HDACs家族在乳腺癌中的研究进展

Research Progress of HDACs Family in Breast Cancer

摘要: 近年来，组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase; HDACs)家族在乳腺癌发病机制中的研究备受关注。HDACs家族是一个重要的表观遗传学调节因子，可以去除组蛋白的乙酰基化修饰，从而影响基因的转录和表达。研究发现，HDACs家族在乳腺癌细胞中的表达与肿瘤的恶性程度和预后密切相关。目前，针对HDACs家族的抑制剂已成为乳腺癌治疗的重要策略之一。总之，HDACs家族在乳腺癌的研究进展为开发新的治疗策略提供了重要的理论基础和临床应用前景。

Abstract: Recently, the role of the histone deacetylase (HDACs) family in the pathogenesis of breast cancer is attracting attention. They are a family of important epigenetic regulators that suppress histone acetylation modifications, thereby affecting transcription and expression of genes. The expression of the HDAC family in breast cancer cells is found to be strongly associated with the malignancy and tumor prognosis. An inhibitor that currently targets the HDAC family is one of the key strategies for breast cancer treatment. In conclusion, advances in research on the HDAC family in breast cancer provide an important theoretical basis for the development of new therapeutic strategies and the prospect of clinical applications.

1. 前言

1.1. HDACs

HDACs又叫组蛋白去乙酰化酶，它是一类可以去除组蛋白上乙酰化修饰的酶。它们在细胞核内催化去乙酰化反应，将乙酰基从组蛋白蛋白质中去除，从而影响染色质的结构和功能。HDACs通常被认为是组蛋白修饰中的反式调节因子，它们对基因转录、DNA修复、细胞周期等多个生物学过程起着重要的调节作用 [1] [2] 。在人体内，HDACs家族成员包括18种不同的酶，它们分为四个不同的类别：I类(HDAC1; 2; 3; 8)、IIa类(HDAC4; 5; 6; 7; 9)、IIb类(HDAC6; 10)、III类(Sirtuins1-7)和IV类(HDAC11) [3] 。HDACs的功能异常与多种疾病有关如肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病和炎症等。因此，HDACs成为了治疗各种疾病的重要药物靶点。HDACs抑制剂是一种已被广泛研究的抗肿瘤药物，能够通过阻断肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡等方式抑制肿瘤的生长和扩散 [4] 。

1.2. 乳腺癌

乳腺癌是一种异质性疾病，它起源于乳腺的上皮组织，即乳腺导管或乳腺小叶的上皮细胞发生恶性转化，为最常见的女性恶性肿瘤，也是导致女性死亡的第二大原因 [5] 。由于国际疫情形势的影响，2022年据美国癌症协会发布的癌症统计数据显示女性乳腺癌预估发病率高居首位，约占全部恶性肿瘤的31%，死亡率位于第二，约占全部死亡率的15% [6] 。长期以来，乳腺癌的危险因素仍不确定，但已表明与涉及生殖、激素和许多其他潜在因素的复杂和异质过程相关，包括肥胖、更年期应用激素治疗、长期缺乏运动以及饮酒等。乳腺癌的症状包括乳房肿块、皮肤皱褶、乳头溢液、乳房大小或形状改变、乳房疼痛等。早期发现乳腺癌并及时治疗是提高治愈率和生存率的关键措施 [7] 。治疗乳腺癌的方法有很多，包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等，根据乳腺癌的不同分子分型、病情和患者的身体状况来制定具体治疗方案。

2. HDACs家族在乳腺癌中的作用

2.1. HDACs家族在肿瘤中的作用

HDACs家族在肿瘤中起着复杂的作用。一方面，HDACs的活性增强可能导致肿瘤的发展和进展。组蛋白去乙酰化可以增加基因的表达水平，包括一些具有促进肿瘤生长的基因，例如转录因子(c-Myc)、Bcl-2和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor; VEGF)等。此外，去乙酰化还可以减少肿瘤抑制基因(TSG)的表达，例如p53、p21、BRCA1和PTEN等。这些TSG的缺失或功能异常都被认为是导致肿瘤发生的原因之一 [8] 。另一方面，HDACs的活性也可以对肿瘤细胞产生抗肿瘤作用。HDACs抑制剂可以通过多种机制对肿瘤细胞产生细胞毒性，如细胞周期阻滞、DNA损伤修复、肿瘤细胞凋亡等。此外，HDACs抑制剂还可以调节免疫系统，增强机体对肿瘤的免疫监视和抗肿瘤免疫应答 [9] [10] 。因此，HDACs在肿瘤发生、发展和治疗中具有重要的作用，成为肿瘤治疗的重要靶点。目前已有多种HDACs抑制剂进入临床试验，包括单药或联合用药方案，并取得了一定的治疗效果。

2.2. HDACs家族在乳腺癌细胞中的表达和活性

研究发现，HDACs家族在乳腺癌细胞中的表达和活性通常异常增高。其中HDAC1、2、3和6是最常见的表达增强的成员。

2.2.1. HDAC1

HDAC1是最常见的高表达成员之一，它可以与雌激素受体(ER)相互作用，抑制ERα的乳腺癌抑制作用，从而促进乳腺癌细胞的增殖和转移。同时，HDAC1还可以抑制p21、p27和p53等TSG的表达，从而进一步促进乳腺癌细胞的增殖和转移 [11] [12] 。

2.2.2. HDAC2

HDAC2在乳腺癌中也被广泛研究，它可以调节乳腺癌干细胞的增殖和分化，促进乳腺癌的侵袭和转移；同时，HDAC2还可以与HER2相互作用，促进HER2的表达和信号通路的激活，从而促进乳腺癌细胞的增殖和转移 [13] [14] 。

2.2.3. HDAC3

HDAC3在乳腺癌中的作用也备受关注，研究表明，HDAC3可以抑制ERα的表达和功能，从而减少ERα的抑癌作用，促进乳腺癌细胞的增殖和转移。此外，HDAC3还可以抑制BRCA1的表达，从而影响DNA修复机制，进一步促进乳腺癌的发展和进展 [14] [15] 。

2.2.4. HDAC6

HDAC6是组蛋白去乙酰化酶中唯一的双头酶，其在乳腺癌中的作用也被广泛关注 [16] 。研究发现，HDAC6可以促进乳腺癌细胞的侵袭和转移，同时还可以调节乳腺癌细胞的细胞骨架和转移相关蛋白的表达和修饰，进一步促进乳腺癌的发展和转移 [17] 。

因此，HDACs家族在乳腺癌细胞中的表达和活性异常增高，成为乳腺癌发展和治疗的重要靶点。

2.3. HDACs抑制剂在乳腺癌治疗中的应用

HDAC抑制剂是一种新型的抗肿瘤药物，已经被广泛研究和应用于乳腺癌治疗中。下面将从三个方面介绍HDAC抑制剂在乳腺癌治疗中的应用：

2.3.1. 抑制乳腺癌细胞增殖和诱导细胞凋亡

HDAC抑制剂可以通过抑制HDACs家族成员的活性，增加组蛋白的去乙酰化水平，从而影响基因的表达和调控，诱导乳腺癌细胞的凋亡和停止增殖 [18] 。研究表明，多种HDAC抑制剂如Vorinostat (SAHA伏立诺他)、Romidepsin (FK228罗米地辛)、Panobinostat (LBH589帕比司他)等在乳腺癌细胞中具有良好的抗增殖和诱导凋亡效果 [19] [20] 。

2.3.2. 抑制乳腺癌细胞侵袭和转移

HDAC抑制剂可以通过调节乳腺癌细胞的细胞骨架和转移相关蛋白的表达和修饰，抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移。例如，研究表明，Vorinostat可以抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移，并且可以抑制蛋白激酶B (AKT)和转录因子NF-κB信号通路的激活 [21] [22] 。

2.3.3. 提高化疗和免疫治疗的疗效

HDAC抑制剂可以增强乳腺癌细胞对化疗药物和免疫治疗的敏感性。例如：研究表明，Vorinostat可以增强乳腺癌细胞对紫杉醇、阿霉素等化疗药物的敏感性，并且可以提高T细胞介导的免疫治疗的疗效 [23] 。

总的来说，HDAC抑制剂在乳腺癌治疗中具有广泛的应用前景，可以通过多种机制抑制乳腺癌的发展和转移，并且可以提高化疗和免疫治疗的疗效。但是，需要进一步的研究来解决其在临床应用中可能出现的副作用，不良反应以及药物耐药问题。

3. HDACs家族在乳腺癌中的研究进展

3.1. HDACs在乳腺癌的作用机制

3.1.1. 与转录因子的相互作用

HDACs在乳腺癌中通过与多种转录因子相互作用，影响基因的转录和表达，从而参与调控乳腺癌的发展和转移。以下是HDACs与乳腺癌中与转录因子的主要相互作用：

1) p53

p53是一种重要的转录因子，参与调控细胞周期、细胞凋亡和DNA修复等过程 [24] 。HDACs可以与p53相互作用，抑制p53的乙酰化修饰，并影响其在基因表达中的活性 [25] 。研究表明，HDACs抑制剂可以增加p53的乙酰化水平，提高其转录活性，诱导乳腺癌细胞的凋亡 [26] 。

2) ERα

ERα是一种关键的转录因子，在乳腺癌中发挥重要的作用。HDACs可以通过直接与ERα相互作用，抑制其转录活性 [27] [28] 。研究表明，HDACs抑制剂可以通过抑制HDACs的活性，增加ERα的乙酰化水平，从而提高其转录活性，并抑制乳腺癌细胞的生长和转移 [29] 。

3) NF-κB

NF-κB是一种重要的转录因子，在乳腺癌中发挥着重要的作用。HDACs可以与NF-κB相互作用，抑制其转录活性，从而影响细胞的增殖、凋亡和转移 [30] 。研究表明，HDACs抑制剂可以抑制NF-κB的活性，从而减少其对基因的调控，诱导乳腺癌细胞的凋亡和停止增殖 [31] 。

综上所述，HDACs在乳腺癌中与多种转录因子相互作用，影响基因的表达和调控，从而参与调控乳腺癌的发展和转移。深入研究HDACs与转录因子的相互作用机制，可以为乳腺癌的治疗提供新的策略和方法。

3.1.2. 与细胞凋亡的相关性

HDACs在乳腺癌中与细胞凋亡的相关性是一个广泛研究的领域。细胞凋亡是一种重要的细胞死亡方式，对于维持组织稳态和防止肿瘤发生具有重要意义 [32] 。多项研究表明，HDACs的活性与乳腺癌细胞凋亡的发生密切相关。HDACs在乳腺癌细胞中的高表达与凋亡抵抗相关 [26] [33] [34] 。研究表明，HDACs可以抑制凋亡相关基因的表达，如p21、p27和Bax等，从而阻止细胞凋亡的发生。此外，HDACs还可以通过去乙酰化和改变染色质结构等机制，抑制细胞凋亡的发生。HDACs抑制剂可以诱导乳腺癌细胞凋亡 [35] [36] [37] 。研究表明，HDACs抑制剂可以抑制HDACs的活性，从而增加组蛋白乙酰化水平，激活凋亡相关基因的表达，如p21、p27和Bax等，从而诱导乳腺癌细胞的凋亡。此外，HDACs抑制剂还可以增加TNF-α和FasL等凋亡诱导因子的表达，进一步促进细胞凋亡的发生 [18] [38] [39] [40] 。总之，HDACs在乳腺癌中与细胞凋亡的相关性是一个重要的研究领域。深入探究HDACs在乳腺癌细胞凋亡中的作用机制，可以为乳腺癌的治疗提供新的策略和方法。

3.1.3. 与血管生成的关系

HDACs在乳腺癌中与血管生成的关系是一个研究热点。血管生成是肿瘤生长和转移的重要过程之一，HDACs在乳腺癌细胞中的高表达与血管生成的增加密切相关。HDACs通过多种机制参与调控乳腺癌中的血管生成 [41] 。研究表明，HDACs可以抑制血管生成抑制因子的表达，如血小板反应素(thrombospondin-1; THBS-1)和血管抑素(angiostatin)等，从而促进血管生成的发生 [42] 。此外，HDACs还可以调节血管生成相关因子的表达，如VEGF、basic fibroblast growth factor (bFGF)等，从而增加乳腺癌细胞的血管生成能力。HDACs抑制剂可以抑制乳腺癌细胞的血管生成 [43] 。研究表明，HDACs抑制剂可以抑制HDACs的活性，从而增加抑制血管生成抑制因子的表达，如thrombospondin-1和angiostatin等，从而抑制乳腺癌细胞的血管生成能力 [44] [45] 。此外，HDACs抑制剂还可以抑制VEGF和bFGF等血管生成相关因子的表达，从而降低乳腺癌细胞的血管生成能力 [46] 。总之，HDACs在乳腺癌中与血管生成的关系是一个重要的研究领域。深入探究HDACs在乳腺癌中调节血管生成的机制，可以为乳腺癌的治疗提供新的策略和方法。

3.2. HDACs抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展

3.2.1. 单独应用HDACs抑制剂的疗效

单独应用HDACs抑制剂已被广泛研究用于乳腺癌的治疗。HDACs抑制剂通过抑制HDACs的活性，使得组蛋白脱乙酰化程度增加，从而导致基因表达模式的改变。这种改变主要包括上调肿瘤抑制基因和下调癌基因，导致乳腺癌细胞的生长、增殖和侵袭受到抑制 [47] 。一些研究显示，单独应用HDACs抑制剂可以抑制乳腺癌细胞的增殖和诱导细胞凋亡，这表明HDACs抑制剂在乳腺癌治疗中具有一定的疗效 [48] [49] 。此外，HDACs抑制剂还可以抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移能力，并可以增加化疗药物的敏感性，从而增强其疗效 [50] 。然而，单独应用HDACs抑制剂在乳腺癌治疗过程中也存在一些问题。一些研究发现，单独应用HDACs抑制剂的疗效在乳腺癌中并不明显，可能与乳腺癌细胞中存在多种逃逸机制有关，如HDACs的增加表达、脱乙酰化酶的上调等 [51] [52] 。而且，HDACs抑制剂的毒副作用，如骨髓抑制、疲乏、恶心厌食等，也是限制其应用的一个问题 [53] 。因此，单独应用HDACs抑制剂在乳腺癌治疗中的疗效存在一定的限制。未来的研究需要探索如何优化HDACs抑制剂的应用，如联合使用其他抗癌药物或调节HDACs逃逸机制等，以提高其疗效。

3.2.2. HDACs抑制剂联合其他治疗的疗效

HDACs抑制剂联合其他治疗方式是目前乳腺癌治疗研究的热点方向之一，其优点是可以通过不同途径靶向不同的肿瘤细胞信号通路，从而提高治疗效果。一些研究显示，将HDACs抑制剂与化疗药物联合使用可以显著提高乳腺癌的治疗效果，如联合使用顺铂、多柔比星等化疗药物可以促进乳腺癌细胞凋亡和细胞周期阻滞，从而增强化疗药物的疗效。同时，联合使用HDACs抑制剂还可以减少化疗药物的耐药性，从而降低治疗的失败率 [54] [55] 。除了化疗药物，HDACs抑制剂还可以与其他治疗手段联合使用，如与放疗、免疫治疗等联合使用。一些研究显示，HDACs抑制剂与放疗联合使用可以显著提高放疗的疗效，从而降低放疗的副作用和治疗时间 [56] 。此外，HDACs抑制剂与免疫治疗联合使用也可以显著提高免疫治疗的疗效，如与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用可以增强免疫细胞的活性和抗肿瘤能力 [57] [58] 。虽然HDACs抑制剂联合其他治疗可以显著提高乳腺癌的治疗效果，但也存在一些问题。如联合使用可能会增加治疗的毒副作用和费用，需要根据患者的具体情况进行个体化治疗。此外联合使用还需要进一步的临床研究来确定最佳的治疗方案和剂量。

3.2.3. HDACs抑制剂的副作用和安全性

虽然HDACs抑制剂在乳腺癌治疗中显示出了良好的疗效，但是它们也会产生一些副作用，这些副作用可能会影响其安全性。HDACs抑制剂的主要副作用包括恶心、呕吐、腹泻、疲劳、头痛、失眠等。此外，它们还可能导致骨髓抑制、免疫抑制和心血管系统毒性等严重的副作用，如严重的血小板减少、白细胞减少、贫血、免疫功能下降、心律失常等 [59] [60] 。对于HDACs抑制剂的安全性问题，临床研究显示，大多数患者能够耐受这些药物的治疗，但也有一些患者可能会出现严重的副作用 [61] [62] 。因此，临床使用HDACs抑制剂时，应该根据患者的具体情况进行个体化治疗，并且需要密切监测患者的治疗反应和副作用，及时采取相应的措施。此外，也需要注意HDACs抑制剂的药物相互作用问题。一些药物可能会影响HDACs抑制剂的代谢和清除，从而增加其毒副作用，如红霉素、华法林等 [36] [63] [64] 。因此，在使用HDACs抑制剂时，应该谨慎使用其他药物，并咨询医生的建议。总之，虽然HDACs抑制剂在乳腺癌治疗中显示出了良好的疗效，但是也存在一些副作用和安全性问题，需要进行个体化治疗并密切监测患者的治疗反应和副作用。

4. 结论

4.1. HDACs家族在乳腺癌中的作用

综上，以下是对于HDACs家族在乳腺癌中的作用汇总：① 调节染色质结构和转录后修饰：HDACs参与调节乳腺癌细胞的染色质结构和转录后修饰，影响基因表达和细胞命运；② 促进细胞增殖：HDACs在乳腺癌中可以促进细胞增殖，促进肿瘤细胞的生长和扩散；③ 抑制细胞凋亡：HDACs可以抑制细胞凋亡，减少乳腺癌细胞的死亡，从而促进肿瘤的生长和发展；④ 调节细胞周期：HDACs可以调节细胞周期的进程，在乳腺癌中可能导致细胞增殖异常和不良的分化；⑤ 与转录因子相互作用：HDACs与许多转录因子相互作用，调节乳腺癌细胞的基因表达，包括ER、HER2、p53等；⑥ 参与血管生成：HDACs可以调节肿瘤血管生成，促进肿瘤的营养供应和生长；⑦ 作为治疗靶点：HDACs在乳腺癌治疗中作为治疗靶点，HDACs抑制剂可以抑制肿瘤细胞生长和扩散，促进肿瘤细胞凋亡。

4.2. HDACs抑制剂在乳腺癌治疗中的前景

HDACs抑制剂作为乳腺癌治疗的一种新型策略，具有广阔的应用前景，主要有以下几点：

① 细胞特异性：HDACs抑制剂可以特异性地抑制肿瘤细胞中的HDACs活性，对正常细胞的毒性作用相对较小，具有更好的安全性和耐受性；② 逆转耐药性：HDACs抑制剂可以逆转肿瘤细胞的耐药性，提高治疗的有效性和持久性；③ 多靶点作用：HDACs抑制剂作用于肿瘤细胞的多个靶点，包括细胞增殖、细胞凋亡、细胞周期、血管生成等，具有更为全面的治疗作用；④ 联合治疗效果好：HDACs抑制剂可以与其他治疗方法联合使用，提高治疗效果，如与化疗、放疗、激素治疗等联合使用，可以增强治疗效果，降低药物剂量和毒副作用；⑤ 治疗多种乳腺癌亚型：HDACs抑制剂可以治疗多种乳腺癌亚型，如激素受体阳性乳腺癌、HER2过表达乳腺癌、三阴性乳腺癌等。

综上所述，HDACs抑制剂在乳腺癌治疗中具有很好的前景，但也需要更多的临床研究验证其疗效和安全性，以期更好地为乳腺癌患者提供有效的治疗手段。

4.3. 未来研究方向

针对HDACs在乳腺癌中的研究，未来的研究方向主要包括以下几个方面：① HDACs抑制剂的多靶点作用机制研究：目前关于HDACs抑制剂在乳腺癌中的作用机制已经有一定的了解，但是仍需深入研究其在乳腺癌细胞中的多靶点作用机制，探究其作用的深层次机制，为临床应用提供更可靠的理论依据；② HDACs与其他分子靶向药物的联合应用研究：HDACs抑制剂和其他分子靶向药物的联合应用已经被证明可以提高疗效，未来需要进一步研究其最佳组合方式，探究联合应用的机制，以期更好地为患者提供个体化治疗方案；③ HDACs在乳腺癌中的新靶点研究：除了目前已知的HDACs靶点外，未来的研究应该重点关注HDACs在乳腺癌中的新靶点。这些靶点可能涉及到肿瘤细胞增殖、细胞周期、凋亡等多个方面，对于深入了解HDACs在乳腺癌中的作用机制和开发新的靶向药物具有重要意义；④ HDACs在乳腺癌中的个体化治疗研究：随着个体化治疗的发展，未来的研究也应该注重将HDACs抑制剂应用于乳腺癌患者的个体化治疗中。通过对患者基因组、表观遗传学等方面的研究，探究不同患者对HDACs抑制剂的反应差异，为个体化治疗提供科学依据。

综上所述，未来HDACs在乳腺癌中的研究方向将更加注重其作用机制的深入研究，联合应用的优化，新靶点的开发以及个体化治疗的实现。这些研究将为乳腺癌治疗提供更为有效的策略和更加个体化的治疗方案。

NOTES

^*通讯作者。