摘要: 目的：通过使用中医传承辅助系统(V2.5)对更年期综合征的组方规律进行研究分析，涉及药物使用频率、常用药物配对、核心组方和新方剂等方面。该研究旨在系统研究中医药治疗更年期综合征的组方规律。方法：在中国知网数据库中检索“全文”，以“更年期综合征”为关键词，匹配“精确”模式，以“时间”排序。收集2007.01.01至2018.12.31日方剂797个，输入中医传承辅助平台系统(V2.5)，采用规则分析、改进互信息法、复杂系统熵聚类和无监督熵层次聚类等方法提取相关数据。分析药物使用频次、常用药对、核心组合和新方剂等，系统分析更年期综合征的用药特点和配伍规律。结果：纳入方剂797个，涵盖274味中药。使用频次前十位中药为：茯苓、甘草、白芍、熟地黄、山茱萸、当归、山药、柴胡、生地黄和淫羊藿。最常用的药物类别包括利水渗湿药、清热药、补气滋阴药及活血化瘀药。最终确定12对核心药对，28个新处方。结论：本研究通过中医传承辅助系统(V2.5)建立更年期综合征方药数据库并进行整理分析，为更年期综合征的组方规律研究提供依据，为临床进一步应用提供新参考。
Abstract:
Objective: The traditional Chinese medicine inheritance assistance system (V2.5) was used to study and analyze the prescription regularity of menopausal syndrome, involving the frequency of drug use, the pairing of common drugs, the core prescription and the new prescription. The purpose of this study is to systematically study the prescription rules of TCM treatment of menopausal syndrome. Methods: The “full text” was retrieved from CNKI database, using “menopausal syndrome” as the key word, matching “precise” pattern, and sorting by “time”. A total of 797 prescriptions were collected from January 1, 2007 to December 31, 2018, and input into the TCM inheritance assistance platform system (V2.5). Methods such as rule analysis, improved mutual information method, complex system entropy clustering and unsupervised entropy hierarchical clustering were used to extract relevant data. The drug use frequency, common drug pairs, core combinations and new prescriptions were analyzed. The drug use characteristics and compatibility of climacteric syndrome were systematically analyzed. Results: 797 prescriptions were included, including 274 TCM. The top 10 most frequently used Chinese herbs were: Poria cocos, licorice, Paeony, cooked Rehmannia, dogwood, Angelica, yam, Bupleurum, raw Rehmannia and Epimedium. The most commonly used types of drugs include medicines for improving water and dampness, clearing heat, invigorating qi and nourishing Yin, and promoting blood circulation and removing blood stasis. Finally, 12 core drug pairs and 28 new prescriptions were determined. Conclusions: In this study, the prescription database of climacteric syndrome was established and analyzed through the traditional Chinese medicine inheritance assistance system (V2.5), which provided the basis for the study of the prescription rule of climacteric syndrome and provided a new reference for further clinical application.
1. 引言
更年期综合征通常发生在女性从生育年龄向老年过渡的阶段。现代医学认为，这一综合症状是由于女性难以适应卵巢功能逐渐减退和雌激素水平下降等生理变化，从而导致月经不规律、潮热、出汗、睡眠障碍、感觉异常和情绪波动等主要症状，严重影响患者的生活质量 [1] 。女性进入更年期后，激素水平的变化可能导致一系列以自主神经系统功能紊乱为主的症状，伴随着神经心理表现，严重影响女性的健康和生活质量 [2] 。目前，这种病症的发病机制尚不完全明确。现代医学对更年期综合征的主要治疗方法是激素替代疗法，但其利弊仍存疑，具有潜在的危险性和副作用，因此临床应用较少，依从性也较差 [3] 。中医治疗更年期综合征则以整体观念和辨证论治为基础，在一定程度上可以抑制更年期综合征的发生和发展。通过针对病因调整人体阴阳平衡，缓解临床症状，减轻激素替代等相关治疗带来的副作用并提高疗效。
本研究利用中医传承辅助系统(V2.5)软件和中国知网数据库(CNKI)，收集了2007年1月1日至2018年12月31日CNKI中关于更年期综合征中医药治疗的文献。通过规则分析、改进互信息法和复杂系统熵聚类等方法进行分析，获取了药物频次结果、常用药对、核心药物和组方配伍等信息。针对更年期综合征的辨证论治，特别是核心用药及方剂配伍方面进行了系统整理，并总结了治疗更年期综合征的用药经验。通过不同方药组合形成新处方，为探索高效组方和更年期综合征的现代临床治疗提供了新思路。
2. 数据资料
2.1. 文献来源
通过在CNKI中使用高级检索功能，选择“全文”检索选项，使用关键词“更年期综合征”，并按“时间”排序。时间范围从2007年1月1日至2018年12月31日。根据纳入和排除标准，最终筛选出797个与中医药治疗更年期综合征相关的临床方剂。
2.2. 文献标准
2.2.1. 纳入标准
① 中医、中西医结合治疗更年期综合征的临床报道、临床研究；② 包含完整中药处方的医家经验；③ 所纳入处方药物均含明确用量。
2.2.2. 排除标准
① 非中医药治疗更年期综合征的研究，综述类文献、动物实验等；② 干预方式为灌肠、外敷等；③与术后预防复发相关的文献；④ 所纳入处方的中药剂量未注明、缺失部分药物；⑤ 文献中重复出现的方剂。
2.3. 数据筛选
依照纳入、排除标准，最终录入相关方剂797个。
2.4. 中药名称规范
未注明具体炮制方式以及经炮炙等的中药，均按生者录入。同时，对以下药物名称作统一处理：制军、制大黄、熟大黄统一为大黄；米仁、苡仁、薏仁、苡米统一为薏苡仁；玄胡、元胡统一为延胡索；破故纸、破骨脂统一为补骨脂；清半夏、制半夏统一为半夏；川牛膝、怀牛膝统一为牛膝；蛰虫、土元、地鳖虫统一为土鳖虫；天龙、川足统一为蜈蚣；白瓜子、瓜子、瓜瓣、冬瓜仁、瓜犀统一为冬瓜仁；归尾统一为当归；八月札统一为萹蓄；仙灵脾统一为淫羊藿；墨早莲统一为早莲草；夜交藤统一为首乌藤；紫苏梗统一为紫苏；紫丹参统一为丹参；象贝母统一为浙贝母；茺蔚子统一为益母草；山甲珠统一为穿山甲；石打穿统一为仙鹤草；卫矛、鬼见羽统一为鬼箭羽。
3. 数据分析
3.1. 分析方法
将治疗更年期综合征的797个方剂(文献来源、方剂名称、证型、具体药物、中药剂量等)信息由单人录入中医传承辅助平台系统(V2.5)，录入完成后对对应方剂进行数据分析。通过复杂层次熵聚类分析、频数分析、关联分析等获取药物频次、药物规律、常用药对、核心组合和新方剂等分析结果，以探讨治疗更年期综合征的用药规律。
3.2. 分析结果
3.2.1. 用药频次
纳入中医药治疗更年期综合征方剂797个，涵盖274味药物。通过频次统计分析，使用频次位于前30位的中药如表1所示。
Table 1. Frequency of traditional Chinese medicine
表1. 中药频次
3.2.2. 基于关联规则的方剂分析
1) 组方规律：对涉及中医药治疗更年期综合征的797个方剂进行相应的组方分析，在系统“组方规律”中设置支持度个数120，置信度0.6，通过“用药模式”分析药物频度取前12位，如表2所示。
Table 2. Drug patterns and frequency
表2. 药物模式及出现频度
2) 药物规律：对上述797个方剂进行规则分析。其中，“→”左侧代表A药物或药对，右侧代表B药物。置信度表示，在A药物或药对出现时，B药物相应出现的概率。设置支持度个数120，置信度0.6，分析结果取前12位，如表3所示。
Table 3. Association rules and confidence
表3. 关联规则及置信度
3) 药物间关联度分析：在新方分析模块中，如果设置的关联度过低，会导致丢失大量可靠信息；而关联度过高，则可能让许多无用信息干扰聚类结果。经方剂数量及不同参数提取数据的预览等综合考虑，设置关联度为8，惩罚度为2。提取274种中药的两两关联度并显示关联系数在0.01以上的38对药对，见表4。
Table 4. Drug correlation coefficient
表4. 药物关联系数
4) 核心组合分析：基于复杂系统熵聚类，设置关联度为8，惩罚度为2，演化出3~4味药物核心组合，共计得到56个核心组合，如表5所示。
Table 5. Core combinations of drugs
表5. 药物核心组合
5) 新处方分析：通过无监督的熵层次聚类算法，设置关联度为8，惩罚度为2，经进一步聚类得到28个新处方，如表6所示。
4. 讨论
4.1. 总体情况讨论
更年期综合征主要基于肾阴虚理论，病因主要是精血不足导致阴阳失衡。肾精不足会影响肝脏的正常功能，导致气滞和肝郁，进一步引发肾阴亏损，阳气难以潜藏，最终导致脏腑气血失调。常见症状包括忧虑、情绪低落、倾向沉默和哭泣、记忆力减退、注意力不集中、多梦、易烦躁甚至情绪波动。肝肾阴虚及肝郁气滞是女性更年期综合征的主要病因 [4] 。
本研究搜集了2007年1月1日至2018年12月31日中国知网(CNKI)数据库中关于中医药治疗更年期综合征的797个方剂。通过使用中医传承辅助系统(V2.5)软件对配伍规律和核心组合药物进行分析，从而提取出新的治疗更年期综合征处方。
4.2. 用药频次
在药物使用频次分析中，发现有30种药物的使用频次超过105次。前10位高频次药物为：茯苓、白芍、熟地黄、山茱萸、当归、山药、柴胡、生地黄、淫羊藿及酸枣仁。这些药物主要具有利水渗湿、补气养血、清热解毒、滋阴固涩等功效，是治疗更年期综合征的关键药物。茯苓(使用频次412次)具有利水渗湿、健脾宁心的功效，味甘淡，既可祛邪又可扶正，补益心脾、宁心安神，对肝肾阴虚引起的更年期综合症疗效显著 [5] 。在前10位中药中(甘草作为使药不纳入讨论范围)，白芍、熟地黄、当归、山药和淫羊藿都是补虚的主要药物。白芍能养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳 [6] ；熟地黄能补血滋阴、益精填髓 [7] ；当归具有补血活血、调经止痛的功效 [8] ；山药能生津益肺、补肾涩精 [9] ；淫羊藿能补肾阳、强筋骨、祛风湿 [10] 。这六味药物可针对更年期综合征肝肾阴虚和肝郁气滞的主要病因，提供较好的治疗效果。山茱萸具有补益肝肾、收涩固脱的作用，可用于治疗肝肾阴虚引起的更年期综合征 [11] 。柴胡和生地黄均归于肝经，具有疏肝解郁、清热解毒的作用，符合治疗肝郁气滞引起的更年期综合征的原则 [12] 。酸枣仁能养心补肝、宁心安神、敛汗生津，是养心安神的关键药物，对肝肾阴虚引起的更年期综合征具有一定疗效 [13] 。
4.3. 基于关联规则的药物组合分析
通过关联规则的组方规律分析，得到12个常用药物组合。前5位的药物组合为熟地黄–山茱萸、山茱萸–山药、熟地黄–山药、甘草–茯苓、当归–白芍。其中，频度最高的药物组合为“熟地黄–山茱萸”(频度229)，置信度最高的组合为熟地黄，山药→山茱萸(置信度0.835680751)，以下就前3位药物组合进行讨论。
4.3.1. 熟地黄–山茱萸–山药
熟地黄为补血药，甘、微温，归肝、肾经，可补血滋阴，益精填髓；山药为补气药，甘、平，归脾、肺、肾经，可生津养肺，补肾涩精；山茱萸为收涩药，酸、涩、微温，归肝、肾经，可补益肝肾，收涩固脱 [14] 。三药合用之代表方剂为六味地黄丸(出自《小儿药证直诀》)，熟地黄滋阴补肾、填精益髓，配伍山药补脾益精，山茱萸养肝涩精，两药协助熟地黄以充复肾中阴精，三药均为补益要药，可补血滋阴，敛精固涩，对肝肾阴虚型更年期综合征疗效显著。
4.3.2 甘草–茯苓
甘草为补气药，甘、平，归心、肺、脾、胃经，可补脾益气、清热解毒、缓急止痛、调和诸药；茯苓为利水渗湿药，甘、淡、平，归心、肺、脾、肾经，可利水渗湿、健脾宁心 [15] 。两药合用的代表方剂为茯苓甘草汤(出自《伤寒论》)，茯苓甘能宁心助阳，淡能渗水，甘草甘平，补气和中，二药合用具有利水渗湿、宁心安神之功，能明显改善肝肾阴虚型更年期综合征所致烦躁忧虑、失眠多梦等症状。
4.3.3 当归–白芍
当归为补血药，甘、辛、温，归肝、心、脾经，可补血活血、调经止痛；白芍为补血药，苦、酸、微寒，归肝、脾经，可养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛 [16] 。两药合用的代表方剂为当归芍药散(出自《金匮要略》)，当归能补血止痛，白芍可泻肝木、利阴塞，二药合用具有养血调肝之功，可平抑肝阳，疏肝理气，对肝郁气滞所致的更年期综合征有明显疗效。
4.4. 核心组合
以改进的互信息法分析结果为基础，基于复杂系统熵聚类，演化出3~4味中药核心组合，共计56组，以下就前3组为例进行讨论。
4.4.1 木香–远志–酸枣仁，酸枣仁–柏子仁–五味子
木香为理气药，辛香能行，味苦能泄，走三焦和胆经，能疏理肝胆和三焦之气，能有效缓解更年期综合征的肝郁气滞症状，酸枣仁、柏子仁、远志均为安神药，能养心阴、益肝血而宁心安神，柏子仁味甘质润，主入心经而养心安神，远志苦辛性温，能开心气、通肾气，五味子为收涩药，收敛固涩、补肾宁心，能有效缓解更年期综合征的忧虑多思、失眠多梦、心神不宁症状。
4.4.2 蜈蚣–重楼–鬼箭羽，蜈蚣–重楼–土茯苓
蜈蚣为平肝息风药，性辛、温，归肝经，息风镇痉、通络止痛、攻毒散结；重楼为清热药，苦寒入肝，平抑肝阳；鬼箭羽苦辛行散入血，既善破瘀散结，又善活血消肿止痛；土茯苓味甘、淡，性平，解毒除湿；上述药物合用能疏肝理气，调经养血，有效缓解更年期综合征的肝郁气滞症状。
4.4.3 蒲公英–延胡索–茜草，延胡索–金银花–决明子
蒲公英、金银花、决明子均为清热药，蒲公英苦寒，善于清热解毒，消痈散结；金银花性寒，有清热解毒、凉血止痢之效；决明子苦寒清泄，能清泄肝火兼平抑肝阳；茜草苦寒，归肝经，能凉血祛瘀、活血调经；延胡索辛散温通，既能活血又能行气；上述药物合用能清肝火、理气血，对肝郁气滞所致的更年期综合征疗效明显。
4.5. 新处方
通过软件集成熵层次聚类算法，得到治疗更年期综合征28个新处方，以下就前5个新处方为例进行讨论。
4.5.1. 新方1 (木香、远志、酸枣仁、柏子仁、五味子)
木香、远志、酸枣仁为归脾汤(出自《正体类要》)中组成药物 [17] 。木香辛香而散，理气醒脾，补而不滞，与安神药酸枣仁、远志、柏子仁合用，酸枣仁能养心阴、补肝血而宁心安神，远志能开心气、补肾气而安神益智，柏子仁养心安神兼敛阴止汗，配伍五味子收敛固涩、益气生津、补肾宁心，对肝郁气滞及肝肾阴虚所致的更年期综合征均有一定疗效。
4.5.2. 新方2 (蜈蚣、重楼、鬼箭羽、土茯苓)
蜈蚣辛、温，归肝经，性善走窜，通达内外，能息风镇痉、通络止痛、攻毒散结；重楼苦寒入肝，有凉肝泻火，息风定惊之功；土茯苓味甘、淡，性平，能解毒除湿；鬼箭羽味苦、辛，性寒，能行散入血，既善破瘀散结，又善活血消肿，散结止痛 [18] 。四药合用能疏肝理气，调经养血，对肝郁气滞型更年期综合征疗效明显。
4.5.3. 新方3 (蒲公英、延胡索、茜草、金银花、决明子)
蒲公英苦寒，主归肝胃经，善于清热解毒，消痈散结；金银花甘寒，有清热解毒、凉血止痢之效；决明子苦寒清泄，能清泄肝火兼平抑肝阳；茜草味苦性寒，归肝经，既凉血祛瘀又活血调经；延胡索辛散温通，能行血中气滞、气中血滞，有活血、行气、止痛之功；上述药物多归肝经，合用则清肝火、理气血，对肝郁气滞所致的更年期综合征症候疗效显著。
4.5.4. 新方4 (龟甲、黄芩、黄连、菟丝子)
黄芩苦寒，能清肝胆湿热，有清热解毒之功；黄连大苦大寒，清热燥湿之力胜于黄芩，尤善清泄湿热；二药同用可见于葛根芩连汤(出自《伤寒论》)中，能增强清热燥湿、泻火解毒之功 [19] 。龟甲味咸、甘，性微寒，既能滋补肝肾之阴以退内热，又能潜降肝阳而息内风，配伍菟丝子辛以润燥，甘以补虚，补益肝肾，固精缩尿，能针对肝肾阴虚所致的更年期综合征症候起到明显疗效。
4.5.5. 新方5 (白芍、当归、仙茅、柴胡、薄荷)
柴胡、当归及白芍配伍使用可见于逍遥散(出自《太平惠民和剂局方》) [20] 。柴胡疏肝解郁，使肝气得以调达；当归甘辛苦温，养血和血；白芍酸苦微寒，养血敛阴，柔肝缓急；三药同用，补肝体而助肝用，使肝郁得疏，血虚得养，气血兼顾；加仙茅性辛热，善补命门而兴阳，配伍薄荷辛以发散，凉以清热，疏肝行气，对肝郁气滞型更年期综合征疗效明显。
5. 小结
本研究采用中医传承辅助系统(V2.5)，收集2007至2018年CNKI数据库中中医药治疗更年期综合征的文献，总结用药频率，在互信息分析的基础上提取药物对。最终演化出56个核心组合，发现28个治疗更年期综合征新处方。药物组合的多样性和用药的集中性蕴含着更年期综合征的治疗规律，需要进一步探索及创新。从研究中演化出的核心组合及新处方为更年期综合征的研究及应用提供了参考。但尚需通过溯源、临床医生判读和临床试验研究等进一步评判其临床价值。