物标志物，包括RA和CV [43]，许多研究证明遗传调控机制在RA合并CV中起着重要作用，miRNA的功能也逐渐被描述 [44]。在体内研究中，miRNAs作为评估治疗反应和疾病活动性的生物标志物，具有潜在的预测和预后作用。miRNA作为一种炎症调节因子，通过表达来抑制TNF-α的增殖，其转运体轴还可维持斑块的稳定性，抑制CAS的进展 [45]，循环miRNA还可在RA患者中作为生物标志物来预测CV的发生 [46]。

3. RA合并CHD的治疗

3.1. 非甾体类抗炎药

非甾体类抗炎药虽然可以降低炎症反应，但在应用方面个体性较强，例如罗非昔布在并发高血压或肾脏疾病的人群中应用需谨慎 [42]。一项对23,525例RA合并CV的研究发现，使用非甾体抗炎药会使CV风险增加18%，经过对比发现使用萘普生比使用罗非昔布和双氯芬酸发生CV的风险要低 [26]。在临床试验中发现患者使用选择性环氧合酶-2抑制剂治疗发生CV的风险较正常人群高，流行病学调研也发现非甾体抗炎药在CV中的毒性较大，RA合并CV为可归为该药物使用的高风险因素 [47]。

3.2. 糖皮质激素

尽管有更先进的靶向疗法出现，糖皮质激素(GC)仍然广泛应用于风湿性关节炎。观察性研究中GC的使用对RA合并CV患者有不利影响，使用GC比使用甲氨蝶呤治疗更容易引起RA患者发生心血管事件 [48]，还可增加高血压、高脂血症、糖尿病、充血性心力衰竭和肥胖的风险 [19] [49] [50]。接受GC治疗的患者通常与某些CV危险因素的患病率增加有关。在RA中，皮质类固醇可诱导高胆固醇血症，但在疾病活动性高的患者中，采用强的松龙联合治疗RA的积极治疗已被证明可迅速改善TC/HDL-C [51]。

3.3. 改善病情的抗风湿药

甲氨蝶呤(MTX)是治疗RA的关键药物，低剂量MTX的临床应用度很高，MTX可抑制细胞因子、粘附分子和T淋巴细胞的增殖，有利于调节性T细胞(Treg)的生发，而Treg有抗CAS的作用 [23]，Choi等人的研究也证实了MTX可降低RA患者中CV的死亡率 [52]，在心血管炎症减少试验(CIRT)中亦可得出相同结论 [22]，除降低炎症反应外，MTX还可减少氧化应激，改善传统危险因素对心血管的影响 [53]，MTX在临床研究中显示可使CV发生率降低34%~66%，在脂质和内皮方面发挥保护心血管的作用，MTX与羟氯喹和柳氮磺胺合并的三联治疗比单独用药更具有有效性，如今羟氯喹对RA合并CHD的治疗效果也被证实，可使患者的脂质水平达到良好指标，降低CV事件发生率约70% [26]。除此之外，来氟米特也被证实有着与MTX相似的效果且见效较为迅速，但存在可诱发高血压的不良反应，在治疗时应注意监测血压变化 [25]。

4. 生物制剂

4.1. IL-1受体拮抗剂

IL-1在CAS中有着重要作用，与反应斑块的稳定性相关。Anakinra是人体IL-1受体拮抗剂的一种重组形式，可阻断炎症反应，很好的改善RA合并CHD患者的左心室以及心血管功能 [54]。

4.2. IL-6受体拮抗剂

Tocilizumab是一种人源化单克隆抗体，可抑制IL-6受体及其介导的炎症信号通路。一项时间长度为半年实验研究发现托珠单抗治疗有利于内皮功能和主动脉僵硬的恢复，采用托珠单抗治疗的患者心血管事件发生率降低 [4]。

4.3. TNF-α拮抗剂

前瞻性的研究实验显示采取TNF-α拮抗剂治疗的RA患者发生心肌梗死的风险相较对照组减少了39%，抑制TNF-α会影响炎症负担和斑块易损性，积极的炎症管理可能导致RA患者心血管风险的显著降低 [55]，TNF-α拮抗剂可增加TC、HDL-C以及降低脂蛋白(a)的水平 [25]，从而发挥HDL-C的抗炎能力，也可改善内皮功能障碍，降低血管内斑块破裂的风险，阻止血栓的形成，如今TNF-α拮抗剂已成为使用MTX和生物制剂治疗无效患者的良好选择 [56]。

4.4. JAK抑制剂

JAK/STAT通路在人体免疫中有着重要作用，JAK抑制剂为一种新型的RA治疗药物，Tofacitinib作为其中之一，用于治疗中度至重度RA [25]。在一项包括4个II期和4个III期临床试验数据的系统综述中，批准剂量的托法替尼使用与LDL和HDL浓度的增加相关 [57]。JAK抑制剂同IL-6的有效抑制作用具有一定的相关性 [58]，现阶段已有2种JAK抑制剂被批准可用于临床治疗，但它们是否可导致CHD的患病率增高仍在讨论中 [40]。

4.5. 他汀类药物

他汀类药物是治疗心血管疾病的主要药物之一，现已被证明可以缓解炎症，减少内皮氧化物、抑制白细胞–内皮细胞粘附 [25]，调节CV患者的预后，患者在用药之后循环内皮祖细胞(EPCs)开始增加，可促进新生血管的生成 [4]，在随机对照试验中发现他汀类药物可降低RA患者的TC和LDL水平 [47]，另外，一项对30名RA患者的为期6个月的试验结果显示，在MTX和糖皮质激素的联合治疗方案中加入阿托伐他汀40 mg后患者的疾病活动度降低，使用他汀类药物可使RA合并CV发病率降低约30% [26]。

4.6. 监测自身抗体

类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸抗体(ACCP)是诊断RA的常用实验室指标，二者数值在RA合并CHD中较对照组有明显的升高，因此监测RF和ACCP在治疗中有重要意义，炎症反应会使血浆纤维蛋白原(FIB)、D二聚体的水平增高，可针对患者的凝血和纤溶系统进行治疗 [59]。

4.7. 其他方式

日常生活中加强体育锻炼，改善生活方式，如饮食调节、积极戒烟等干预措施可在控制疾病发展中取得合理的成效，同时，应积极治疗本身存在的类风湿关节炎、高血压、糖尿病、慢性肾病等疾病 [26]。

5. 总结和展望

RA患者合并CDH的患病机制目前依然尚未清楚，除年龄、高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等传统危险因素之外还与全身炎症反应有着很大的关系，积极的抗炎治疗有助于减少RA中的CHD事件，未来还需更多的临床研究对其进行更深入的探讨。

基金项目

白芍总苷治疗类风湿关节炎合并冠心病的疗效观察及作用机制研究(2022YXNS185)。

NOTES

^*通讯作者。