中国中老年非住院患者尿酸水平与膝骨关节炎的相关性

Relationship between Uric Acid Level and Knee Osteoarthritis in Middle-Aged and Elderly Chinese Patients

摘要: 目的：血尿酸水平与膝骨关节炎之间的关联性尚存在争议，我们的研究目的是在确定血尿酸水平与膝骨关节炎之间的相关性。方法：基于中国健康与退休纵向研究(China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS)进行的全国中老年基线数据调查，共纳入5176名中老年男性非住院患者(年龄 ≥ 45岁)。采用logistic回归模型、受试者工作特征(ROC)曲线对血尿酸水平与膝骨关节炎患病率进行相关性研究。结果：血尿酸与KOA发病具有显著相关性(P = 0.001, OR = 1.386, 95% CI 1.319~1.455)。结论：在中国中老年男性非住院患者人群中，血尿酸水平与膝骨关节炎具有相关性，血尿酸水平能预测膝骨关节炎发病率。

Abstract: Objective: The association between blood uric acid levels and knee osteoarthritis is controversial, the purpose of our study is to determine the association between blood uric acid levels and knee osteoarthritis. Methods: A total of 5176 middle-aged and elderly male non-hospitalized patients (aged ≥ 45 years) were included in the National Baseline Data Survey of middle-aged and elderly based on the China Health and Retirement Longitudinal Study (CHARLS). Logistic regression model and receiver operating characteristic (ROC) curve were used to study the correlation between blood uric acid level and the prevalence of knee osteoarthritis. Results: There was a significant correlation between serum uric acid and KOA (P = 0.001, OR = 1.386, 95% CI 1.319~1.455). Conclusion: The serum uric acid level is associated with knee osteoarthritis in middle-aged and elderly male non-hospitalized patients in China, and it can predict the incidence of knee osteoarthritis.

1. 引言

高尿酸血症是痛风的前提与标志，与骨关节炎(Osteoarthritis, OA)的发病以及严重程度有关 [1] [2] ，在两性中，高尿酸血症的风险随着年龄的增长而增加。中国大陆高尿酸血症的患病率为13.3% (男性为19.4%，女性为7.9%)，高尿酸血症男性比女性更普遍 [3] ，膝骨关节炎(Knee Osteoarthritis, KOA)的10年平均年龄标准化患病率和发病率分别为4.6%和(25.2/1000)人/年，且患病率随年龄增长而增加，55岁后激增，55岁以上人群的平均粗患病率为13.2% [4] 。高尿酸血症与膝骨关节炎的共存和严重程度有关，给社会带来了相当大的公共卫生负担 [5] 。

大量临床研究发现发生与急性痛风的关节相比，发生急性痛风关节更容易表现出骨性关节炎的临床或影像学特征，特别是在膝关节 [4] 。一项对7855名成人的研究中发现 [6] ，尿酸钠和焦磷酸钙晶体的沉积位置与关节软骨的病变位置之间存在很强的相关性 [7] 。膝骨关节炎的发展是以膝关节软骨损伤退变为起始，这些临床研究、放射学研究以及组织病理学研究的结果强烈表明尿酸(Blood uric acid)水平与膝骨关节炎之间存在关联性。

中国的两项研究表明，老年人高尿酸血症的患病率更高。不同的研究已经证实，男性的血清尿酸浓度和高尿酸血症的患病率高于女性 [3] [8] 。本研究旨在通过中国健康与退休纵向研究(CHARLS)的数据探讨中国中老年非住院人口尿酸水平与膝骨关节炎的相关性。

2. 资料与方法

2.1. 数据源

我们的研究数据来源于中国健康与退休纵向研究(China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS)，这是一项针对≥45岁中国成年人的全国性纵向调查，基线调查于2011年进行 [9] 。该研究的详细描述已有多项报道(23243115) CHARLS研究采用了四阶段概率抽样方法来选择符合条件的参与者的代表性样本。在除西藏以外的全国县级单位进行随机抽样，主要针对中国大陆28个省150个县或区450个村或社区45岁及以上中老年人口，样本按地区和区域内的城市或农村状况以及人均国内生产总值(GDP)进行分层研究。最后，从一个家庭中随机选择一位年龄 ≥ 45岁的居民，并与所选居民进行访谈。采用结构化问卷，收集了有关人口统计信息、健康状况如慢性病和传染病、生活方式和生活行为、社会经济状况和生物医学测量等数据。本研究是对CHARLS公开数据的二次分析。CHARLS经北京大学伦理审查委员会批准，所有参与者在参与时签署知情同意书。我们的研究不需要单独的伦理批准。

2.2. 研究人群

我们的研究基于2011年基线数据，我们将原始数据进行二次数据分析。经过一系列筛选后，共5176名男性参与者被纳入研究分析。排除标准为：

1) 查体缺失、未进行空腹血检查以及进行缺失完整调查问卷的患者；

2) 性别缺失参与者；

3) 癌症患者；

4) 精神疾病患者。

2.3. 疾病定义

专业的研究人员询问“是否曾被医生诊断过患有关节炎”，回答“是”，我们将其定义为医生诊断的关节炎。受访者还会被询问“是否被医生诊断患有以下疾病：高血压、糖尿病、癌症、慢性肺病、肝病、心血管疾病、中风、肾病、胃或其他胃肠疾病、情绪或精神问题”，所有疾病或状况被定义为二元变量，对这些问题回答“是”的参与者被定义为患有疾病。

2.4. 血生化测量

在中国政府的资助下，在一个县或区完成家庭访谈后，受访者被邀请到乡镇医院或中国疾病预防控制中心(CDC)的当地办事处，医务工作者抽取8毫升的空腹血液样本。样本采集后1~2小时内进行全血细胞计数(CBC)检测。进行CBC的同时剩余血液分离成血浆和红细胞，并在−20˚C保存用于运输。所有血液样本都被运回北京，存放在中国疾控中心−70˚C的环境中进行分析。

2.5. 数据分析

本研究所有统计分析均采用SPSS软件(26.0版本，适用于windows SPSS，芝加哥，伊利诺伊州，美国)进行。显著性水平设置为P < 0.05。我们进行横断面分析，以OA为因变量，采用强制进入法进行多因素Logistic回归分析。年龄、体重指数和卡方检验中显示统计学显著关系的变量被纳入分析。连续型变量通过Kolmogorov-Smirov检验是否为正在分布，服从正太分布的变量用均值和标准差(SD)描述，不服从正态分布的变量用中位数和四分位区间来描述。分类变量用频率来描述。分别采用配对t检验或Mann-Whitney U检验来比较OA组与非OA组一般人口学特征和临床特征的差异，分类变量采用卡方检验。使用Logistic回归检验血尿酸与骨关节炎的关系，同时考虑其他潜在混杂变量作为协变量(年龄、吸烟和饮酒情况)采用多因素logistic回归分析评估OA的风险。计算比值比(OR)和相应的95%置信区间(95% CI)。采用受试者工作特征(ROC)曲线评价血尿素氮、血尿酸、CRP等对OA关联性。用非参数方法(德隆检验)来评估变量的AUC之间的差异。根据MedCalc程序绘制ROC曲线并进行AUC比较。每个指标的最佳分界点由约登指数(YI)确定。

3. 结果

我们共纳入5176名参与者中，平均年龄为61.0 ± 9.4岁岁，29.8%为骨关节炎患者，719 (13.9%)名参与者表现为高尿酸。表1显示了中老年男性非住院患者的一般人口统计学和临床特征。OA患者平均年龄以及尿酸水平均大于非OA组。单因素logistic回归分析结果表明(表2)，OA组血尿素氮、尿酸、CRP、年龄、高血压患病率、糖尿病患病率、吸烟患者均显著高于非OA组(均P < 0.01)。每个指数的OR和95%CI见表2。OA组血尿酸明显高于非OA组。多因素logistic回归分析结果表明(表3)，在调整居住地区、年龄、BMI、血尿素氮、糖尿病、高血压等混杂因素后，血尿酸仍然具有统计学意义(P = 0.001, OR = 1.386, 95% CI 1.319~1.455)。

图1、表4显示了五个指标的ROC分析。关于预测KOA的能力，UA的AUC较高(0.616 [0.598 - 0.634]) (表4)。血生化指标UA以及BUN临界点分别为5.650 mg/dl，18.070 md/dl。

4. 讨论

我们的研究结果发现OA患者年龄、血尿酸水平均高于非OA组，且血尿素氮、CRP、高血压患病

Table 1. Characteristics of the participants

表1. 参与者基线信息

Table 2. Univariate Logistic analysis of KOA risk factors

表2. 单因素Logistic分析KOA危险因素

Table 3. Multivariate Logistic analysis was used to analyze the risk factors of KOA

表3. 多因素Logistic分析KOA危险因素

Table 4. Comparison of accuracy and cut-off values of UA, BUN, BMI and Age

表4. UA、BUN、BMI、Age准确性和截止值的比较

率、糖尿病患病率也明显高于非OA组，这说明OA不仅仅与年龄密切相关，与代谢性指标以及代谢性疾病可能存在联系。我们进行的单因素logistic回归分析以及进一步调整居住地区、年龄、BMI、血尿素氮、糖尿病、高血压等混杂因素后，血尿酸仍然具有统计学意义，这说明在我国中老年男性非住院患者人群，尿酸与OA的发病存在关联性。滑液尿酸是一种潜在的OA生物标志物，能够反映关节软骨细胞的损伤情况 [10] 。Krasnokutsky团队 [11] 为进一步研究，进行血清尿酸与非痛风性膝关节骨性关节炎人群

Figure 1. Analysis of ROC curve

图1. KOA影响因素ROC曲线

关节间隙宽度相关性研究，发现在非痛风性膝关节骨性关节炎患者中，血清UA水平可预测KOA的发生，并可作为骨性关节炎进展的生物标志物。虽然Krasnokutsky的研究没有直接证明血尿酸与KOA有直接相关性，但是为我们研究提供了理论基础。

尿酸(UA)是人类嘌呤分解代谢的最终产物，以可溶性血清尿酸盐的形式存在，已被认为是心力衰竭、高血压和肾脏疾病等疾病的生物标志物 [12] [13] 。UA具有代谢活性，据报道可在细胞内和细胞外发挥作用，并诱发、促进炎症状态 [14] 。尿酸化合物尿酸钠(MSU)晶体，不仅通过参与和激活白细胞和其他细胞来促进炎症，且形成尿酸盐沉积，破坏关节软骨面，促进KOA的发展 [15] 。

多项临床研究对尿酸与关节炎相关进行相关性研究 [16] [17] 。Ding的团队进行大样本(N = 4685)研究发线血清尿酸水平和高尿酸血症(HU)与骨关节炎(OA)的影像学特征(包括骨赘和关节间隙狭窄的具有横断面相关性，在女性人群中，血清尿酸浓度和高尿酸患病率与膝关节骨赘严重程度呈正相关 [17] 。这与我们的研究存在差异，我们的研究发现在男性患者人群，血清尿酸水平与骨关节炎发病呈正相关，Ding团队的研究人群是针对2013年10月至2014年7月在中国湖南省长沙市中南大学湘雅医院健康检查科进行常规检查，人群特征具有去地区差异性，这可能是导致差异性的主要原因。杨志奎 [18] 团队的研究发现血尿酸水平对膝关节骨关节炎患者WOMAC骨关节炎指数具有明显相关性，与我们的研究相符。

血尿酸水平与骨关节炎相关性上没有统一定论 [19] 。王猛团队在进行外周血清学指标在膝骨关节炎中的变化及诊断价值研究是发现尿酸在OA与正常人之间存在差异 [20] ，在最近的一项研究中发现本研究中膝关节骨性关节炎患者血清和唾液中尿酸增高，且与WOMAC评分呈正相关 [21] 。然而在进行国家队列研究时出现不同的研究结果，2016年进行第七次韩国全国健康和营养调查发现在韩国人群中，血清尿酸水平与OA无显著相关性，但在女性受试者中有这种相关性的趋势 [22] 。且Chen [23] 研究同样支持尿酸盐水平和痛风对总OA和特定部位OA没有双向因果关系。这提示我们需要进一步对尿酸与OA之间的关系进行研究。

在一项针对安徽风湿免疫科门诊并确诊KOA患者的研究中发现在膝OA患者中，正常UA水平与关节症状严重程度呈负相关，提示正常水平UA可能对OA关节症状具有保护作用，在这项研究中，研究人群的血尿酸水平265.25 μmol/L，要低于我们的研究，这属于地区差异性，侧面反映高尿酸对从膝关节的影响 [24] 。Yang团队 [25] 再进行一项涉及9408名中老年参与者中，超重或肥胖的人患高尿酸血症的风险更高(OR = 1.26, 95% CI = 1.01~1.57; OR = 1.90, 95% Cl = 1.46~2.47)，肥胖对高尿酸血症的影响在不同性别和年龄中都是强有力的，且超重组中，60岁以上男性高尿酸血症风险较高 [26] [27] 。

我们研究还发现参与者BMI对于KOA偏向保护因素，这与之前的研究都不同。肥胖与膝关节骨关节炎之间存在关联，肥胖被认为是KOA重要关键危险因素 [28] 。肥胖对膝盖的影响在年轻时更明显，超重或肥胖与手、髋关节和膝关节骨关节炎发病率正相关，膝关节的风险最大，剂量–反应梯度随BMI的增加而增加 [29] 。然而为我们的研究与此相反，我们认为这主要与我国的基本国情有关 [30] ，男性是主要劳动力，且我们的研究人群农村人口占比大，BMI在这个时间段的中国中老年男性群体对KOA的影响要弱于其他因素，比如年龄。

我们的研究尚存在局限性，首先我们的研究是基于2011年基线数据的横断面研究，非前瞻性研究。我们的研究缺乏对KOA严重程度以及临床症状的分级，对尿酸与OA关联性的研究不够细致，需要进一步完善数据，进行更加全面的临床设计。

5. 结论

在中国中老年男性非住院患者人群中，血尿酸水平与膝骨关节炎具有相关性，血尿酸水平能预测膝骨关节炎发病率。

利益冲突证明

所有作者声明不存在利益冲突。

作者贡献

孙申杰、孙青莉参与了研究设计，孙泽文、张浩运、魏子然参与了数据处理，王天瑞、于腾波参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意了最终稿件。

NOTES

^*第二通讯作者。

^#第一通讯作者。