年龄相关性听力损失与认知障碍的研究进展

Research Progress of Age-Related Hearing Loss and Cognitive Impairment

摘要: 世界范围内老年人数量的增加，老龄化比例的不断增高，年龄相关性听力损失作为老年人常见的一种慢性疾病受到诸多学者的关注。鉴于老年人群中听力损失和认知障碍的高发率，二者的相关性也引起了中外学者的研究和广泛讨论，本文拟就二者的相关性及干预措施做一综述。

Abstract: With the increase in the number of elderly people worldwide and the increasing proportion of aging, age-related hearing loss, as a common chronic disease of the elderly, has attracted the attention of many scholars. In view of the high incidence of hearing loss and cognitive impairment in the elderly, the correlation between the two has also caused research and extensive discussion by scholars at home and abroad. This article intends to review the correlation and intervention measures between the two.

1. 引言

年龄相关性听力损失(ARHL)，简称为老年性耳聋，被定义为随着年龄在高频区观察到的渐进的、双侧的、对称的听觉损失。据2019年国家统计局统计：60周岁以上的人口为2.538亿人，占总人口的18.1%，同比2009年60周岁以上人口增长了8680万人 [1]。年龄的增长，身体机能的下降，老年人听力损失的比例也在不断地升高。老年的听力损失已然成为了继心脏病、关节炎后影响老年人身体状况的第三位慢性疾病 [2]。近年来，许多国内外的研究表明，ARHL会影响老年人的认知水平，与认知水平的下降有着不可分的关系。

2. 流行病学

据世界卫生组织2019年统计：据世界卫生组织2019年统计：全球大约有4.66亿人患有残疾性听力损失。并且据估计，到2050年将有9亿多人(占比约10%)出现残疾性听力损失 [3]。我国正逐步步入老龄化社会，随着老龄化的比例不断升高，老年人的身心健康更成为了我们需要关注的问题。听力损失严重影响与他人的沟通能力，未得到对应处理的听力损失会使老年人与社会相脱离，不仅仅对日常生活的造成障碍，还会到老年人的心理造成一定的影响。根据吕明臣等的研究发现进入老年期后，老年人听力严重下降，很多老年人的生活状态发生了变化，老年人主动与他人交际的意愿下降，老年人不愿意更换交际对象，日均与他人沟通时间减少。这些变化致使老年人自我封闭性增强，与其他群体间的交互性下降，逐渐危害着老年人的身心健康 [4]。而认知是指机体获取外界信息进行加工和处理的一个过程，其涉及的一系列的包括记忆，语言，思维等多方面社会性行为。而认知障碍就是在上述信息处理过程出现异常导致的记忆障碍，语言思维功能的改变等一系列复杂的病理过程。我国流行病学调查显示，65岁及以上人群痴呆总患病率5.14%~7.3% [5]，轻度认知障碍更是患病率高达20.8% [6]。

3. 听力损失与认知障碍的关联性

3.1. 外周与中枢听力障碍与认知系统的关系

3.1.1. 外周听力障碍与认知损失

近年来，国内外许多关于外周听力损失与认知障碍的研究提示了二者之间存在着相关性。根据Yuan等人的研究，与听力功能正常的人相比，外周听力功能残疾的老年参与者认知障碍的总风险增加29% (随访 ≤ 6年)或57% (>随访6年)。并且有外周和中枢听力功能障碍的老年人有更高的认知障碍风险 [7] ；Loughrey等人研究发现ARHL在认知功能的所有领域内都存在一个小而显著的关联，其综合36项研究20,264名参与者，平均年龄51.4岁至85.0岁，在横断面研究中，发现认知障碍和痴呆之间存在显著关联。在其前瞻性队列研究中，发现认知障碍和痴呆之间存在显著相关性 [8]。Taljaard等人综合33项研究，共计5735名参与者，平均年龄57.7岁后发现：与正常听者相比，未经治疗的ARHL患者的认知能力明显较差，而接受治疗的ARHL患者的认知能力仍然较差。听力干预显著提高认知能力。听力的提高与所有认知领域的表现有关，包括注意力和处理速度、短期/工作和长期记忆、执行功能、语义处理和词汇知识，尽管影响都很小 [9]。大量纵向人群研究的累积流行病学证据表明，外周听力损失与认知障碍之间存在着或多或少的相关性。其结果出现部分差异可能是由于：1) 老年人重复测试所导致的学习效应。2) 不同的研究中，认知测量工具有着诸多差异。3) 不同研究中所处环境，老年人的受教育背景等诸多混杂因素都会影响最终结果。这些因素都需要我们后续研究中加以注意。

3.1.2. 中枢听力障碍与认知损失

早期的年龄相关性听力损失，导致其听力困难不仅与周边听觉系统有关，还可能与中枢系统功能处理障碍(CAPD)有关，即表现为在嘈杂的环境中无法理解他人所说的话。其主要特征表现为：高频听力下降，言语分辨能力降低，声源定位功能受损等。根据美国语言听力协会定义：CAPD为沿中央听觉神经系统的听觉信息处理中的特定缺陷，包括临床上自下而上和自上而下的神经连接以及一个或多个听觉区分，颞叶处理和双耳处理的区域 [10]。其特点很难与周围听力障碍相区分，因此为了更好地理解ARHL与认知障碍的影响就需要评估外周与中枢的影响。在根据Gates GA等人的研究中发现，MCI和中枢听觉功能障碍之间的存在着相关性 [11]，在AD中也有着相关的描述 [12]。并且在Jenny Häggström的研究中在纵向研究中从轻度认知障碍发展为AD的患者与那些没有痴呆的患者相比，其右耳两耳分位数测试评分的下降率更为明显 [13]。并且根据其后续随访结果显示，在15名患有CAPD的受试者中，有7人(47%)在测试后12年的随访中出现了可能的AD，而在725名没有CAPD的受试者中只有33人(5%)出现了AD。因此，CAPD对后续AD的阳性预测值为47%，但敏感性仅为17.5%。作者报告了对CAPD敏感的测试可能是早期AD的指标。在跟据Lin等人的在一个由126名年龄在56岁到86岁之间、患有正常到严重感音神经性听力损失的受试者组成的队列中，ARHL被证明与整个大脑容量和右颞叶容量的更高下降率独立相关 [14]。在Husain，Boyen等人的研究中ARHL导致中枢听觉通路的改变，包括1) 颞上回和颞中回 [15] 、额叶上回和内侧回 [16] 、初级听觉皮层 [17] 、枕叶和下丘脑的灰质体积减少 [16]。2) 听觉皮层附近灰质和白质区域的减少 [15]。3) SOC各向异性值降低 [15]。4) 以及一些白质轨迹中分数各向异性值的降低，包括右上下纵向束和皮质脊髓束 [15]。这些研究结果表明了ARHL不仅导致了中枢听觉通路的病理变化，还会影响不直接参与听觉刺激相关的大脑区域发生一些变化。相比于外周听力障碍，中枢系统功能处理障碍对于老年认知障碍的影响受到更多的国内外学者的研究。并且这些研究表明听力损失和认知之前存在显著的独立联系。Quaranta等人的研究结果更是证实了CAPD和AD之间的高度相关性 [18]，并且提示了增加中枢听功能测试在诊断早期认知功能下降可能具有重要价值。

3.2. ARHL与认知障碍的联系机制

听觉神经通路起源于耳蜗中称为螺旋神经节细胞的传入神经元，螺旋神经节细胞是位于蜗轴与骨螺旋板相连处的一种双极性神经元，其轴突投射到耳蜗核复合体，耳蜗核复合体的轴突大部分穿过中线，在对侧丘系内上升，终至下丘和内侧膝状体。最后，所有上升神经元形成一个听觉辐射并终止于颞横回的听觉中心。Yilin Shen等人据此提出：根据影像学方法观察到AD患者大脑体积和质量的丧失(即沟变宽变深)和脑回萎缩。并假设到，如果内侧膝状体的神经元广泛退化，AD患者可能会在低频和高频时出现听力损失。因此，听觉通路的每一个环节都可能表现出与AD相关的病理改变，从而导致听力损伤 [19]。这种说法的合理性还有待后续相关的研究进行证明。另有研究指示线粒体功能障碍和某些信号传导通路的改变引起可以引起ARHL和AD。Yamasoba等人发现在在AD的转基因小鼠模型中，过氧化氢水平大大提高，而细胞色素c氧化酶活性降低。这些变化与可溶性Aβ蛋白的水平直接相关。这表明可溶性Aβ蛋白可能会导致AD的发展，并且产生更多的过氧化氢并损害线粒体代谢。相反，活性氧(ROS)的聚集可能导致mtDNA突变或缺失、线粒体功能障碍，这都与ARHL的发生有关 [20]。并且Yamasoba等人还提出了一个新的概念：AMP活化蛋白激酶可能在AD患者的大脑中长期磷酸化，以应对细胞内环境的变化，从而损伤听觉皮层，加速听力丧失 [21]。虽然这种说法缺少临床的证据，但是如果能找到一个共同的机制，证实听力损失是痴呆的早期表现，这对痴呆的早期诊断和预防都具有重要意义。Juarez Salinas等人研究发现皮层区域之间的处理能力退化会导致与衰老过程相关的认知能力下降 [22]。Tremblay等根据C57BL/6J小鼠的细胞化学研究结果表明，周围性听力损失会加剧A1中胶质细胞的年龄相关变化。目前的动物模型研究表明，听觉信号的时间处理与中枢听觉系统的老化有关，因此被认为是导致老年人言语感知能力低下的主要因素 [23]。

4. 结论与展望

本文就年龄相关性听力损失与认知障碍的相关性进行了论述；阐明了外周和中枢听功能障碍对认知障碍的影响；通过了多方的临床数据说明了中枢听功能障碍与认知障碍和AD之间的相关性；从病理、生理、信号传导等方面叙述了年龄相关性听力损失与认知障碍之间的机制。此外，一项基于人群的25年随访研究表明，使用助听器治疗ARHL可能会减轻认知能力下降，这表明助听器对认知能力下降有一定的长期保护作用 [24]。小病例系列研究或试点研究的初步结果表明，人工耳蜗植入后，认知功能和听觉感知能力有了一些改善 [25]。但是仅依靠助听器和人工耳蜗还是不足以治疗ARHL和认知障碍，还需要通过临床实践进一步改进和完善。因此未来研究我们更应注重ARHL的预防和预后的治疗，改善ARHL以及认知障碍对老年人的影响，综合提升整体人群的生活质量。

NOTES

^*通讯作者。