妊娠早期空腹血糖和血红蛋白联合检测对妊娠期糖尿病预测的研究进展

Progress in the Prediction of Gestational Diabetes Mellitus by the Combined Detection of Fasting Blood Glucose and Hemoglobin in Early Pregnancy

摘要: 妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠前糖代谢正常，妊娠期首次发生或发现的糖代谢异常，对母亲、胎儿都有严重不良影响，近年来，妊娠期糖尿病(GDM)的发病率上升，已成为全球公共卫生系统的一个巨大挑战。作为最常见的妊娠期并发症一直是目前临床的研究热点。目前国内外广泛应用的筛查方法主要是在孕24~28周进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，此时留给临床治疗的时间窗口已经很有限，且筛查过程繁琐，耗时耗力，孕妇依从性较差。目前关于GDM的早期预测指标已取得广泛的研究，本文就妊娠早期预测GDM的相关指标进行阐述。

Abstract: Gestational diabetes mellitus (GDM) is a condition in which glucose metabolism is normal before pregnancy and abnormal glucose metabolism first occurs or is detected during pregnancy, with se-rious adverse effects on both mother and fetus. In recent years, the rising incidence of gestational diabetes mellitus (GDM) has become a great challenge for public health systems worldwide. As the most common complication of pregnancy, it has been the current clinical research hotspot. At pre-sent, the widely used screening method at home and abroad is mainly the oral glucose tolerance test (OGTT) at 24~28 weeks of gestation, which leaves a limited window for clinical treatment, and the screening process is cumbersome, time-consuming and labour-intensive, with poor compliance by pregnant women. Extensive research has been conducted on the early predictors of GDM, and this article describes the relevant indicators for predicting GDM in early pregnancy.

1. 妊娠期糖尿病(GDM)概述

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是妊娠中晚期常见的内分泌代谢性疾病之一，不仅在短期内，而且在长时间内，都与母体及其后代不良妊娠结局的风险增加有关 [1] 。在全球范围内，GDM的患病率近年来不断上升，约为1%~14% [2] 。继2015年10月在中国全面实施二孩政策后，高龄、超重或肥胖等高危孕产妇的大量出现，进一步增加了我国GDM的患病率，日趋增多的GDM给孕产妇和其子代带来了巨大的健康负担 [3] 。一项Meta分析显示 [4] ，中国GDM的患病率为11.91%，远高于患病率低于8.0%的日本、韩国和泰国。根据最近的1篇文献报道(该文献包括了25项横断面研究或回顾性研究，共79,064例中国受试者参与)，中国大陆地区GDM的患病率为14.8% [5] 。调查发现，美国GDM患病率为7.6%，非洲GDM患病率为14% [6] 。已知GDM与母体和胎儿的不良妊娠结局密切相关，包括发生剖宫产分娩、子痫前期、巨大儿和胎儿生长受限等的风险增加 [7] [8] 。

2. 妊娠期糖尿病发病机制研究进展

目前有关于GDM的发病机制尚不完全清楚。有研究提示，GDM的病理生理过程与T2DM相似，也存在胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞功能缺陷，孕妇妊娠期间拮抗胰岛素激素水平升高，其中IR是其主要的发病机制 [9] 。妊娠期IR的发病病因尚存在很多争议，传统观点认为妊娠时机体分泌胎盘激素和女性激素、皮质激素等具有明显的胰岛素抵抗作用，故引起了妊娠期生理性的IR。正常怀孕时，机体对胰岛素的敏感性在各种相关因素的作用下较孕前降低55%左右，胰岛素对葡萄糖的处理能力降低为原先的二分之一，胰岛素出现代偿性分泌上升2倍，以维持机体血糖正常水平，故妊娠时，在各种相关因素的影响下使机体处在生理性IR状态 [10] 。目前研究报道与GDM发生、发展有关的炎性因子主要包括C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)及白介素等 [11] 。瘦素主要是由白色脂肪组织分泌的一种多肽激素，作用于下丘脑，可通过抑制饥饿调节能量平衡。瘦素–受体(LEPR)信号传导障碍会导致病态肥胖和严重代谢疾病的发生 [12] 。另外，相关研究报道显示，糖尿病家族史是妊娠期糖尿病的独立危险因素。国内研究表明，妊娠期糖尿病患者糖尿病家族史多于正常妊娠孕妇，提示GDM可能与遗传性有关 [13] 。GDM是一种多因素疾病，其病因复杂，临床中要加强筛查和管理，降低妊娠糖尿病的发生，从而保证母婴安全。

3. 孕早期妊娠期糖尿病的预测指标

3.1. 孕早期空腹血糖(FPG)对妊娠期糖尿病的预测

在妊娠期，胎儿的生长发育需要母体源源不断的提供营养，这段时期内母体葡萄糖会大量消耗，导致孕期内孕妇空腹血糖(FPG)水平低于非怀孕状态，且随孕周进展胰岛β细胞敏感性降低，FPG会进一步下降。因此理论上早孕期FPG不作为GDM诊断依据，但并不意味着无论FPG如何变化均无意义。目前各研究针对孕早期FPG预测GDM的最佳界值尚无统一的结论。相比于其它检测方法，检测孕早期空腹血糖具有依从性佳、操作简便等优点。

研究表明孕早期FPG与GDM有较好的相关性 [14] ；姜英 [15] 、Falcone等 [16] 研究发现，孕早期FPG大量增加会导致GDM发病率增加，尤其是当FPG增加到5.0 mmol/L以上时GDM发病率会显著增加，表明孕早期空腹血糖对GDM有很重要的预测意义。杨慧霞等 [17] 研究了孕早期FPG的变化，自孕４周起，FPG随着妊娠进展而逐渐降低，直至孕19周血糖达到稳定水平，孕前体质指数(BMI)和孕19~24周FPG均与GDM发病率相关。Riskin-Mashiah等人回顾性地研究了6129名怀孕患者观察第一个月的空腹血浆葡萄糖发现它与妊娠结局和GDM风险有关 [18] 。另外也表明，第一胎FPG水平与24周后的GDM风险呈正相关，特别是当数值 ≥ 5.0 mmol/L时。在另一项包括GDM高风险超重妇女的研究中，早期FPG ≥ 4.9 mmol/L者24周后ADPSG定义的GDM发生率为53%，而早期FPG ≤ 4.40、4.41~4.6和4.61~4.89 mmol/L者的发生率分别为15%、12%和20% [19] 。因此，怀孕早期的FPG可以被认为是选择24周后预测GDM风险妇女的指标。例如，在意大利人群中，孕早期FPG > 4.4 mmol/L预测IADPSG定义的GDM的敏感性、特异性、阳性和阴性预测值分别为80%、66%、77%和96% [20] 。

另外，近年来国内外学者研究发现，血糖及血胰岛素水平均受高原低氧环境影响，Lindgrade和Baracco等对秘鲁高海拔人群的研究发现高海拔居民空腹血糖及胰岛素水平低于平原地区居民 [21] [22] 。但关于我国高海拔地区的相关研究较少，值得进一步研究。

但FPG似乎不是一个理想的标志物，有学者认为孕早期FPG对GDM的预测价值低 [23] 。在意大利的出版物中，55%的孕早期FPG ≥ 5.1 mmol/L的妇女在24周后的OGTT正常。Li等 [24] 研究证实，孕早期高FPG增加GDM的发病率，FPG预测GDM的AUC值为0.63；同样岑立微等 [25] 报道孕早期FPG预测GDM的AUC值为0.666，灵敏度43.8%，特异度74.4%，单独应用孕早期FPG作为预测GDM诊断价值低，这可能与妊娠早期生理性血糖波动有关。孕早期FPG的预测价值尚需要大量临床研究证实。

3.2. 孕早期血红蛋白对妊娠期糖尿病的预测

近几年来，妊娠早期血红蛋白(hemoglobin, Hb)与GDM之间存在相关性的报告越来越多，但国内这方面的研究报告依然比较少。血常规是孕妇体检最为常见检测项目之一 [26] ，其中检测指标Hb是机体重要功能蛋白，主要携带运输氧，其对GDM发生的早期警示或者相应妊娠结局预测价值越来越受到关注 [27] 。

GDM中高Hb浓度和红细胞计数的增加可能归因于糖化血红蛋白的升高。虽然普遍认为糖化血红蛋白不影响氧气的转运，但糖化血红蛋白增加了氧的亲和力，高水平的糖化血红蛋白可能导致组织的严重缺氧，从而刺激了Hb和红细胞计数的增长 [27] 。2002年，Lao等 [28] 首次提出，孕妇首次产前检查的高Hb浓度，确定为GDM的一个危险因素。Lao等 [29] 对同一医院2年内生产的孕妇的回顾性病例研究发现，缺铁性贫血

缺铁性贫血(IDA)孕妇的GDM发生率(5.3%)低于非缺铁性贫血的孕妇(9.8%)。而Hb是反映体内铁储备的重要指标，一项关于土耳其孕妇的研究 [30] 提示，妊娠14周前Hb ≥ 122 g/L的孕妇GDM的发病率(11.4%)明显高于Hb < 122 g/L (4.1%)者。国内昆明地区的研究显示 [31] ，昆明地区孕妇在妊娠14周前Hb ≥ 144 g/L时，其妊娠晚期GDM发生率显著增高。Helin等 [32] 的研究提示，妊娠期间的高铁摄入量增加了GDM的风险，特别是在孕早期无贫血的孕妇和GDM高危因素的孕妇。这个群体的女性，常规补铁需要重新考虑。Bo等 [33] 的研究发现，在孕中期使用铁补充剂的孕妇，有2~3倍的GDM风险。高原地区空气稀薄，含氧量低，为适应独特的高原环境，血液系统也进行适应性改变，但对于高原地区早孕期女性血细胞的具体指标，目前尚缺乏相关资料。长期生活在高原缺氧的环境中，随着暴露于低氧环境时间的延长，促红细胞生成素增加，导致红细胞数逐渐增多，直至与海拔高度相适应的水平。高原地区由于环境气候等因素，早孕女性机体对低氧环境有独特的代偿作用，在早孕期检查时应注意其相应的指标变化，尽早发现疾病，保障母儿健康，提高高原地区孕妇保健水平 [34] 。国内一项研究进一步证实了妊娠早期的Hb水平与GDM的发生独立相关，且具有一定的预测价值，同时证实了妊娠早期RBC、HCT也是GDM的独立危险因素，上述结果提示，孕早期Hb可能是预测妊娠期糖尿病(GDM)的重要指标。但妊娠期间Hb的动态变化是否影响GDM的发生尚需进一步研究 [27] 。

综上所述，孕早期血红蛋白(Hb)可能是孕早期预测GDM风险的重要指标。血常规检查是孕妇孕期常规进行的检查项目，操作简便、经济、易于开展，这有助于临床医生早期筛查出高危人群，尽早诊断GDM，以便早期干预，也为今后深入探讨孕期补铁打下一定的基础 [27] 。

3.3. 孕早期空腹血糖和血红蛋白联合检测对妊娠期糖尿病的预测

临床检验中，FPG和Hb检测是很常见的两种方式，为了提高诊断准确性，将两者进行联合检测，可获取良好的诊断结果。其中，空腹血糖检测流程较简单，具有较高的准确性，但是有一部分患者在进行空腹血糖检查时，仅限于对静脉空腹取血的血糖水平进行检测，会产生一定的结果误差性，该种方式具有检查局限性 [35] [36] 。

Hb水平受遗传和环境的调节，并且因性别、种族、年龄、海拔和吸烟而不同。然而，成年后的个人Hb水平是相对稳定的。在怀孕期间，母体血浆量增加高达50%而红细胞数量没有增加，导致生理性贫血。根据世界卫生组织的规定，怀孕期间的Hb水平 < 110 g/L被认为是贫血。一般来说，在正常范围内的Hb水平被认为对健康有益。然而，非孕期成人较高的Hb水平与肥胖、不良代谢、较高的血压(BP)水平和炎症增加 [37] [38] 有关，而这些都与GDM有关，Hb检查时，利用患者Hb的动态变化来明确疾病情况，在检查过程中，Hb检测流程比较简单，且检测的结果稳定性较高，与空腹血糖联合使用，能够成为疾病筛查的有效方法。国内一项研究显示FPG与Hb联合检测预测GDM [39] 的AUC、灵敏度、特异度、阳性预测值均高于单一检查。提示FPG、Hb两项指标联合筛查可显著改善预测GDM的灵敏度和特异度，这两项指标也是产检的常用指标，操作简便，可优势互补，从而在妊娠早期筛查出GDM的高风险人群，以此来制订针对性的预防性措施，减少母婴不良结局。

[40] [41] [42] 综上所述，为GDM患者诊断过程中，进行FPG和Hb联合检测可以更加准确体现患者血糖情况，有利于早期筛查和诊断患者的病情，能够更有效地保障母婴健康。

3.4. 其它

近年来，前瞻性队列研究了孕早期甘油三酯(TG)水平与GDM发病的关系，孕早期TG水平与GDM发病风险存在正相关关系，校正BMI等混杂因素后，孕早期高TG水平仍与GDM发生相关 [43] 。Corcoran 等 [44] 发现早期的脂联素水平与GDM的风险独立相关。Bawah等 [45] 认为瘦素可作为预测GDM的良好指标，GDM孕妇孕早期瘦素水平高于正常妊娠女性。Wang [46] 发现155 ng/ml的鸢尾素水平预测GDM的敏感性和特异性最高，甚至超过Ｃ-反应蛋白、FPG和胰岛素。目前孕早期预测GDM的相关代谢指标还存在着检测灵敏度不高或特异性差，检测的程序复杂或费用高，单一指标预测效果不佳等缺点，未来还需大样本数据探索简便、经济、灵敏度高的代谢指标来及早诊断GDM [47] 。

4. 妊娠期糖尿病(GDM)对母儿的危害

GDM是最常见的妊娠期并发症之一 [48] 。孕前、孕早期FPG较高者更容易在妊娠期出现糖代谢异常，使胎儿处于母体的高血糖环境中 [3] ，据报道，患有GDM的女性在妊娠结束以后发生糖尿病及心血管疾病的风险增加，且其后代发生巨大儿、新生儿低血糖、新生儿呼吸窘迫综合征、儿童肥胖以及成年后心血管疾病的风险增加。

GDM也与新生儿大脑发育迟缓和精神行为异常相关，包括智力低于正常水平婴儿、语言障碍、注意力不集中和冲动 [49] 。

重庆的一项研究以4.5 mmol/Ｌ作为孕早期FPG分界点，探讨分析了孕早期FPG与不良妊娠结局的关系。此研究结果提示孕早期FPG > 4.5 mmol/L的女性发生自然流产、死胎、早产、巨大儿、低出生体质量儿这些不良妊娠结局的几率增高，且差异有统计学意义 [3] 。且陈元清 [50] 研究发现，与孕早期低FPG组(FPG < 4.19 mmol/L)相比，孕早期高FPG组(FPG > 4.67 mmol/L)的孕妇GDM、大于胎龄儿、辅助阴道分娩和剖宫产的发生率均增加，且差异有统计学意义。

尽管大多数GDM女性在分娩后血糖恢复正常，但研究发现30%~60%的GDM女性在后续妊娠中会再次发生GDM [51] 。同时，患有GDM的女性妊娠后更易患代谢综合征和心血管疾病 [51] [52] [53] 。因此，尽早筛查出GDM高风险的备孕人群，对这部分人群及早进行识别、干预，可减少胎儿的宫内高糖环境暴露，减少妊娠不良结局。

5. 总结

综上所述，妊娠早期空腹血糖水平和血红蛋白检测在GDM防控中具有重要的应用价值，能有效的预测GDM的发生，联合检查的预测结果更理想。孕早期相对安全的FPG值对于备孕妇女在预防不良妊娠结局方面有一定的价值。当孕早期FPG > 4.5 mmol/Ｌ时应当引起足够的重视，必要时可给予干预，以防治GDM的发生，有助于降低不良妊娠结局风险。