Tg在分化型甲状腺癌中的临床价值探讨

The Clinical Value of Tg in Differentiated Thyroid Carcinoma

摘要: 甲状腺球蛋白(Thyroglobulin, Tg)在甲状腺癌的诊断、治疗和预后中有重要作用。研究Tg在分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)诊疗一体化中的关键作用，对是否需要放射性碘治疗、评估治疗效果和患者生存预后进行临床汇总。结合文献，同时与临床现状相结合整理总结出现有研究的进展与不足，进一步提出思考与展望。

Abstract: Thyroglobulin (Tg) plays an important role in the diagnosis, treatment and prognosis of thyroid cancer. To investigate the key role of Tg in the integration of diagnosis and treatment of differenti-ated thyroid carcinoma (DTC), and to summarize the need for radioiodine treatment, evaluation of treatment effect and survival prognosis of patients, combined with the literature, and combined with the clinical status, the research progress and shortcomings were summarized, and further thought and prospect were put forward.

1. 引言

甲状腺球蛋白相关的研究国内外已经非常多，主要集中在碘治疗前刺激性Tg (serum-stimulated, sTg)及随访过程中抑制性Tg (unstimulated Tg, uTg)上，各大研究中心分别给出自己的复发与高风险阈值(见表1~3)，但是对于其他阶段的Tg研究较少，本文主要通过归纳各个阶段的Tg值，提出研究的不足与缺陷，进一步提高临床对于Tg的认知。

2. 影响Tg功能的因素

人体Tg正常水平一般较低，当甲状腺受到损伤时Tg会升高，结合超声、甲功等检查可确诊疾病，但是Tg检测受到诸多因素的影响(见图1)。

Figure 1. Tg generation process [1]

图1. Tg生成过程 [1]

1) 促甲状腺激素(thyriod stimulating hormone, TSH)是一种生长因子，具有增强碘泵和过氧化物酶活性、促进甲状腺上皮细胞代谢和蛋白质合成的作用，其受体广泛存在于多种类型的甲状腺癌细胞表面 [2] 。TSH可刺激甲状腺组织释放Tg入血，同时Tg的合成与分泌受TSH调控 [3] 。

2) 甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody, TGAb)是甲状腺球蛋白Tg入血后刺激机体产生的一种抗体，能与Tg结合形成抗原抗体复合物，干扰Tg检测准确性 [4] 。TGAb正常参考范围为<40 IU/ml，超过正常参考范围即为阳性。国际上尚无统一的TGAb阳性标准，仍有待于进一步研究。按照2021年美国内分泌杂志，TGAb影响了大约25% DTC患者Tg的检测 [5] 。研究结果表明，TGAb和Tg一样与分化型甲状腺癌患病风险密切相关 [6] ，可以通过TGAb的变化趋势来代替Tg评价疾病进展。

3) 残余甲状腺：生理状态下甲状腺大小是决定Tg水平的主要因素 [7] 。

4) 检测方法：通过放免法(radioimmunoassay, RIA)可以测得正常人血清的Tg浓度，但是高剂量钩状效应(High dose hook effect, HDH) [8] 使得免疫放射法(immunoradiometricassay, IRMA)检测的Tg结果比电化学发光法(electrochemiluminescence, ECLIA)低。如果患者治疗有效，循环中Tg水平一般较低，使用IRMA法进行测定，可能导致不能检出 [9] 。近年许多研究寻找到新的靶点以解决抗体检测干扰，例如血清miRNA已成为甲状腺癌新的标志物 [7] 。

5) 碘摄入：虽然碘摄入的直接指标是尿碘浓度，但几个月的长期碘摄入指标是Tg。在未患甲状腺疾病的人群中，Tg与碘摄入量的增加呈负相关，而碘摄入量过量会导致Tg增加。Tg对碘的依赖关系可用U型曲线来描述 [10] ，Tg能作为碘营养的指标，碘摄入过量和缺碘是导致Tg升高的因素之一 [11] 。Tg用于评估长期碘营养状况，是除了其在甲状腺疾病诊断方面的另一个作用。

3. Tg功能与重要性

甲状腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)由甲状腺滤泡上皮细胞分泌，通常仅在甲状腺滤泡细胞和甲状腺滤泡腔内循环，血液中Tg含量极低 [12] 。活性碘离子与甲状腺球蛋白(Tg)的特定酪氨酸残基共价连接，生成一碘酪氨酸(monoiodotyrosine, MIT)和二碘酪氨酸(diiodothyrosine, DIT)。在这些氧化条件下，MIT/DIT结合形成甲状腺激素T3和T4。新合成的Tg、甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase, TPO)和双功能氧化酶(dualoxidase2)在内质网中合成。新分泌的碘化Tg在溶酶体中被内吞和降解，而促甲状腺激素被转运到血液中 [13] 。尽管Tg的生成过程受到诸多生理因素调节，通过评估Tg的产生、循环作用及消失的过程能得到大量临床信息。

正常人体内仅有少量Tg释放入血，基本在滤泡细胞中循环，很少进入外周血。但是如果出现病变或甲状腺受到损害(如活检、外伤、出血、放射线损伤及炎症等)，例如：Grave’s病、结节性甲状腺肿、亚急性甲状腺炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎等甲状腺良性病变以及甲状腺癌或转移等，均可造成甲状腺滤泡细胞的破坏，使Tg释放入血造成血清Tg水平升高 [14] 。血清甲状腺球蛋白浓度反映出甲状腺质量、甲状腺损伤和TSH受体激活的情况。

4. Tg在分化型甲状腺癌诊疗中的价值

1) 甲状腺癌术前Tg的意义

甲状腺癌手术前，由于良恶性肿瘤均会导致Tg升高，并且良恶性肿瘤Tg值存在大量重叠，所以甲状腺手术前Tg水平的临床价值有限。有研究认为术前Tg与甲状腺大小、肿瘤分期有显著相关性，通过术前血清甲状腺球蛋白水平、肿瘤负荷和DTC程度之间的关系，发现随着肿瘤负荷(即原发肿瘤的大小和淋巴结转移的数量)和肿瘤转移范围(即外侧淋巴结转移和远处转移)增加，术前血清甲状腺球蛋白随之增加。例如术前Tg > 13.15 ng/mL可预测同侧侧颈区淋巴结转移，Tg > 30.5 ng/mL可预测对侧侧颈区淋巴结转移，Tg > 62.9 ng/mL可预测远处转移 [15] ，Tg > 5000 ng/mL可作为提示远处转移的有效标志物 [16] ，同时术前Tg有一定的预后作用。研究表明术前Tg水平可能对滤泡型DTC有更大预测性 [17] (见表1)。根据指南，术前Tg并不纳入诊疗标准 [17] ，且术前Tg对于远处转移的阈值过高。特别是在细胞学不确定的背景下，在排除良性病变后，术前Tg可对于手术方式及淋巴结清扫范围作出估判，尚待多中心以及大数据的研究进一步证实。

Table 1. Preoperative Tg multifactor analysis

表1. 甲状腺癌术前Tg多因素分析

2) 甲状腺癌术后uTg的意义

术后早期uTg可以作为一种决策工具，指导分化型甲状腺癌患者使用放射性碘治疗(Radioiodine therapy, RAI)。术后早期uTg < 0.2 ng/mL的患者已经获得了良好手术反应，RAI作用有限。术后早期uTg介于0.2~2.0 ng/mL的患者受益于RAI治疗，因为有效清除残留甲状腺组织有助于随访更容易检测到复发。uTg还可为外科医生提供手术切除完整性的持续关键反馈，为后续改进提供充足机会 [18] 。uTg在长期病人的动态监测中具有重要作用，一方面可以反应手术效果，另一方面可以在升高时提示病人进行碘治疗。

3) ¹³¹I治疗前sTg的意义

在术后3~4周，随着因手术升高的Tg逐渐被人体清除，血清Tg降至最低水平。术后早期sTg是结构复发的独立预测因子，与患者性别、年龄、组织类型、组织学变异、肿瘤大小、甲状腺腺体外侵犯、风险分层均无关 [18] 。研究表明，术后早期sTg < 1 ng/mL患者的结构复发率为3%，另一项研究表明术后早期sTg < 0.3 ng/mL患者的结构复发率为2% [19] 。如果肿瘤切除完成，sTg的值通常应该小于1 ng/mL。然而，因为手术局限性不可能完全切除所有组织，因此sTg水平升高可能只反映了残余组织产生的Tg，其预测价值由于手术残余组织的干扰而降低 [20] 。如果时间足够，sTg水平应降至无转移性疾病时的水平。因此，在所有甲状腺组织被切除的患者中，即使sTg < 20 pmol/L也可能表明转移性疾病未得到治疗。例如，甲状腺全切除3个月后sTg > 20 pmol/L是高分化甲状腺癌患者复发的独立预测因素，即使可能存在残甲也需要规范随访或额外治疗 [21] 。另一方面，有研究证实sTg为1 mg/L的患者不应接受RAI，sTg > 5 mg/L的患者应常规行RAI，刺激甲状腺球蛋白1~5 mg/L的患者应根据重复测量刺激甲状腺球蛋白水平、病理特征、超声诊断及患者对RAI的态度进一步综合评估 [22] 。绝大多数未行RAI治疗的低中危患者术后sTg仍然保持稳定且不会出现复发。sTg检测结果1 mg/L的患者随访时uTg值很少为1 mg/L以上，表明术后1~1.5年后长期随访仅进行uTg检测也可能达到sTg的效果。然而，当术后sTg测量值持续为1~5 mg/L时，应当谨慎替换uTg，因为TSH作为重要的刺激因素可能会显示Tg真实水平。

多因素分析提示sTg ≥ 1 ng/mL是转移性淋巴结的比例 ≥ 25%的唯一独立预测因素，而uTg ≥ 0.2 ng/mL则无预测作用 [23] 。根据Ruiz-Garci等报道，TSH刺激下¹³¹I治疗前Tg低于23 ng/IU的患者无病生存的概率为100%，而碘治疗前Tg高于限值的患者无病生存的概率仅为68.3% [24] 。还有研究报道，碘治疗前sTg > 2 ng/ml的患者23.1%出现了临床复发，而在碘治疗前Tg ≤ 2 ng/ml的患者中，只有2%出现了复发。阈值为10 ng/ml时患者只有6%的可能性出现持续性疾病。碘治疗前Tg的无病预测率相对较高，碘治疗前Tg < 1 ng/ml的患者治疗成功率为88.7%，碘治疗前Tg < 10 ng/ml的患者治疗成功率为78.4% [25] (见表2)。

Table 2. Tg recurrence threshold under iodine-131 stimulation before treatment

表2. 碘131治疗前sTg复发阈值

sTg越低，可能残留的甲状腺越少，复发概率越低 [26] 。更为重要的是，患者如果检测值超过阈值提示淋巴结和远处转移，可能要进行碘治疗，数值高低对碘治疗的成功率具有参考作用 [27] ，值过高可能提示一次碘治疗并不能保证后续不出现复发，需要多次及更高剂量碘来进行清灶治疗 [28] ，同时也需要根据患者的残余甲状腺和TGAb抗体的影响合理做出决策。

4) ¹³¹I治疗后sTg值的意义

Kendler等人 [31] 报道称¹³¹I治疗后的sTg是碘治疗成功的唯一独立预测因子，最佳截断值为18 ng/ml，术后刺激Tg值的诊断准确率显着高于任何非sTg值。但是要注意的是，有研究证实完全切除的DTC患者RAI治疗后Tg会出现早期短暂升高，6个月时才能降至基线以下 [32] 。这可能是因为RAI导致甲状腺组织破坏或炎症，以及随后甲状腺残余物中Tg的释放。sTg测定的阴性预测值接近100%，但其阳性预测值很低(26%) [33] 。尽管术后血清Tg的测量可以提供有价值的信息，便于了解首次治疗后病情缓解、持续或复发疾病的可能性，但其预测价值受到多种因素的显著影响，包括全甲状腺切除术后的时间、甲状腺残余量、个体发生局部和远处转移的风险。

5) ¹³¹I治疗后uTg值的意义

低、中风险DTC患者在碘治疗后2个月Tg水平 < 0.28 ng/mL且影像学呈阴性，可视为治愈 [34] 。由于高达90%的DTC患者不会发展为生化/结构性疾病，uTg测量可能有助于确定无进展性疾病。因此，只要简单地评估基础Tg随时间变化的百分比，就可以避免多次TSH刺激下重测 [35] ，减少患者负担。但是这一方法同时也有局限性，uTg测量可能无法识别肿瘤残余量相对较少或肿瘤细胞产生和分泌Tg有缺陷或缺失的患者。有研究结果表明，在接受碘治疗的低中风险患者中，根据uTg无法判断效果时，sTg能更好反应对治疗的反应。然而，当uTg定义对治疗反应良好时，sTg是不必要的 [36] 。由于sTg受Tsh影响是不稳定和波动的，而治疗标准中又没有TSH标准来定义sTg，因此根据统计学uTg低于0.2 ng/ml和sTg低于1 ng时具有同等的预测效果 [37] 。但是大多数不在这个区间的患者后续如果出现uTg升高仍可能提示肿瘤的复发(见表3)。

Table 3. Tg recurrence threshold under inhibition after iodine-131 treatment

表3. ¹³¹I治疗后uTg复发阈值

^*且影像学阴性(低中危)。

5. 小结

Tg在甲状腺癌诊疗的过程中充当着重要的作用，但是也存在着局限性，例如患者的TSH水平并不一致，我们可以通过设置一个TSH区间来进一步细化Tg的管理。同时现有研究对于失分化的甲状腺癌患者的Tg研究也是较少，Tg是否在失分化甲状腺癌的诊疗中失去作用，在肿瘤组织失去摄碘能力后Tg依然降低是否要继续碘治疗同样值得思考。并且在球蛋白抗体阳性的情况下，我们可以专门针对球蛋白抗体阳性患者进行研究，看能否得出与Tg一样的临床价值。并且现有研究存在随访时间、手术方式以及设备等差异，我们不能一味依赖Tg值来判断疾病的状况，在随访过程中，我们可以依据上升或下降比例来客观判断疾病的进展，做出合理的临床决策。

NOTES

^*通讯作者。