基于贝叶斯网状Meta分析的中药汤剂联合普利或沙坦类药物治疗糖尿病肾病的研究

A Study on the Treatment of Diabetic Nephropathy with Chinese Herbal Decoction Combined with Priapril or Sartan Based on Bayesian Mesh Meta-Analysis

摘要: 目的：使用网状Meta分析的方法，以单纯ACEI/ARB (angiotensin receptor blockers, ARB; otenn- converti enzyme inhibitor, ACE)治疗为共同参照，对比补阳还五汤(Buyang huanwu decoction)、糖肾宁(Tangshen ning)、糖肾通络方(Tangshen Tongluo Recipe)、真武汤(Zhenwu decoction)、参芪地黄汤(Shenqi Dihuang Decoction)联合ACEI/ARB对糖尿病肾病的临床疗效。方法：计算机检索有关补阳还五汤、糖肾宁、糖肾通络方、真武汤、参芪地黄汤联合ACEI/ARB治疗糖尿病肾病的随机对照试验(Randomized controlled experiment)，2名工作者独立筛选，数据由Excel表格整理，分析使用Stata17.0和RevMan5.3软件。最终纳入46篇RCTs，共3617例患者，涉及6种干预措施。结果：Meta分析结果显示：在综合疗效方面，真武汤组的效果最佳；补阳还五汤组降低24 h尿蛋白排泄率(24 h UAER)的疗效最佳；真武汤组降低糖化血红蛋白(HBA1C)和C反应蛋白(CRP)的疗效最佳；糖肾通络方组降低尿素氮(BUN)的疗效最佳；参芪地黄汤组降低血肌酐(Scr)的疗效最佳。由于纳入文献质量相对偏低，得出的结论尚有待临床验证。结论：结合网状Meta分析结果和文献信息，在治疗有效率、糖化血红蛋白(HBA1C)和C反应蛋白(CRP)方面，均为真武汤组疗效最优；在降低24 h尿蛋白排泄率(24 h UAER)方面，补阳还五汤组疗效最优；在降低血肌酐(Scr)方面，参芪地黄汤组疗效最优；在降低尿素氮(BUN)方面，糖肾通络方组的疗效最优。

Abstract: Objective: To use mesh meta analysis method, with simple ACEI/ARB (angiotensin receptor blockers, ARB; otenn-converti enzyme inhibitor (ACE) treatment was adopted as co-reference. The results were compared with Buyang huanwu decoction, Tangshen ning, Tangshen Tongluo Recipe, Zhenwu decoction and Shenqi Dihuang De Clinical efficacy of coction combined with ACEI/ARB in diabetic nephropathy. Method: Computer retrieval relevant to fill five sou sugar, kidney ning Yang also, sugar renal t2dm party, when really Wu Shang, ginseng and astragalus combined ACEI/ARB randomized controlled trial (Randomized controlled experiment) for the treatment of diabetic nephropathy, 2 workers independent selection, data by Excel spreadsheet. The analysis was performed using Stata17.0 and RevMan5.3 software. Finally, 46 RCTs involving a total of 3617 patients were included, involving six interventions. Results: Meta analysis showed that: in terms of comprehensive efficacy, Zhenwu decoction group had the best effect; Buyang Huanwu Decoction group has the best effect on reducing 24 h urinary protein excretion rate (24 h UAER); Zhenwu decoction group had the best effect on reducing HBA1C and C-reactive protein (CRP). Tangshen Tongluo formula group had the best effect on reducing BUN. Shenqi Dihuang Decoction group had the best effect on reducing serum creatinine (Scr). Due to the relatively low quality of the included literature, the conclusions have yet to be validated clinically. Conclusion: Combined with the results of mesh meta-analysis and literature information, the efficacy of Zhenwu decoction group was the best in terms of treatment response rate, glycosylated hemoglobin (HBA1C) and C-reactive protein (CRP). Buyang Huanwu Decoction group has the best curative effect in reducing 24 h urinary protein excretion rate (24 h UAER). In terms of reducing serum creatinine (Scr), Shenqi Dihuang decoction group had the best effect; In terms of reducing BUN, Tangshen Tongluo formula group had the best effect.

1. 引言

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy, DN)是糖尿病最常见的并发症，随着时间的进展，很容易发展成终末期肾脏病(end-stage renal disease, ESRD)，其死亡率高于非糖尿病肾病终末期肾脏病患者 [1] 。纵观全球，糖尿病肾病的发病率逐年提升，其中女性的发病率稍高于男性 [2] 。根据2019年全球疾病负担(Global Burden of Disease, GBD)数据 [3] 显示：中国慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)病例数为1.505亿，从1990年的6.7%持续上升至2019年的10.6%，2型糖尿病(从1.4%到2.2%)导致的CKD患病率也显著增加。现有的治疗手段 [4] 主要是血糖及血压的严格控制及相应的对症治疗。糖尿病肾病早期进入临床期(大量蛋白尿期)的干预甚至ESRD是一个关键问题。目前，中医在治疗糖尿病肾病疗效的研究得到广泛的关注，一些传统的汤剂如补阳还五汤、参芪地黄汤等在临床的疗效越来越得到认可。然而这些药物的使用时机、疗效及安全性等未有明确的认识。为进一步探讨5种经典的中药汤剂在早期糖尿病肾病中的临床疗效及安全性，本研究采用贝叶斯网状Meta分析方法，为临床上使用中药汤剂治疗糖尿病肾病提供询证证据。

2. 资料和方法

2.1. 文献纳入标准

① 文献研究类型：随机对照试验，包括中、英文；② 研究对象：符合Mogensen Ⅲ期糖尿病肾病诊断标准即“6个月以内至少2次以上尿蛋白排泄率(UAER)在20~200 ug/min之间或24小时尿白蛋白排除量在30~300 mg之间并能够排除其它引起尿蛋白增加的因素.如发热、感染、剧烈运动等；③ 干预措施：干预措施包括补阳还五汤、糖肾宁、糖肾通络方、真武汤、参芪地黄汤其中之一，以ACEI/ARB作为对照，其余治疗措施保持一样；④ 结局指标：包含肌酐、C反应蛋白、24 h尿蛋白排泄率、糖化血红蛋白、尿素氮、有效率其中一项，有效率参照《中药新药治疗糖尿病的临床研究指导原则》拟定：显效：临床症状消失，24 h UAER降至正常，或下降≥1/2，血糖恢复正常；有效：临床症状改善明显，24 h UAER和血糖均下降<1/2，但是>1/3；无效：临床症状未改善或恶化，实验室指标无变化或升高。总有效率 = (显效 + 有效)/总例数 × 100%。

2.2. 文献排除标准

① 非随机对照实验，例如名医经验、综述、指南、动物实验等；② 数据不完整或者不满足要求的研究；③ 研究对象不符合MogensenⅢ期糖尿病肾病诊断标准的；④ 结局指标不符合纳入标准的。

2.3. 检索策略

计算机检索万方、中国知网、维普、中国生物医学文献数据库、Web of Science、PubMed、Cochrane Library等数据库，收集近20年来发表的论文，未能获取全文时采用手工检索。检索范围限定于标题、摘要、关键词，中文检索词包括“中药”“补阳还五汤”“糖肾宁”“糖肾通络方”“真武汤”“参芪地黄汤”“糖尿病肾病”等；英文检索词包括“Shenqi Dihuang Decoction”“Buyang huanwu decoction”“Tang shen ning”“Zhen wu decoction”“Tangshen Tongluo Recipe”“Diabetic nephropathy”等；限定词包括临床研究、随机对照试验等。

中国知网检索式：(SU = 补阳还五汤OR SU = 糖肾宁OR SU = 糖肾通络方OR SU = 真武汤OR SU = 参芪地黄汤OR) AND (SU = 糖尿病肾病)

Web of science检索式：(((((((TS = (Shenqi Dihuang Decoction)) OR TS = (Buyang huanwu decoction)) OR TS = (Tang shen ning)) OR TS = (Zhen wu decoction)) OR TS = (Tangshen Tongluo Recipe)) AND TS = (Diabetic nephropathy)))

2.4. 筛选文献与数据录入

根据文献纳入标准，确定两名工作者独立完成筛选，录入数据并相互检查。如有异议，则由第三人协定。首先将预检索的文献导入NoteExpress查重排除重复导入的文献，阅读标题和摘要排除不符合的文献；再通读全文，将未达到纳入标准的文献排除，录入数据包括：① 纳入研究的基本信息；② 纳入患者年龄等基本信息；③ 干预措施、疗程等；④结局指标。

2.5. 纳入研究的质量评价

根据Cochrane手册推荐的RCT偏倚风险评估工具由2位工作者独立进行评估，完成后相互评估结果，质量评价包括盲法、数据完整性、随机分配方法、选择性报告、分配方案隐藏等。如有异议则通过第三人参与决定。

2.6. 统计分析

数据分析运用ＲevMan5.3和Stata软件。先使用RevMan5.4对5种中药汤剂的直接疗效进行比较，再使用Stata 17.0软件的“mvmeta”命令进行网状Meta分析，绘制各干预措施间的证据网络图、森林图，录入的结局指标中有效率为二分类变量,效应量采取OR (odds ratio)和95%可信区间confidence interval，CI)表示，其余指标均为连续性变量，效应量均采用标准化均数差(standardizedmean difference, SMD)与95%可信区间(confidence interval, CI)表示，当各干预措施网状关系图存在闭合环时，使用节点分裂值进行不一致性检验，当p < 0.05时可判断直接比较与间接比较不一致性较明显。通过累积排序概率曲线下面积(surface under the cumulative ranking, SUCRA)预测各干预措施干预效果的排序。

3. 结果

3.1. 文献检索流程

初检获得2220篇文献，删除重复、动物实验及不符合纳入标准的文献，最终纳入46篇中文文献，0篇英文文献。具体文献筛选流程见图1。

Figure 1. Literature screening flow chart

图1. 文献筛选流程图

3.2. 纳入文献的质量评价

最终纳入46篇文献，共3617例患者，6种干预措施：补阳还五汤、糖肾宁、糖肾通络方、真武汤、参芪地黄汤、ACEI/ARB类降压药。纳入文献基本情况见表1。

Figure 2. Risk bias graph

图2. 风险偏倚图

3.3. 纳入文献的偏倚风险评估

46篇文献中，21项研究 [5] [7] [11] [13] [15] [18] [22] [24] [25] [26] [27] [28] [31] [32] [33] [34] [41] [43] [45] [48] [50] 明确说明了随机化的方法，界定为“lowrisk”，3项 [30] [35] [44] 研究以就诊顺序分组，界定为“highrisk”，余未明确说明随机方法，界定为“unclearrisk”；2项研究 [10] [11] 采用盲法、3项研究 [10] [11] [50] 提及了分配隐藏，界定为“lowrisk”，余均未说明分配隐藏及盲法，界定为“unclearrisk”；所有研究数据均完整，未存在选择性发表情况。纳入研究的风险偏倚图见图2。

Table 1. Basic information table of included literature

表1. 纳入文献基本情况表

注：T：试验组；C：对照组；A：补阳还五汤；B：糖肾宁；C：糖肾通络方；D：真武汤；E：参芪地黄汤。① 有效率；② 血肌酐(Scr)；③ 24 h尿蛋白排泄率(24 h UAER)；④ 糖化血红蛋白(HBA1C)；⑤ 尿素氮(BNP)；⑥ C反应蛋白(CRP)。w：周；m：月；d：天。

4. Meta分析

4.1. 有效率的传统Meta分析

对所纳入的研究进行异质性分析，I²均小于25%，异质性较好，使用固定效应模型。结果显示，补阳还五汤、糖肾宁、糖肾通络方、真武汤、参芪地黄汤组治疗有效率均优于对照组治疗，结果有统计学差异，见表2。

Table 2. Efficient traditional meta-analysis

表2. 有效率的传统Meta分析

4.2. 网状Meta分析

4.2.1. 结局指标的证据网络图

Figure 3. A network diagram of outcome indicators

图3. 结局指标的网状关系图

本研究共包括6种结局指标和6种干预措施，由于纳入随机对照实验数量不足，不存在直接比较，故运用网状Meta分析间接比较其结局指标的差异性。图3显示各研究24 h UAER、Scr、HBA1C、有效率、CRP、BNP的网状图，图中连线粗细表示其研究数量，节点大小代表干预措施出现的次数，直线表示两种药有直接比较。由于各研究之间未形成闭环，故不行不一致性因子检验(森林图见图4，SUCAR排序表见表3)。

4.2.2. 有效率

有26篇文献报道有效率，总共有2152个研究对象。结果显示：补阳还五汤、糖肾宁、糖肾通络方、真武汤、参芪地黄汤组治疗有效率均优于对照组治疗，有统计学意义。不同治疗措施提高有效率的SUCAR排序结果显示：真武汤(67.7%) > 糖肾宁(62.9%) > 补阳还五汤(61.9%) > 糖肾通络方(57.6%) > 参芪地黄汤(49.2%) > ACEI/ARB (0.7%)。

4.2.3. 24 h UAER

有24篇文献报道24 h UAER，总共有2032个研究对象。结果显示：补阳还五汤、糖肾宁、参芪地黄汤组治疗均优于对照组治疗，有统计学意义。不同治疗措施降低24 h UAER的SUCAR排序结果显示：补阳还五汤(67.8%) > 糖肾宁(60.6%) > 参芪地黄汤(56.1%) > 真武汤(54.6%) > 糖肾通络方(53.3%) > ACEI/ARB (7.5%)。

4.2.4. HBA1C

有18篇文献报道HbA1C，总共有1608个研究对象。结果显示：糖肾宁、糖肾通络方、真武汤、参芪地黄汤组治疗降低HBA1C均优于对照组治疗。有统计学意义。不同治疗措施降低HbA1C的SUCAR排序结果显示：真武汤(93.4%) > 糖肾通络方(84.3%) > 糖肾宁(57.2%) > 参芪地黄汤(44.7%) > 补阳还五汤(13%) > ACEI/ARB (7.4%)。

4.2.5. Scr

有19篇文献报道Scr，总共有1574个研究对象。结果显示：参芪地黄汤组治疗降低Scr优于对照组治疗，有统计学意义。不同治疗措施降低Scr的SUCAR排序结果显示：参芪地黄汤(87.8%) > 真武汤(63.2%) > 糖肾通络方(44%) > 糖肾宁(42.1%) > 补阳还五汤(40.5%) > ACEI/ARB (22.3%)。

4.2.6. BNP

有12篇文献报道BNP，总共有977个研究对象。结果显示：糖肾通络方、参芪地黄汤组治疗降低BNP均优于对照组治疗，有统计学意义。不同治疗措施降低BNP的SUCAR排序结果显示：糖肾通络方(75.9%) > 真武汤(61.8%) > 参芪地黄汤(56.4%) > ACEI/ARB (5.9%)。

4.2.7. CRP

有9篇文献报道CRP，总共有865个研究对象。结果显示：糖肾宁、真武汤、参芪地黄汤组治疗降低CRP均优于对照组治疗，有统计学意义。不同治疗措施降低CRP的SUCAR排序结果显示：真武汤(81.4%) > 糖肾宁(61.4%) > 参芪地黄汤(56.1%) > 补阳还五汤(49.9%) > ACEI/ARB/ARB (1.3%)。

4.3. 不良反应发生情况

共有7篇 [9] [14] [27] [35] [41] [42] [45] 文献报道了不良反应发生情况，其中补阳还五汤、糖肾宁、真武汤、参芪地黄汤组均报道出现不良反应，不良反应主要表现为咳嗽、恶心、乏力、头晕、血钾升高。由于不良反应数据较少，故5种中药汤剂治疗糖尿病肾病的安全性有待进一步验证。

Table 3. SUCAR Sort table

表3. SUCAR排序表

Figure 4. Forest map of each outcome index

图4. 各结局指标森林图

5. 讨论

DN的发病率和死亡率正在逐年增长，给我国公共卫生体系及患者家庭带来沉重的负担，然而目前可用于防治早期DN的药物非常有限，现代医学主要是严格的血糖、血压控制及对症治疗。中医辅助治疗在DN的作用越来越得到广大专家学者的认可。中国传统医学认为DN病机 [51] 属本虚标实，脾肾亏虚为本，痰湿、血瘀为标。郑慧娟等 [52] 基于“内伤伏邪”理论(内生之邪气久羁伏匿于里而邪气化生致病)来解释DN的发病机制，认为内生之伏邪易阻滞三焦气机，进而化生血瘀、痰浊之邪，如伏于阴分，则耗气伤精动血，肾络亏虚失荣。在中医治疗方面，一些经典汤剂如真武汤、补阳还五汤等被证实可以用于DN的治疗，且疗效甚佳。补阳还五汤最早记载于王清任的《医林错改》 [53] ，主要包含黄芪、当归尾、桃仁、川芎、红花、赤芍、地龙等中药，是益气活血的代表方，研究表明其可以通过改善肾纤维化 [54] 、减轻免疫炎症反应 [55] ，改善肾脏病理损伤状态，有效保护肾功能。参芪地黄汤出自《杂病犀烛》，主要由人参、黄芪、茯苓、熟地、山药、丹皮、山萸等药物组成，具有益气养阴、滋肾健脾的功效，现代药理研究 [56] 发现其可以通过减轻足细胞的损伤、抑制免疫反应和炎症损伤、防止肾纤维化及保护肾小管上皮细胞的作用来保护肾功能，延缓糖尿病肾病患者病情进展。真武汤出自《伤寒论》，由附子、茯苓、芍药、人参、白术等主要组成，具有温经助阳，祛寒化湿的作用。研究表明真武汤可以降低氧化应激水平 [57] 、防止肾纤维化 [58] 及减轻足细胞的损伤 [59] ，有效减少蛋白尿的发生。糖肾通络方由北沙参、生地、山药、白术、茯苓、女贞子、旱莲草、丹参、泽泻等中药组成，具有益气活血通络的功效，王俊坦等 [60] 将102位DN患者随机分成2组，实验组52例，加用糖肾通络方，对照组50例，加用羟苯磺酸钙，治疗3个月，发现2组(实验组在前)空腹血糖(5.02 ± 1.34 < 8.12 ± 1.56 mmol/L, P < 0. 05)、糖化血红蛋白(7.52 ± 0.75 < 8.74 ± 0.32%, P < 0.05)、血清肌酐(71.89 ± 8.57 < 86.01 ± 7.20 μmol/L, P < 0. 05)、24小时尿蛋白定量(1.23 ± 0.10 < 1.95 ± 0.28 g/24 h, P < 0.05)均明显下降，超氧化物歧化酶(SODD) (84.56 ± 6.35 > 76.23 ± 4.15 U/ml, P < 0.05)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px) (425.12 ± 51.42 > 381.23 ± 62.57 U/L, P < 0.05)、血清总抗氧化能力(T-AOC) (35.14 ± 4.58 > 24.69 ± 3.58 U/ml, P < 0.05)水平均明显升高，且实验组较对照组变化幅度更大，说明糖肾通络方能有效降低血糖和血脂，减轻氧化应激反应，改善肾脏的微循环，进而延缓肾小球硬化的进展。本研究采用贝叶斯网状Meta分析方法，为临床上使用中药汤剂治疗糖尿病肾病提供询证证据。

综上所述，真武汤联合ACEI/ARB在提高有效率，降低HbA1C和CRP方面效果最佳；补阳还五汤联合ACEI/ARB在降低24 h UAER方面效果最佳；参芪地黄汤联合ACEI/ARB在降低Scr方面效果最佳；糖肾通络方联合ACEI/ARB在降低BUN方面的效果最佳。本研究的不足之处在于：① 纳入文献的质量偏低，大多数文献缺乏盲法及分配隐藏、缺乏为大样本、多中心研究、观察周期较短，缺乏远期随访；② 不同干预措施纳入的文献的数量和样本量的差异较大，可能导致证据级别较低；基于以上不足，5种中药汤剂治疗DN的疗效及安全性有待更多中心、长期随访的大样本临床随机对照试验加以验证，请临床医生及专家谨慎参考结果。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。