几类炎症评分评估肝细胞癌切除术后预后价值研究进展

Research Progress in Evaluating the Value of Several Types of Inflammation Scores after Liver Cell Resection Surgery

摘要: 肝细胞癌(HCC)是世界范围内第五比较常见的癌症和第三常见的癌症死亡原因。我国肝细胞癌的发病率和死亡率均居世界第一位。现在对肝细胞癌的治疗方法有很多，手术切除是肝细胞癌的首选治疗方式，但其预后仍不理想。HCC切除后，预后取决于肿瘤大小和分化程度、血管侵犯和切缘状况等因素。这些因素大部分只有在手术后才能确定。现阶段新兴的几种肝脏炎症评分是可以在手术前预测肝癌预后的潜在指标，大致包括白蛋白–胆红素分级(ALBI)、血小板–白蛋白–胆红素分级(PALBI)、白蛋白–吲哚箐绿评分(ALICE)、甲胎蛋白联合纤维蛋白原与白蛋白比值评分(A-FAR)、天冬氨酸转氨酶与血小板的比值指数(APRL)。本文将阐述以上几类炎症评分对肝癌患者预后预测价值的研究进展做一综述。

Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is the fifth most common cancer and the third most common cause of cancer death worldwide. The incidence rate and mortality rate of hepatocellular carcinoma in China rank first in the world. There are many treatments for HCC, and surgical resection is the first choice for HCC, but its prognosis is still not ideal. After HCC resection, the prognosis depends on fac-tors such as tumor size and degree of differentiation, vascular invasion and resection margin status. Most of these factors can be determined only after surgery. At this stage, several emerging liver in-flammation score are potential indicators to predict the prognosis of liver cancer before surgery, in-cluding albumin-bilirubin grade (ALBI), platelet-albumin-bilirubin grade (PALBI), albumin-green score (ALICE), alpha fetoprotein combined fibrinogen to albumin ratio score (A-FAR), aspartate transaminase to platelet ratio index (APRL). This paper will summarize the progress of the predic-tive value of liver cancer patients.

1. 引言

肝癌是非常常见的恶性肿瘤之一，也是国内比较常见的与死亡有关的疾病。在原发性肝癌中，85%~90%为HCC [1] 。HCC作为肝脏的一种原发性恶性肿瘤，是继肺癌之后全球癌症死亡相关的第二大原因。在我国，现在对肝细胞癌的治疗方法很多，包括根治疗法(如手术切除、肝移植、射频消融)和辅助疗法等，其中外科手术仍是可切除肝癌的首选治疗方法。尽管手术治疗术后的HCC患者其长期的生存率得到了显著提升，但总体预后仍不太理想，在非常大的程度上仍然遭受肝功能不全的限制，5年生存率低于40%。60%~70%的患者在手术后会出现复发或者远处转移 [2] 。因此临床医学工作中迫切需要可靠、方便快捷的术前生物指标来预估患者术后的预后状况。本文就ALBI、PALBI、ALICE、A-FAR、APRL对预测肝癌术后患者的预后的预测价值做一综述。

2. 白蛋白–胆红素分级(ALBI)

2015年，Johnson [3] 等人提出了白蛋白–胆红素(ALBI)分级，主要包括总胆红素和白蛋白，ALBI = 0.66 × log10 (Bilirubin) − 0.085 × (Albumin)，将ALBI ≤ −2.60定义为1级，−2.60 < ALBI ≤ −1.39定义为2级，ALBI > −1.39定义为3级。之后全球多中心得以证实。

现阶段ALBI分级对肝癌患者远期预后的预测价值已被证实。Ma等在其一项回顾性研究中发现ALBI分级能够预测早期肝癌患者的OS。Chen R-C [4] 等对806例HCC患者术后生存资料开展回顾性分析后获得证实ALBI分级与肝硬化水平有关，是总生存率的独立影响因素。HCC患者术前和术后的ALBI分级可作为肝切除术后复发和生存的评估工具。术前ALBI分级对预后的分层作用有助于选择从肝切除术中获益的患者，术后ALBI分级可具体指导术后监测和治疗。ChoWR [5] 等对525例肝切除的HCC患者进行回顾性分析，指出肝切除术后1年时的ALBI2/3级是HCC患者RFS和OS的独立危险因素(HR = 3.0, 95%CI = 2.049~4.392, P < 0.001; HR = 3.246, 95%CI = 1.726~6.105, P < 0.001)，且术后ALBI分级预测RFS和OS的能力优于术前ALBI分级(术前ALBI分级仅是OS的独立预测因素)和Child-Pugh分级(术后ALBI分级预测RFS和OS的ROC曲线下面积大于Child-Pugh分级)。除此之外，Amisaki等及Li等在实验中均发现，术前、术后ALBI分级可以预测肝癌预后，但术后ALBI分级发生恶化的肝癌术后复发率提升，预后则更差。现阶段肝癌患者复发率仍比较高，以ALBI分级来评估患者的肝功能，预测分析远期预后以及术后效果是有效的。此外，与Child-Pugh评分相比，ALBI分级可以更加精确地将肝切除术的HCC患者的预后进行分层。

3. 血小板–白蛋白–胆红素分级(PALBI)

在2015年JohnsonPJ [6] 等首次提出以总胆红素及白蛋白建立的肝功能评估分级：白蛋白–胆红素分级。大量研究已经证实了ALBI分级在HCC患者中的预后准确性 [3] 。HCC常见于肝硬化患者，而门静脉高压症是肝硬化患者计划手术方法时的一个关键因素 [6] [7] 。Cucchetti Alessandro [8] 等人在对241例肝硬化患者的资料分析后验证了这一点。考虑到门静脉高压的影响，将血小板计数作为门静脉高压的标志纳入ALBI，并构建为新的预测模式即血小板–白蛋白–胆红素分级(PALBI) [9] 。

有研究显示，对于接受手术的HCC患者，PALBI能够很好地评估肝功能 [3] 。一些研究甚至证实PALBI评分是预测HCC患者肝切除术后肝脏并发症和总生存率的客观指标 [10] 。Wang [11] 等回顾性分析了489例HCC患者发现，术后更差的PALBI评分与HCC复发和长期生存相关。此外，肿瘤大小、有无MVI和肝硬化与预后有关。还有一些研究显示，血小板减少症作为门静脉高压症的间接指标，与肝切除术后的不良预后显著相关。Wang [11] 等人根据PALBI评分的变化，构建的预后模型发现由PALBI评分变化组成的模型能准确、客观地预测肝切除术后HCC患者的预后。

4. 白蛋白–吲哚箐绿评分(ALICE)

为了排除手术风险过高(主要是术后肝功能衰竭)的患者，并根据肝实质功能制定手术范围，切除前评估肝功能至关重要 [12] 。HCC患者肝功能的标准评估工具是CTP评分和ICGR15测试。然而，这两种方法都存在一些问题。CTP分类包括主观因素(腹水、肝昏迷)，并使用非统计方式构建的连续变量的截断点。ICGR15需要注射吲哚菁绿，在临床实践中并不广泛可用。因此，Kokudo [13] 等人提出了ALICE评分，纳入了两个术前变量，即血清白蛋白水平和ICGR15值，并确定了三个ALICE等级。

Russolillo [14] 等通过ALICE评分与CTP和ALBI评分的比较来评估术后结果的预测性能。结果显示，ALICE系统能够预测总体发病率和腹水的术后风险。CTP级患者可以根据ALICE和ALBI评分成功地重新分为两个亚组。CTP A级的ALICE或ALBI评分为1级的患者具有更好的功能，而且这些患者无一例出现术后肝功能衰竭。Hiraoka [15] 等人表明，ALBI评分和ALICE分数之间有很好的相关性。此外，肝功能衰竭和腹水的发生率随着ALBI和ALICE分级的增加而增加 [14] 。同时，Russolillo [14] 等的研究结果表明，ALICE模型通过识别增加的风险等级，允许对ALBI级患者进行分层。因此，ALICE模型提供的数据更加详尽，可能是计划进行高风险手术的患者的首选评分。

5. 甲胎蛋白联合纤维蛋白原与白蛋白比值评分(A-FAR)

自20世纪80年代引入AFP以来，AFP在医疗实践中的应用得到了迅速发展。王翊凯 [16] 等通过对845例HCC患者的临床资料分析得出，术前AFP水平是影响HCC患者预后的独立危险因素。纤维蛋白原作为肝脏合成的一种血浆糖蛋白，被广泛认为与肝脏的硬化程度密切相关，同时其也是是重要的凝血因子。很多证据表明止血系统的级联激活在肿瘤的侵袭中具有关键性的病理生理作用，纤维蛋白原也已被证实是调节全身性炎症状态和诱导癌细胞的增殖和发展所必需的调控因子 [17] 。有研究发现高水平Fib的总体生存时间和无复发生存时间明显低于低水平Fib，差别具有统计学意义(P < 0.01)。通过对HCC患者预后危险因素的单因素COX回归分析表明，Fib可能与HCC患者的预后相关(P < 0.01)。白蛋白作为评估术前营养状态的指标之一在临床上被广泛应用。近年来，有证据表明血清白蛋白与多种肿瘤的预后密切相关 [18] 。

Zhang Lei [19] 等研究发现高FPR与肝癌患者无复发生存期和总生存期显著相关。范龙飞 [20] 等在研究中指出，低FAR和高FAR组的5年生存时间分别为31个月和27个月，低FAR组的HCC患者可能比高FAR组术后更晚出现肿瘤的复发。通过单因素和多因素分析进一步证明了术前FAR的水平可以影响HCC患者的预后情况(P < 0.05)。而且还发现A-FAR2分的HCC患者其总体生存率明显比A-FAR0分、A-FAR1分低((P < 0.01)，多因素分析也充分证实了A-FAR评分是影响HCC患者预后的独立危险因素(PFRS = 0.026, POS = 0.023)。AFP联合FAR比单纯的AFP、FAR在预测患者预后方面更具有指导意义。

6. 天冬氨酸转氨酶与血小板的比值指数(APRL)

全身性炎症反应的血液学成分已经被结合以形成基于炎症的预后评分来预测癌症存活。APRI是指天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值的指数，用来反应肝脏硬化程度，由Wai [21] 等提出，用来预测丙型肝炎患者肝纤维化和肝硬化的发生。

Raftopoulos等 [22] 的研究显示，APRI与乙型肝炎肝硬化程度也明显相关。同样，术前天冬氨酸氨基转移酶(AST)-血小板比率指数(APRI)被认为是HCC患者肝切除术后肝功能衰竭的独立预后指标 [23] 。王越 [24] 等研究显示，APRI是HCC患者术后并发症的独立影响因素，且APRI是肝癌患者术后远期预后的影响因素。在Cheng J. [25] 的研究中，APRI的最佳临界值设定为9.5，COX多因素回归分析提示APRI是HCC患术后结局的危险因素，APRI升高(>9.5)的肝癌患者肝功能较差，术后并发症发生率明显增高，术前APRI是预测HCC患者术后结局的有用生化指标。因而APRI作为预测肝纤维化的一个良好指标，同时也是判断肝癌患者预后的独立影响因子，具有重要的临床价值。

肝细胞癌的首选治疗方式是手术切除，但由于肝细胞癌的预后收到很多因素的影响，术后肝癌转移，复发率仍较高，对患者生存率造成严重影响。在这种趋势下，ALBI分级、PALBI、ALICE、A-FAR、NLR、PLR、APRI等新型的肝脏炎症分析指标，相比于传统的指标，更具有前沿性、准确性，在预测分析肝癌预后方面更具优势，能够筛查出高危的肝癌患者，从而制定出个性化的治疗方案，延长生存期。因而，将这些指标进行有效结合，可大大提高肝癌患者预后的预测效能，更好的指导临床工作。

NOTES

^*通讯作者。