免疫检查点抑制剂在PD-L1低表达/阴性晚期NSCLC患者中的治疗现状

Current Status of Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients with PD-L1 Low Expression/Negative Advanced NSCLC

摘要: 肺癌(lung cancer)的组织病理学分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，其中，非小细胞肺癌最为常见，约占肺癌总发病率的85%。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是一种病因和发病机制迄今尚未明确的癌症，它主要包括腺癌、鳞癌和大细胞癌。肺癌的治疗根据病人的机体情况，病理学类型(包括分子病理诊断)，侵及范围(临床分期)，采取多学科综合治疗模式，强调个体化治疗。有计划、合理地应用手术、化疗、生物靶向和放射治疗等手段，以期达到根治或最大程度控制肿瘤，提高治愈率，改善病人的生活质量，延长生存期为目的。但对于非小细胞肺癌的患者来说，由于患者常在晚期被诊断，化疗、放疗、靶向治疗及抗血管生成治疗虽然可以改善其预后，但经相关研究发现，NSCLC患者的5年生存率仍不尽人意。在过去的十年中，癌症医学中免疫检查点抑制剂的发现和开发取得了快速进展，癌症免疫治疗取得了重大突破，特别是靶向非小细胞肺癌中程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和程序性细胞死亡蛋白配体-1 (PD-L1)抑制剂的出现极大地改变了肿瘤治疗的格局。在本综述中，我们重点关注NSCLC中PD-L1低表达/阴性患者的免疫治疗效果，就近些年来晚期NSCLC患者PD-L1低表达/阴性的治疗现状和临床研究进行综述。

Abstract: The histopathology of lung cancer is divided into two categories: non-small cell lung cancer and small cell lung cancer, among which, non-small cell lung cancer is the most common, accounting for about 85% of the total incidence of lung cancer. Non-small cell lung cancer is a type of cancer whose etiology and pathogenesis have not been clarified so far, and it mainly includes adenocarcinoma, squamous carcinoma and large cell carcinoma. The treatment of lung cancer is based on the pa-tient’s body condition, pathological type (including molecular pathology diagnosis) and invasion scope (clinical stage), and adopts a multidisciplinary and comprehensive treatment model, empha-sizing individualized treatment. Surgery, chemotherapy, biologic targeting and radiotherapy should be used in a planned and rational manner to achieve radical cure or maximum tumor control, in-crease the cure rate, improve the patient’s quality of life and prolong the survival period. However, for patients with non-small cell lung cancer, as patients are often diagnosed at an advanced stage, chemotherapy, radiotherapy, targeted therapy and anti-angiogenic therapy can improve their prognosis, but the 5-year survival rate of NSCLC patients is still unsatisfactory as found by relevant studies. In the past decade, the discovery and development of immune checkpoint inhibitors in cancer medicine have made rapid progress and significant breakthroughs in cancer immunothera-py, especially the advent of targeted programmed cell death protein 1 and programmed cell death protein ligand-1 inhibitors in non-small cell lung cancer has dramatically changed the landscape of tumor treatment. In this review, we focus on the effect of immunotherapy in patients with low/negative PD-L1 expression in NSCLC and review the current status and clinical studies on the treatment of advanced NSCLC patients with low/negative PD-L1 expression in recent years.

1. 引言

肺癌是全球发病率第二、死亡率居首位的肿瘤，而非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占85% [1] 。由于病因和发病机制尚未明确，目前NSCLC的治疗主要以手术切除、化疗、放疗和靶向治疗为主，疗效较差。化疗、靶向治疗以及抗血管生成药物虽已经成为治疗晚期NSCLC的基石，但近年来免疫检查点抑制剂的出现改变了NSCLC的治疗模式。免疫检查点抑制剂通过抑制肿瘤的免疫逃逸机制，增强机体的抗肿瘤活性，延长NSCLC患者的生存时间。据数据统计，加入免疫治疗且经多线治疗的NSCLC患者5年生存率可达到16% [2] ，大量实验研究表明，免疫检查点抑制剂比传统治疗方式更安全、更有效，为晚期NSCLC患者的临床治疗提供了更好的指导 [3] 。2020年世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer, WCLC)上公布的Express II研究中表明，中国真实世界中PD-L1阴性人群占驱动基因阴性NSCLC患者的48.2%，这一数据与之前公布的国际多中心EXPRESS I研究的趋势基本一致 [4] ，PD-L1阴性的人群代表着非常大的患者群体，因此这部分患者的治疗是临床医生非常关心的话题。因此本综述重点关注近些年来晚期NSCLC中PD-L1低表达/阴性患者的治疗效果，概述PD-L1阴性患者在晚期非小细胞肺癌中的免疫治疗现状。

2. 抗PD-1/PD-L1治疗机制

免疫系统主要通过效应T细胞的杀伤作用来对抗肿瘤细胞，肿瘤通过免疫逃逸来避开效应T细胞的杀伤作用 [5] 。

PD-1参与免疫反应的调节，是免疫检测点的抑制性受体，在T细胞、B细胞、髓细胞和自然杀伤(natural killer, NK)细胞上表达 [6] [7] 。PD-1的配体包括PD-L1和程序性死亡配体2 (programmed cell death ligand 2, PD-L2)两种，T细胞、B细胞、巨噬细胞、内皮细胞和肿瘤细胞主要表达PD-L1，而PD-L2主要在树突状细胞(dendritic cell, DC)和巨噬细胞中表达 [8] ，T细胞受体(T cell receptor, TCR)与主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)的相互作用是T细胞激活的关键步骤，PD-1与其配体PD-L1、PD-L2结合后可以减弱TCR/CD28信号传导、抑制T细胞的激活，从而造成肿瘤免疫逃逸 [9] [10] 。抗PD-1/PD-L1可以竞争PD-1与PD-L1的相互作用位点，从而抑制了PD-1与PD-L1的结合，这对T细胞的活化有促进作用，从而使T细胞发挥抗肿瘤功能。

两者的不同点，PD-1单抗：与T细胞表面的PD-1结合阻止PD-1与PD-L1或PD-L2结合，释放被抑制的肿瘤特异T细胞从而发挥杀伤作用。PD-L1单抗：阻断PD-L1与PD-1或B7.1结合，而对PD-L2和PD-1的结合没有影响。

临床上抗程序性细胞死亡蛋白配体-1 (PD-L1)免疫组化检测可筛选对免疫检查点抑制剂(immune-checkpoint-inhibitors, ICIs)可能获益的NSCLC病人。PD-L1表达是FDA批准的肺腺癌患者免疫检查点抑制剂(ICI)的唯一生物标志物 [11] 。

3. PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗用于治疗NSCLC

由于PD-1与PD-L1的结合可导致肿瘤免疫逃逸，抑制PD-1和PD-L1之间的相互作用可以增强T细胞反应并介导抗肿瘤活性。因此针对该机制，相关研究人员进行了一系列研究。抗PD-1/PD-L1的单药治疗由此诞生，但存在的局限性也很明显，仅针对于PD-L1高表达的患者相对于化疗可显著获益 [12] ，随着研究进一步进展，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的新型治疗方法为晚期的NSCLC患者提供了治疗新思路，研究表明，免疫治疗联合化疗能够带来更好的获益可能是由于两者存在协同作用 [13] 。临床前研究证明，以铂类药物为基础的化学疗法可以增加CD8⁺T细胞、抗原递呈细胞的成熟以及调节性T细胞(regulatory cells, Tregs)和髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSC)的下调 [14] ，在非免疫原性肿瘤微环境，使用化疗可能将其转化为免疫原性微环境，从而增强免疫治疗的活性 [15] 。化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，通过多种机制参与机体免疫反应的调节，机体通过多种机制的协同作用，发挥增强抗肿瘤效应 [16] 。

3.1. PD-1抑制剂联合化疗

3.1.1. KEYNOTE-189研究

有研究表明，PD-1抑制剂联合化疗较常规化疗方式能显著延长晚期NSCLC患者的中位无进展生存期(mPFS)和总生存期(OS)，KEYNOTE-189研究发现，帕博利珠单抗可延长无EGFR或ALK基因突变的非鳞状NSCLC患者的mPFS及OS，且不论PD-L1表达水平的高低，都有所获益 [17] ，在先前未接受治疗的没有EGFR或ALK突变的转移性非鳞状NSCLC患者中，将pembrolizumab加入培美曲塞和铂类药物的标准化疗中，其总生存期和无进展生存期明显长于单独化疗，引入专业术语终点是QLQ-C30全球健康状况/生活质量(GHS/QOL)评分从基线到第12周(化疗期间)和第21周(化疗后)的变化，以及咳嗽、胸痛或呼吸困难恶化的时间。对所有接受了至少一剂研究药物并完成了至少一次专业评估的随机分配的患者进行了专业分析，结果在标准化疗的基础上加用pembrolizumab可以维持GHS/QOL，与安慰剂加化疗组相比，帕博利珠单抗加化疗组在第21周的GHS/QOL得分有所提高。这些数据进一步支持将pembrolizumab加培美曲塞–铂类作为转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗 [18] 。

3.1.2. KEYNOTE-407研究

KEYNOTE-407研究是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，比较了帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白–紫杉醇(帕博利珠单抗 + 化疗)较安慰剂联合化疗(安慰剂 + 化疗)对于初治转移性鳞状NSCLC患者的疗效 [7] [16] 。在KEYNOTE-407全球研究中，帕博利珠单抗 + 化疗与安慰剂 + 化疗相比，可显著改善患者的OS [风险比(hazard ratio, HR = 0.64)，95%可信区间(confidence interval, CI)：0.49~0.85，P < 0.001]和无进展生存期(progression-free survival, PFS) (HR = 0.56, 95%CI: 0.45~0.70, P < 0.001)双重主要终点 [19] 。后续更长的随访仍可维持上述临床获益 [20] 。研究还发现，帕博利珠单抗 + 化疗与安慰剂 + 化疗相比，可改善患者与健康相关生存质量(health-related quality of life, HRQoL) [21] 。

3.1.3. KEYNOTE-021研究G队列

KEYNOTE-021研究G队列是帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂方案对比培美曲塞/卡铂方案的随机Ⅱ期研究，无论PD-L1表达状态，免疫联合化疗组对比单纯化疗组，ORR、中位DOR时间、中位PFS与OS均有显著性获益，3年OS率分别为50%和37%。亚组分析显示，在PD-L1TPS < 1%患者中，单纯化疗组中位PFS为8.8个月，帕博利珠单抗联合化疗组为24.5个月(HR = 0.35)，是单纯化疗组的2.8倍；同样在OS方面帕博利珠单抗也带来了2倍时间延长的显著获益(35.5个月vs 16.7个月) (HR = 0.54)。而在PD-L1 TPS ≥ 1%患者中，PFS和OS获益并没有TPS < 1%患者明显，中位PFS分别为16.6个月和14.9个月(HR = 0.70)，中位OS分别为40.9个月和31.4个月(HR = 0.84)。提示PD-L1表达阴性患者更能从免疫联合化疗治疗中获益。此外，在长期随访后出现了CR病例，两组分别有8%和3%患者获CR。其中有12例受试者完成了35个周期的帕博利珠单抗治疗，12例患者均达到客观缓解，3年估计DOR为100%。帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组的3~5级AEs发生率相当，分别有39%和31%，在长期随访中也未发现新的安全信号 [22] 。虽然患者人数较少，但依然可以看到，博利珠单抗联合化疗可以在PD-L1 TPS < 1%的人群中观察到疗效获益 [23] 。

3.1.4. ORIENT-11研究

ORIENT-11研究是一项在中国开展的评估信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂类化疗作为局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗有效性和安全性的一项随机、双盲、III期对照临床研究。研究显示，截至2021年1月，中位随访时间为22.9个月，与化疗组相比，联合组的中位OS显著改善(NR vs. 16.8个月；Hr 0.60，95%CI：0.45~0.79；P = 0.0003)。在联合组中，高或中等免疫细胞浸润与PFS改善密切相关，而免疫细胞浸润缺失或低，这表明化疗不能启动“免疫沙漠”以获得PD-1抑制的益处。其中，MHC II类递呈通路表达与PFS延长显著相关(HR = 0.32, 95%CI: 0.19~0.54; p < 0.0001)和OS (HR = 0.36, 95%CI: 0.20~0.64; P = 0.0005)。重要的是，PD-L1低表达或阴性但MHC-II高表达的患者仍然可以从联合治疗中受益 [24] 。在化疗中加入辛替林单抗可显著延长非鳞状NSCLC的OS。MHC II类抗原递呈途径的表达可以识别从该组合中获益最多的患者。

3.2. PD-L1抑制剂联合化疗

3.2.1. Impower-132研究

IMpower-132研究是一项阿替利珠单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC有效性和安全性的研究，结果显示在ITT人群中，免疫联合培美曲塞和铂类达到了主要终点PFS且安全性可控。研究发现，根据PD-LI表达水平进行分析，结果显示，在PD-L1高表达(TC3或IC3)和阴性(TCO与ICO)的患者中，免疫联合培美曲塞和铂类组的PFS均显著优于单纯化疗组。但在PD-L1低表达的患者中(TC1/2或IC1/2)两组的PFS差异无统计学意义，相较于单纯化疗，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗具有更好的疗效，在OS上有近4个月的临床获益 [25] 。

3.2.2. Impower-130研究

Impower-130研究是一项阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂作为IV期非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，且无ALK或EGFR突变，结果总生存期有明显的临床意义的改善，无进展生存期有明显改善。没有发现新的安全信号。研究发现无论PD-L1处于何值，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂组的PFS显著优于单纯化疗组 [26] 。这项研究支持阿替利珠单抗联合铂类化疗作为转移性非小细胞肺癌的一线治疗的益处。

4. 小结与展望

综上所述，免疫治疗联合传统治疗有效的改善了晚期NSCLC的生存预后，延长了患者的生存时间。NSCLC患者免疫治疗的时代似乎已经到来，但精准免疫治疗时代还尚未开启，我们对肿瘤免疫机制仍知之甚少。首先，目前尚无最好地预测免疫治疗反应的方法。肿瘤组织中PD-L1表达是目前唯一获得FDA批准的免疫治疗疗效预测生物学标志物。然而，PD-L1表达的预测价值受多个因素的影响，包括不同的检测抗体和平台、判读标准的不一致以及PD-L1表达的时空异质性，因为PD-L1的动态表达，局部检测的PD-L1不能够准确体现整体水平，PD-L1表达阴性的患者也能够免疫治疗获益，这表明仅仅依靠肿瘤PD-L1表达并不足以识别对PD-1/PD-L1阻断治疗敏感的患者。未来的研究可能有助于开发新的预测因子，目前，液体活检以“微创、经济、高效的检测生物学标志物”的特点正在快速发展，或许有望弥补组织检测PD-L1的缺陷 [27] ，特别是在PD-L1阴性/低表达患者中识别抗PD-1/PD-LI治疗的潜在应答者。其次，肿瘤患者大多存在个体差异，如何更好地识别能够免疫治疗获益的患者，如何最好地管理免疫相关毒性反应，如何解决免疫耐药现象是今后需要重点研究的方向。