自身免疫性肝炎–原发性胆汁性胆管炎重叠综合征的诊疗

Diagnosis and Treatment of Autoimmune Hepatitis-Primary Biliary Cholangitis Overlap Syndrome

摘要: 自身免疫性肝病(AILDs)是一组威胁生命的慢性肝病，主要包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)和AIH-PBC重叠综合征(AIH-PBC OS)。对比单纯AIH或PBC患者，AIH-PBC OS患者的食管胃静脉曲张破裂出血、腹水、自发性腹膜炎、肝移植及死亡等肝脏相关不良事件发生率明显升高，治疗应答差，病情进展更快，故其及时诊断和正确治疗十分重要。迄今全世界仍缺乏诊治AIH-PBC OS的统一标准。现在最常用的诊断标准是巴黎标准。AIH-PBC OS的治疗首选熊去氧胆酸联合免疫抑制剂，也有可供选择的替代方案，针对自身免疫性肝病(AILDs)患者的新药和有前景的疗法也会不断被更新。

Abstract: Autoimmune liver diseases (AILDs) are a group of life-threatening chronic liver diseases, mainly in-cluding autoimmune hepatitis (AIH), primary biliary cholangitis (PBC), primary sclerosing cholan-gitis (PSC), and AIH-PBC overlap syndrome (AIH-PBC OS). Compared with patients with AIH or PBC alone, patients with AIH-PBC OS have a significantly higher incidence of liver-related adverse events such as ruptured esophagogastric varices and bleeding, ascites, spontaneous peritonitis, liver transplantation and death, poor treatment response and more rapid disease progression; so the timely diagnosis and proper treatment are of great importance. To date, there is still a lack of uni-form criteria for the diagnosis and treatment of AIH-PBC OS worldwide. The Paris criteria are the most common diagnostic criteria used today. Ursodeoxycholic acid in combination with immuno-suppressive agents is preferred for the treatment of AIH-PBC OS, and alternative options are also available; Meanwhile, novel drugs and promising therapies for patients with autoimmune liver disease (AILDs) are constantly being updated.

1. 引言

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)是免疫系统对肝细胞或胆管自身抗原反应异常引起的自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases, AILDs)的主要类型。约2%~19%的患者同时或在病程的不同阶段具有AIH和PBC的特征，称为AIH-PBC重叠综合征(AIH-PBC OS)，AIH-PBC OS是一种最常见的自身免疫性肝病重叠综合征 [1] [2]。由于AIH-PBC OS为一种罕见病，关于其研究大多数为小样本观察研究、回顾性队列研究或个案报道，目前其诊治标准尚未统一。如果诊治不当，AIH-PBC OS会迅速发展为肝硬化和肝功能衰竭，甚至需要肝移植 [3]。因此，AIH-PBC OS的早期诊断和正确治疗是临床医生关注的重点。故本文对近年AIH-PBC OS的诊疗进展进行综述。

2. AIH-PBC OS的诊断

AIH-PBC OS发病率低，其各项临床表现具有明显的异质性，故其诊断通常较困难。AIH-PBC OS最经典的诊断标准当属“巴黎标准”，IAIHG综合或简化评分系统也比较常用，近年来新的诊断系统及模型也在不断被提出。

2.1. 巴黎标准

欧洲肝病学会(EASL)推荐的AIH-PBC OS诊断标准是“巴黎标准” [4] [5]，这也是目前最常用的诊断标准。在“巴黎标准”中，用于诊断AIH和PBC的标准分别有三项，需要满足各自的两项及以上诊断标准时，其中AIH的肝组织学改变是必需条件 [2]。AIH的诊断标准包括：1) 血清谷丙转氨酶(ALT) ≥ 5倍的正常值上限(ULN)；2) 血清免疫球蛋白G (IgG) ≥ 2 × ULN或血清抗平滑肌抗体(ASMA)阳性；3) 肝脏组织学提示中–重度淋巴、浆细胞浸润为主的炎症坏死性界面炎。PBC的诊断标准包括：a) 血清碱性磷酸酶(ALP) ≥ 2 × ULN或血清γ-谷氨酰转肽酶(GGT) ≥ 5 × ULN；b) 血清抗线粒体抗体或抗线粒体抗体-M2 (AMA/AMA-M2)阳性；c) 肝脏组织学表现为汇管区胆管损伤。有文献报道，“巴黎标准”用于诊断AIH-PBC OS敏感度和特异度分别为58.46%和99.52% [4] [6]。有学者认为，“巴黎标准”比较严格，虽能避免过度诊断，但也可能漏诊部分不太严重的AIH-PBC OS患者，会导致治疗不够及时和充分，不能有效地控制患者病情进展 [7]。因此，应用“巴黎标准”诊断AIH-PBC OS仍有待研究。值得注意的是，我国AIH-PBC OS患者ASMA阳性率较低，且血清IgG水平 ≥ 2 × ULN的患者占比很小 [8]，因此该标准用于诊断我国的这部分患者显得较为严苛。我国一项前瞻性研究指出：以40例AIH-PBC OS患者和277例单纯PBC患者为研究对象，观察到以IgG ≥ 1.3 × ULN为标准诊断AIH-PBC OS的敏感度为60%，特异度为97%，阳性预测值最高(92%)；相反，以IgG ≥ 2.0 × ULN为标准诊断具有10%的敏感度、100%的特异度和87%的阳性预测值 [9]。故针对我国患者，可考虑将IgG的阈值修改为1.3 × ULN，以便早期诊断和及时控制患者病情。

2.2. IAIHG综合评分系统

国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)于1993年提出用于诊断AIH的综合评分系统，并于1999年修订；在临床工作中，IAIHG综合评分系统也常用于区分PBC患者和AIH-PBC OS患者。但在原始及修订的IAIHG综合评分系统中，AMA阳性和组织病理表现为胆管损伤等PBC特征都属于减分项目 [10]，这就可能造成AIH-PBC OS诊断不足。

2.3. IAIHG简化评分系统

为方便临床实践，2008年IAIHG对综合评分系统进行了简化(即简化评分系统)，简化的IAIHG积分系统主要涵盖自身抗体、血清IgG水平、肝组织学改变和排除病毒性肝炎这四个方面 [11]。一项比较研究发现，83.3%的AIH-PBC OS患者可通过简化标准正确诊断，而16.7%的患者则通过修订标准正确诊断；与综合评分系统相比，简化评分系统在诊断AIH-PBC OS方面的敏感度更高，特异度相当 [12]。虽然简化评分系统并未提及AMA和胆管损伤，但其仍具有类似综合评分系统的局限性。而且简化评分系统又可能造成过度诊断，使患者接受不应该的激素治疗 [2]。

2.4. 人工智能的应用及诊断模型的建立

目前国内外有不少学者正通过机器学习和建立无创性诊断模型以辅助诊断AIH-PBC OS。近期，Zhang等 [13] 以201例AILDs患者为研究对象，通过搜集临床和病理资料，应用人工智能技术、R语言软件构建了Logistic回归模型和随机森林模型；Logistic回归模型诊断AIH-PBC OS的灵敏度和特异度分别为88.9%和72.7%，随机森林模型的灵敏度和特异度分别为94.4%和81.8%。Logistic回归模型和随机森林模型的表现似乎不逊色于巴黎标准，为AIH-PBC OS的诊断提供了新的思路；同时它们可以随着数据库的扩大和新的敏感变量的发现而不断改进。但是该研究的样本量相对较小，未来Logistic回归模型和随机森林模型需要在多中心进行验证。我们有理由相信，随着数据量的扩大，机器学习将获得力量，有望成为诊断AIH-PBC OS的一种很有前途的方法。

目前诊断AIH-PBC OS仍面临诸多困难。由于AIH-PBC OS疾病本身的复杂性，某些诊断特征在病程中可能发生变化，并且临床参数的演变可能比其在首次呈现时用于评估的数据更有价值，因此可以说，静态诊断方法(如评分系统)永远不足以充分诊断AIH-PBC OS，对患者的临床指标进行动态观察也很有必要 [14] [15]。

3. AIH-PBC OS的治疗

相较之下，AIH-PBC OS患者的治疗应答和预后都比单纯AIH或PBC患者更差 [16]。其治疗目标是通过ALT、AST、ALP、GGT、IgG、IgM等指标的正常化来达到缓解症状、诱导生化缓解和减慢甚至阻止疾病进展的目的。一旦确诊为AIH-PBC OS，一般建议立即治疗。但因AIH-PBC OS患病率较低，导致针对治疗的前瞻性研究、临床随机对照试验在这些患者中难以开展，因此目前AIH-PBC OS的治疗主要参考AIH和PBC的治疗经验。指南推荐熊去氧胆酸(UDCA) 13~15 mg/kg/d用于PBC患者的治疗 [5] ；对于AIH患者而言，糖皮质激素和硫唑嘌呤(Azathioprine, AZA)等免疫抑制剂能显著改善其预后 [11]。

3.1. 治疗方案

3.1.1. 一线治疗

EASL和IAIHG均推荐熊去氧胆酸(UDCA)与免疫抑制剂联合治疗作为AIH-PBC OS的首选方案 [5]。常用的免疫抑制剂主要是泼尼松(龙)和硫唑嘌呤(AZA)，用法主要参照AIH的治疗方法。泼尼松(龙)的初始剂量为一般为30~40 mg/d (或0.5~1 mg/kg/d)；治疗主要分为诱导治疗阶段和维持治疗阶段。1) 诱导治疗阶段：泼尼松(龙) 30 mg/d 1周、20 mg/d 2周、15 mg/d 4周，当泼尼松(龙)剂量低于15 mg/d时，建议以2.5 mg/d的幅度渐减至维持剂量(5~10 mg/d)；2) 维持治疗阶段：一种方法是使用泼尼松(龙) 5~10 mg/d，另一种方法则是将泼尼松(龙)完全停用，仅以硫唑嘌呤50 mg/d单药维持 [11]。

布地奈德(budesonide)属于为第二代糖皮质激素；已有研究证实，在非肝硬化患者中，布地奈德9 mg/d已被证明具有与泼尼松(龙)相当的结果，而且副作用更少 [17]。当AIH-PBC OS患者出现不耐受泼尼松(龙)、发生严重激素副反应或需要长期使用免疫抑制剂等情况时，可考虑换用布地奈德。应该注意的是，对于合并肝硬化的AIH-PBC OS患者，布地奈德可促进门静脉血栓形成，故不应在这些患者中应用布地奈德。

多项研究均已证实，UDCA和免疫抑制剂的联合疗法比UDCA单药治疗更能使AIH-PBC OS患者获益 [16] [18]。一项多中心回顾性研究 [19] 显示，肝活检结果提示中度界面性肝炎的AIH-PBC OS患者，对UDCA单药治疗就有良好的应答；而重度界面性肝炎患者对UDCA单药治疗的应答较差，常需要额外的免疫抑制治疗以实现生化缓解。因此，对于炎症活动相对较轻的患者，似乎可以先从UDCA单药治疗开始，若生化应答欠佳，再考虑联用免疫抑制剂。

3.1.2. 二线治疗

当患者经一线治疗不能实现生化缓解或不耐受糖皮质激素、硫唑嘌呤、布地奈德的不良反应时，可选用二线治疗方案。替代的免疫抑制剂主要有吗替麦考酚酯(MMF)、他克莫司、环孢素A (CsA)、甲氨蝶呤(MTX)、6-巯基嘌呤(6-MP)等，二线用药可改善患者的生化应答及预后 [20] [21]。

用于AIH患者二线治疗的免疫抑制剂主要是吗替麦考酚酯(MMF)，可从500 mg/d开始，逐渐加量至1000 mg/d [11]。他克莫司是一种针对CD4 Th细胞的大环内酯类抗生素，已用于抢救难治性AIH患者和治疗不耐受常规免疫抑制剂的患者。小规模的回顾研究和两项前瞻性研究均显示经他克莫司治疗的难治性AIH可达到一定程度的生化反应 [22] [23] [24]。环孢素A (CsA)作为一种类固醇药物，在儿童和成人AIH患者中，均展现出较好的疗效，可使部分难治性患者实现生化应答 [25]。虽然目前甲氨蝶呤(MTX)和6-巯基嘌呤(6-MP)在AIH的治疗中应用较少，但二者对于难治性AIH患者的作用也在不断被证实。Haridy等 [26] 报道了甲氨蝶呤(MTX)作为替代疗法在11名成年难治性AIH患者中的有效性；对这11名患者应用MTX治疗，其中有6名(54.5%)在服用MTX 36个月后达到完全生化缓解，多数在服药12个月内就已实现完全生化缓解。在Hindorf等的一项横断面研究中，共有9名对一线治疗药物应答欠佳的AIH患者接受6-巯基嘌呤(6-MP)治疗，其中有7名(77.8%)患者实现完全生化缓解 [27]。

目前PBC的二线治疗药物主要包括奥贝胆酸(OCA)及贝特类药物(非诺贝特、苯扎贝特)等 [2]。在欧美国家，OCA是目前唯一获批用于治疗PBC的二线药物，可以改善对UDCA生化应答欠佳的PBC患者(难治性PBC患者)的生化指标，延缓甚至阻止这部分患者的组织学进展 [28] [29]。一些研究发现，UDCA联合贝特类药物同样可以帮助难治性PBC患者实现生化缓解 [30] [31]。

3.1.3. 三线治疗

经一线和二线治疗仍无法获得明显生化应答的难治性患者以及对一线和二线治疗均不耐受的患者可能需要升级到三线治疗。这些患者无法通过标准治疗获得完全缓解，并面临疾病进展的风险。目前AIH的三线治疗药物包括利妥昔单抗和英夫利昔单抗、西罗莫司和依维莫司等 [11] [32] [33]。

利妥昔单抗是一种针对B细胞表面受体CD20的单克隆抗体，在一项小样本研究中，6名对硫唑嘌呤/吗替麦考酚酯不耐受或无应答的患者接受了利妥昔单抗治疗，其中4名患者获得了生化缓解 [34]。在另一项对22名难治1型AIH患者进行的多中心回顾性研究中，两剂利妥昔单抗可改善生化反应，减少免疫抑制剂用量，疗效可持续2年 [35]。英夫利昔单抗(ifliximab, IFX)是一种抗肿瘤坏死因子α (抗TNFα)制剂，广泛用于炎症性肠病的治疗。病例报告和来自单中心的一个小样本研究 [36] 表明，IFX可以诱导难治AIH的生化缓解。另有几个病例报告支持西罗莫司和依维莫司对难治性AIH的挽救疗效，但并不是所有患者都获得了生化缓解 [37] [38]。需要高度重视的是，利妥昔单抗有重新激活乙肝的风险，在开始使用利妥昔单抗之前，应对患者进行乙肝相关项目的筛查；同时也有必要在应用英夫利昔单抗之前筛查患者是否合并潜伏性结核病和病毒性肝炎。目前三线疗法的使用主要是基于单中心和小型回顾性研究的经验。需要对不同试剂进行进一步的随机对照试验，以指导实践。

3.1.4. 试验性治疗

目前，针对自身免疫性肝病(AILDs)患者的新型、有前景的药物研发正在进行，潜在的治疗靶点和疗法也在被不断更新。有研究发现，AIH与CD4调节性T细胞(Tregs)的数量和功能受损有关，导致效应T细胞和调节性T细胞的失衡，从而破坏免疫耐受 [39]。虽然AIH主要被认为是一种T细胞介导的疾病，但靶向B细胞的某些治疗手段已被证明是有效的，因此目前较为热门的研究思路是通过增强Treg途径和B细胞耗竭等途径以达到治疗AIH的目的 [33]。利妥昔单抗正是一种针对B细胞上表达的CD20的B细胞耗竭疗法，部分研究机构已将其应用于难治性AIH患者；伊利尤单抗Ialumab (VAY736)是一种新型的针对肿瘤坏死因子家族B细胞激活因子(BAFF)受体的单克隆抗体，它目前处于AIH的II/III期国际随机安慰剂对照试验中。增强CD4调节性T细胞(Tregs)功能的疗法主要包括体外扩增并回输Tregs、小剂量白介素2治疗、体内扩增或回输体外扩增的耐受性树突状细胞等 [40]。目前也有部分学者着眼于AIH的微生物疗法，比较受关注的是粪便微生物区系移植和抗生素/益生菌治疗，但其疗效需要进一步研究和评估。这些新药及疗法可能改变AIH-PBC OS患者的治疗策略，并有望延长生存期和改善生活质量。

3.1.5. 肝移植术

对于终末期AIH-PBC OS患者，肝移植通常是最后且唯一有效治疗手段。当AIH-PBC OS患者出现反复食管胃静脉曲张破裂出血、顽固性腹水、自发性腹膜炎、肝肾综合征或肝性脑病等肝硬化失代偿期表现或发展为肝细胞癌；终末期肝病模型(MELD)评分 > 15分或Child-Pugh评分 > 10分或Mayo风险评分 > 7.8分，可考虑行肝移植 [5] [41]。

3.2. 疗效的预测指标和疗程

AIH-PBC OS患者治疗过程中的管理很有必要，临床医生通常需要密切监测患者的肝功、免疫球蛋白、血脂、血糖、血常规等实验室指标，肝脏彩超、肝脏CT或MRI、肝脏瞬时弹性成像等影像学检查，骨密度检测，甚至肝脏病理学检查等，以便及时评估患者的疾病控制情况、能否耐受治疗及是否发生药物副作用。一旦疗效欠佳，需及时调整治疗方案。一些研究发现，若AIH-PBC OS患者的确诊年龄越小 [33] 、IgG水平越高 [42] 、肝活检提示重度界面性肝炎 [19] 、纤维化程度越严重甚至初诊时就已进展为肝硬化 [42]，那么这类患者的治疗应答通常更差，实现生化缓解和组织学缓解的所需要的时间一般更长，预后也更差。一般情况下，AIH-PBC OS的免疫抑制治疗应至少持续3年，或在得到生化缓解后至少持续2年 [43]。

4. 小结

AIH-PBC OS是一种罕见病，其临床症状、实验室检查和肝组织学检查等疾病行为存在较大的异质性，故目前AIH-PBC OS的诊疗仍存在诸多困难。及时准确的诊断和早期干预可能改善这部分患者的预后。而有效的个性化治疗及长期动态随访观察对于这类患者也至关重要。结合现有研究，我们不难发现AIH-PBC OS患者的治疗应首选UDCA联合免疫抑制剂；对于那些难治性AIH-PBC OS患者，仍有不少替代方案可供选择。针对自身免疫性肝病(AILDs)患者的新型、有前景的药物和疗法的研发工作也正在进行中，这些新药和疗法有望改善AIH-PBC OS患者的临床结局。但遗憾的是，目前我们对AIH-PBC OS的发病机制仍知之甚少，了解其发病机制将有助于开发未来的靶向治疗方案，并可能有助于确定新的预后指标。在未来，我们期待国内外多中心共同合作，建立实验动物模型、探寻新的治疗靶点、研发新药及新型疗法、开展大规模临床试验、获取高质量的研究数据、达成统一的诊断标准共识、制订日益完善的用药指南，使更多的AIH-PBC OS患者从中获益。

NOTES

^*通讯作者。