甲状腺癌发生的分子机制及其临床应用

Molecular Mechanism and Clinical Application of Thyroid Cancer

摘要: 甲状腺癌(thyroid cancer, TC)是甲状腺的恶性肿瘤，是内分泌系统恶性肿瘤中最常见的一种。甲状腺癌影响约1%的人口，近年来发病率不断上升，是发病率上升的少数癌症之一。尽管临床治疗取得了进展，包括手术、放疗、左旋甲状腺素治疗和靶向治疗，因为我们目前对不同类型甲状腺癌的遗传背景的了解还远远不够，仍需进一步探索有前景的最佳分子治疗。本文综述了与甲状腺癌不同病理发病相关的分子机制及其临床相关性。

Abstract: Thyroid cancer (TC) is a malignant tumor of thyroid and the most common malignant tumor of en-docrine system. Thyroid cancer affects about 1% of the population. In recent years, its incidence rate has been rising, and it is one of the few cancers with an increasing incidence rate. Although progress has been made in clinical treatment, including surgery, radiotherapy, levothyroxine treatment and targeted therapy, because our current understanding of the genetic background of different types of thyroid cancer is far from enough, we still need to further explore the best molec-ular therapy with prospects. This article reviews the molecular mechanisms and clinical relevance related to different pathological pathogenesis of thyroid cancer.

1. 引言

甲状腺癌是内分泌系统发病率最高的恶性肿瘤 [1] ，近几十年来甲状腺癌总体发病率不断增加，在过去25年中增加了约两倍，占所有恶性肿瘤的2%。甲状腺癌发生在所有年龄组，从儿童到老年人均会发生。女性患甲状腺癌的可能性是男性的三倍 [2] 。甲状腺癌传统诊断及治疗方法均有待提高。最近，人们对甲状腺癌的生物学和遗传学有了更好的了解，以帮助提供正确的治疗方法，并确定与甲状腺癌发生有关的分子机制 [3] 。本文介绍甲状腺癌分子机制及其临床应用的研究现状与发展趋势。

2. 乳头状甲状腺癌

乳头状甲状腺癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)是最常见的分化型甲状腺癌 [4] ，约占所有病例的85%~95%。通常，这些是惰性生物行为肿瘤，其10年生存率大于90%。PTC的主要治疗仍然是手术切除，辅助放射性碘治疗。尽管PTC的生存率良好，但PTC的复发风险在5%至21%之间。因此，迫切需要更好地了解PTC致癌的分子机制和新的生物标志物，以改善PTC的诊断和预后。除了DNA突变，如之前发现的BRAFV600E突变，越来越多的证据表明非编码RNA (ncRNAs)也参与PTC的进展和发病机制 [5] 。其中，环状RNA (CircRNA)引起了越来越多的关注。与匹配的相邻正常组织相比，在PTC组织中发现许多不同的CircRNA上调或下调在表达水平上，与正常甲状腺细胞系相比，大多数PTC相关的CircRNA在相应的PTC细胞系中失调。CircRNA可以各种方式使用，并广泛参与人类生理和病理过程 [6] ，包括(1) 用作蛋白质海绵或微RNA (miRNA)；(2) 与蛋白质相互作用，如增强蛋白质功能、招募特异性蛋白质、和作为蛋白质支架发挥作用；(3) 翻译成肽。已发现高度丰富的CircRNA包含许多竞争性miRNA结合位点。因此，它们可以用作RNA“海绵”，甚至在某些条件下直接翻译成蛋白质。在癌症研究中，广泛报道了使用CircRNA作为miRNA海绵来调节下游靶基因。据报道，CircRNA可以充当miRNA海绵，并调节下游靶基因的表达。circRNA/miRNA/mRNA轴被确定为促进PTC进展，CircRNA是多发性肿瘤的新诊断和预后标志物，如肝细胞癌、胃癌和胶质母细胞瘤 [7] 。circ_0039411表达在PTC组织和细胞中升高，并通过靶向miR-1179/ABCA9信号和miR-1205/MTA1信号促进PTC的发展 [2] 。此外，Yao Y等人报告，hsa_circ_0058124通过下调NOTCH3信号通路在PTC中发挥致癌驱动作用。hsa_circ_0058124可通过hsa_circ_0058124/miR-2185p/NUMB在PTC中发挥其生物学效应，随后抑制NOTCH3/GATAD2A轴，因为NUMB是NOTCH通路的强抑制剂。总的来说，CircRNA调节各种途径以激活PTC进展程序。

3. 甲状腺滤泡状癌

甲状腺滤泡状癌(follicular thyroid carcinoma, FTC)是甲状腺癌中第二个最为常见的病理学类型 [8] 。FTC约占所有甲状腺癌的10%。广泛侵袭性和未明确的FTC的预后最差。FTC患者通常遭受更高的侵袭和转移风险，并进一步加重威胁生命的疾病的全球负担。相对于PTC，FTC的发病率增加与卡尼综合征(carney complex, CNC)和考登综合征(cowden syndrome, CS)相关，这两种肿瘤易感综合征。关于CNC的发病机制，可能与位于17q22-24的蛋白激酶A (protein kinase A, PKA)的调节亚基1α (PRKAR1A基因–抑癌基因)的致病突变有关 [9] 。CS最常见的原因是磷酸酯酶与张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog, PTEN)失活突变，导致通过PI3K/AKT途径增加信号传导 [10] 。PKA全酶是杂合四聚体，由两个调节(R)亚基组成，每个亚基与一个催化(C)亚基结合。一个基因分别编码每个R (PRKR1A、PRKR1B、PRKR2A、PRKR2B)和每个C (PRKACA、PRKACB、PRKACG、PRKX)亚单位。当cAMP与R亚单位结合时，它改变了它们的构象；这导致二聚体分离(每个活性C亚基与相应R亚基)。随后，蛋白质的苏氨酸和丝氨酸残基被游离C亚基磷酸化，这对下游过程的激活至关重要。在15% (3/20)良性滤泡的甲状腺细胞中检测到磷酸AMPK染色FTC可以同时激活mTOR和AMPK通路。在PKA驱动的肿瘤中，PKA通过LKB1激酶激活AMPK。虽然LKB1通常被认为是一种肿瘤抑制因子，但我们的数据表明其在甲状腺中的作用可能更为复杂，该蛋白作为PKA激活下游的介质，驱动肿瘤发生。与AMPK一样，LKB1似乎是一种上下文依赖性肿瘤启动子，并且该信号通路的激活可以与mTOR信号的调节脱钩 [8] 。

4. 甲状腺髓质型癌

甲状腺髓质型癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)是一种神经内分泌肿瘤，它起源于产生降钙素的滤泡旁C细胞 [11] 。降钙素和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)是高度特异性的生物标志物，广泛用于MTC患者的诊断和预后 [12] 。MTC占所有甲状腺癌相关死亡的13.4%。MTC的治疗非常有限，尤其是对于远端转移患者。因此，了解MTC的机制对于寻求新的治疗途径至关重要 [13] 。受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RET)原癌基因位于染色体10q11.21，含有21个外显子编码酪氨酸激酶家族的跨膜受体 [14] 。RET突变可能导致其异常激活或抑制。由其突变引起的RET抑制导致与中枢神经系统发育不良相关的先天性巨结肠 [15] 。同样，MTC主要发生在RET的常染色体显性突变，导致RET异常激活。活化的RET可与各种激酶蛋白相互作用，以增强甲状腺癌的下游信号通路。RET突变与诱发多内分泌肿瘤综合征(MEN2A和MEN2B)中的其他内分泌肿瘤相关。MTC的主要特征是RET受体酪氨酸激酶结构域的MEN2A和2B突变 [16] 。另一项研究表明microRNA (miRNA)是一种内源性非编码RNA，在多种细胞中有关键作用，如多种细胞生长、增殖和分化等 [17] 。此外，失调的miRNA水平与包括癌症在内的许多疾病有关。在MTC中，已经报道了许多miRNA的异常表达，其中之一是miR-455-5p。一项研究发现miR-455-5p结合CXCL12 3’UTR并负调控其表达。趋化因子是炎症和肿瘤的关键因素。趋化因子CXCL12具有血管生成特性，极大地促进了CXCR4表达癌症的生长和转移。大量研究表明，CXCL12及其受体CXCR4在各种癌症中均上调。这些上调可刺激多种下游途径，包括NF-κB信号和AKT/MAPK途径，从而促进癌细胞增殖和侵袭。此外，增强的CXCL12/CXCR4信号可诱导细胞分泌生长因子和细胞因子，为肿瘤生长创造有利的微环境。因此，CXCL12/CXCR4轴在癌症中起着关键作用，可作为癌症治疗的靶点 [18] 。通过靶向CXCL12，circPVT1/miR455-5p强烈影响MTC进展。已经报道了miR-455-5p的许多其他靶点，如半乳糖凝集素-9和PIK3R1，并且这些相互作用与癌症发展有关。之前的研究，支持circPVT1是一种普通癌基因非编码RNA的模型。由于环状结构，CircRNA通常非常稳定，因此可以用作疾病的诊断标记 [13] 。

5. 间变性甲状腺癌

间变性甲状腺癌(anaplastic thyroid carcinoma, ATC)又称未分化甲状腺癌，是最具侵袭性和最致命的恶性肿瘤之一，虽然ATC约占甲状腺癌的1%~2%，但它相关死亡率约占甲状腺癌的50%。与正常滤泡细胞不同，ATC细胞不保留诸如碘摄取和甲状腺球蛋白合成等生物学功能，它固有地对常规化疗和放射性碘具有抵抗力。迄今为止，来治愈或延长ATC患者的生存期的还没有有效的治疗方法 [19] 。间变性甲状腺癌可能与鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1 (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1, BRAF)或迷迭香酸合成酶(rosmarinic acid synthase, RAS)突变相关，但与肿瘤蛋白p53 (tumor protein p53, TP53)或端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase, TERT)启动子突变无关。间变性甲状腺癌具有“早期”和“晚期”基因改变。早期驱动突变通常涉及BRAF V600E (尤其是与乳头状甲状腺癌相关的肿瘤)或RAS，晚期突变涉及TP53和TERT启动子 [20] 。间变性甲状腺癌中最常见的突变是p53和TERT启动子突变。p53是最著名的肿瘤抑制基因。p53蛋白调节细胞存活、DNA修复、凋亡和衰老的细胞内途径。p53蛋白在间变性甲状腺癌中高表达率 [21] 。在大量具有下一代序列的间变性甲状腺癌患者中检测到p53突变。在间变性甲状腺癌患者中也经常检测到TERT启动子突变。突变提供了TERT再活化，从而诱导癌细胞转化所必需的无限细胞增殖 [22] 。在间变性甲状腺癌中，肿瘤发生中有两个主要的级联，RAS-BRAF-MEK通路和PI3K-AKT-mTOR通路。在RAS-BRAF-MEK通路中，RAS突变和BRAF突变在间变性甲状腺癌患者中常见。在间变性甲状腺癌患者中，94%的BRAF突变为BRAF V600E突变。BRAF调节细胞分裂和存活，在BRAF突变的乳头状甲状腺癌或间变性甲状腺癌中，多种增殖存活信号通路同时活跃。在PI3K-AKT-mTOR通路中，ATC患者中检测到磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate3-kinase catalytic subunit alpha, PIK3CA)、磷酸酶和张力蛋白同系物(Phosphatase and tension protein homolog, PTEN)和蛋白激酶B (protein kinase B, AKT1)的突变。PIK3CA突变与各种癌症的肿瘤预后相关，细胞信号、细胞生长和侵袭增加。此外，研究表明PIK3CA、BRAF和RAS突变之间存在关联 [23] 。在间变性甲状腺癌中，检测到PIK3CA突变。PTEN编码PTEN酶，其通过调节细胞分裂和防止异常细胞生长和分裂发挥肿瘤抑制作用。在间变性甲状腺癌患者中检测到PTEN突变。AKT1编码调节细胞生长、增殖和分化的AKT1激酶。在间变性甲状腺癌患者中检测到AKT1突变。间变性甲状腺癌患者中有时检测到SWI/SNF基因突变。SW1/SNF复合物作为肿瘤抑制剂，SW1/SNF功能的丧失导致异常基因沉默并诱导肿瘤进展。一些间变性甲状腺癌患者存在CDKN2A突变。CDKN2A突变导致的p16蛋白缺失与间变性甲状腺癌患者的肿瘤进展和预后不良相关。突变和融合导致的变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)重排已被证明在癌症中激活RAS-BRAF-MEK通路和PI3K-AKT-mTOR通路 [24] 。在间变性甲状腺癌中检测到融合引起的RET重排。报道了几种在间变性甲状腺癌中具有肿瘤预后潜力的微RNA。微小RNA-146a/b、微小RNA-221/222和簇状微小RNA-17-92在间变性甲状腺癌中被证实上调。另一方面，微小RNA-200家族、微小RNA-30家族和let-7家族在间变性甲状腺癌中表达下调。研究揭示了微小RNA在甲状腺间变性癌进展中的机制 [25] 。因此，研究微小RNA在甲状腺间变性癌中的作用可以为甲状腺间变性癌症的靶向治疗方法提供潜在的有用信息。

尽管甲状腺癌基础和临床癌症研究取得了重大进展，但大多数晚期癌症仍然无法治愈。目前大多数癌症的治疗策略包括手术切除、放射、化疗和二线治疗，如激素或靶向治疗，试图通过选择性杀死肿瘤细胞来消除癌症。大多数分化型甲状腺癌(Differentiated thyroid carcinoma, DTC)的选择程序仍然是全甲状腺切除术。全甲状腺切除手术具有主要优势，因为此手术可以通过术后全身碘闪烁扫描(Whole body iodine scintiscanning, WBS)促进转移性疾病的检测，必要时，随后使用放射性碘(Radioactive iodine, RAI)作为辅助治疗 [26] 。小分子激酶抑制剂，如乐伐替尼、索拉非尼、卡波扎尼和万代替尼，已完全取代化疗作为特定亚组患者的全身治疗方法。索拉非尼和乐伐替尼已证明PTC和FTC的无进展生存率(从治疗开始到疾病首次进展的时间)有显著改善。相反，万代他尼和卡波扎尼在受MTC影响的患者中显示出良好的效果 [27] 。

6. 总结

在过去几十年中，甲状腺癌已成为世界许多地区日益重要的公共卫生问题。在这篇综述中，我们讨论了不同本来类型甲状腺癌的发病分子机制及其临床相关性。新的靶向癌症治疗应该对特定的遗传或表观遗传改变具有高度选择性；因此，评估甲状腺癌的遗传和表观遗传模式无疑是必要的。由于涉及甲状腺癌的基因通路的串扰和肿瘤逃逸机制，使用多种靶向药物的途径可能有更好的结果。综上所述，认识到甲状腺癌发病分子机制的重要性，结合单细胞技术的快速发展，将有助于进一步提高对甲状腺癌生物学的理解和治疗干预措施的设计。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。