1. 引言
在全球范围内，膀胱癌是第十大最常见的癌症类型 [1] ，非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)定义，包括局限于粘膜和侵犯固有层的乳头状肿瘤分别分为Ta期和T1期以及扁平的、局限于粘膜的高级别肿瘤被分类为CIS (Tis) [2] 。最常见的组织学亚型是尿路上皮癌 [2] 。NMIBC根据风险分层分为低、中、高风险，分别采用内镜/膀胱内治疗及根治性膀胱切除术等治疗方式 [3] 。NMIBC虽然恶行程度低，但往往容易复发；在所有非肌肉侵袭性膀胱癌(NMIBC)中，T1期膀胱癌的进展和复发率最高 [4] 。NMIBC是一种昂贵的疾病，较高的医疗费用与疾病进展和复发风险增加相关 [5] 。如何减少NMIBC的复发，对于患有NMIBC的患者来说至关重要。通过查阅文献，对目前国内外学者的研究结果进行分析整理，现根据文献综述如下。
2. 关于性别在NMIBC的复发情况
Huseyin Kocan [6] 等进行的一项包含有81例NIMBC患者研究中发现：<60岁患者1年无肿瘤率为38.6%，≥60岁患者1年无肿瘤率为29.7%。不同年龄组的复发情况差异无统计学意义(p = 0.531)；1年无肿瘤率女性为53.8%，男性为31% (p = 0.11)。虽然不同性别患者的复发情况存在较大差异，但差异无统计学意义(p = 0.08)；结果提示年龄和性别不影响NMIBC患者第一年的复发。
Annemarie Uhlig [7] 等进行的一项NMIBC复发的性别差异的系统回顾和荟萃分析中，在筛选的609项研究中，包括23,754名患者的27项研究被纳入。随机效应荟萃分析显示，与男性相比，女性的UCB复发风险增加(风险比[HR] = 1.11，95%可信区间[CI]：1.01~1.23，p = 0.03)。亚组分析的估计结果在HR = 0.99和HR = 1.68之间。在仅给药卡介苗的研究中，性别特异性的UCB复发差异最为明显(HR = 1.64, 95% CI: 1.13~2.39, p = 0.01)，特别是在长期治疗方案中(HR = 1.68, 95% CI: 1.32~2.15, p < 0.001)。敏感性分析证实女性患者的UCB复发风险增加。研究显示：女性患者局部治疗后疾病复发的风险高于男性患者，同时研究强调对接受卡介苗治疗的NMIBC女性患者进行更严格的随访计划的必要性。
Konrad Bilski [8] 等进行的一项性别仍是当代高危非肌浸润性膀胱癌患者预后不良的因素回顾性研究中，Cox回归分析显示，在单因素和多因素分析中，女性与整个队列中较高的疾病复发风险相关(HR = 1.94, 95% CI = 1.48~2.55, p < 0.001; HR = 1.91, 95% CI = 1.39~2.60, p < 0.001)。在接受回返治疗和充分辅助膀胱内注射卡介苗的患者中，单因素分析显示，女性与较高的复发率相关(HR = 1.81, 95% CI = 1.07~3.06, p = 0.03)，但多因素分析显示，女性与较高的复发率相关(HR = 1.99, 95% CI = 0.98~4.02, p = 0.06)。与男性相比，女性诊断出的高危尿路上皮性膀胱癌与疾病复发的风险较高相关，尽管男性和女性接受回流治疗并接受适当的卡介苗治疗的结果相似。
对于NMIBC的治疗后复发的研究中，有国外学者研究提示性别并不影响第一年的复发，但也有研究显示女性患者较男性患者有着更高的复发风险；因此对于女性患者从手术到术后化疗及术后随访应制定更为严格的标准，降低女性NMIBC复发的风险并延长生存期可能性。
3. 有关NMIBC复发的分子生物学进展
Naheema S. Gordon [9] 等进行的一项有关于STAG2蛋白在非肌肉浸润性膀胱癌中的表达：性别、基因组和转录组变化与临床结果的关联研究中，在19%的UBC患者中观察到STAG2丢失，在女性患者中常见的是1.6倍。在1级pTa肿瘤中，损失很常见(40%)，而在3级pT2+肿瘤中，损失随分期和分级而减少，仅为5%。基因丢失与较少的拷贝数变化和较少的攻击性表达亚型相关。在UBC中，STAG2丢失是一个非常重要的无病生存预后指标，但与分期和分级无关。STAG2丢失并不是NMIBC复发的统计学显著预测因子。该研究表明在NMIBC中，STAG2缺失与更好的无进展生存期显著相关，并且男性比女性更能预测预后。
Paul Toren [10] 等进行的一项膀胱肿瘤中雄激素受体和免疫细胞PD-L1的表达可预测疾病复发和生存中，应用免疫组织化学方法分析143例经尿道膀胱切除术(TUR)和203例根治性膀胱切除术(RC)标本中AR和PD-L1的表达；结果提示AR在膀胱癌中的表达对应于NMIBC疾病复发或进展风险不显著降低，高(≥10%) IC PD-L1浸润是NMIBC患者死亡的独立危险因素。
国内学者Liu [11] 等进行的一项粘附GPR123分子的研究中，采用qRT-PCR检测了11例非肌浸润性膀胱癌(NMIBC)和11例肌浸润性膀胱癌(MIBC)中GPR123 mRNA的表达。发现GPR123是膀胱癌复发及预后的独立生物标志物，提示术后免疫组化检测GPR123有助于发现高危患者，指导术后监测。
Jaroslav Juracek [12] 等进行的一项包含了78例患者的前瞻性研究中结果提示，miR-34a-3p是NMIBC复发的独立生物标志物，作为提高欧洲癌症研究和治疗组织nomogram预测价值的额外因素，有希望进一步进行独立验证。
Hazim Hadi Muzaail [13] 进行的一项NMIBC复发的预测：雄激素受体(AR)和miRNA-2909的作用中，采用前瞻性对照队列研究纳入99例经尿道切除治疗的男性NMIBC (Ta-T1)患者和50例健康对照男性患者。结果显示，血液和组织水平的AR表达对NMIBC复发有潜在的显著影响。建议进一步研究以确定其确切作用。Marjorie Besancon [14] 等进行的研究表明AR拮抗剂可能通过调节肿瘤的免疫细胞组成来协同提高男性膀胱癌免疫治疗的应答率。
国内外学者在对于NMIBC的分子生物学研究方面有着充分的进展，STAG2蛋白和IC PD-L1以及粘附GPR123分子、miR-34a-3p等都将可能应用于对于NMIBC的复发预测。有多项研究都表明AR表达对于NMIBC复发有显著影响，并且雄激素受体拮抗剂也在研究中有进一步进展；如果能够将以上生物标志物结合起来是否有利于预测NMIBC的复发，则需要更多的进一步相关研究支持。
4. 生活因素对于NMIBC复发的影响
Moniek van Zutphen [15] 等进行的一项有关体重指数(BMI)和腰围与NMIBC复发和进展风险的关系的前瞻性研究，研究纳入1029例患者，结果提示一般肥胖和腹部肥胖与NMIBC患者的复发风险无关，但可能与进展风险增加有关。Lazaros Tzelves [16] 等进行的研究也提示在希腊人群的病例对照研究中，我们发现体重/BMI和腰围增加与膀胱癌之间存在潜在关系，但在多变量分析中这种关联消失了。
Richard S. Matulewicz [17] 等进行的一项有关吸烟与NMIBC复发有关因素的研究中，分析队列纳入723例患者，在调整了先验的临床和人口学因素后，吸烟情况与复发无显著关联。而Marilyn L. Kwan [18] 等进行的一项前瞻性研究表明吸烟时间越长和吸烟包年限越长，NMIBC复发风险越高，且呈剂量依赖性。
Kyle B. Zuniga [19] 等进行了一项有关生活方式与NMIBC的复发、进展和死亡率的系统综述中，结果提示尽管有许多不明确之处，但有高质量的证据表明，避免戒烟、BMI和II型糖尿病的预防和治疗是有益的，补充干酪乳杆菌益生菌可减少复发等。
Moniek van Zutphen [20] 等进行的有关NMIBC诊断和复发风险后生活方式建议的依从性研究显示，在NMIBC诊断后3个月更好地遵守WCRF/AICR癌症预防建议，而不是在诊断前，与首次膀胱癌复发风险降低相关。
虽然目前没有明确的研究表明吸烟、BMI、腰围以及不良的生活方式对于NMIBC复发有明确的关系，但我们仍建议患者在诊断NMIBC后不仅要进行戒烟、控制体重、保持良好的生活方式，而且应遵守相关的癌症预防建议，以减少复发相关风险。
5. 有关NMIBC复发的麻醉方式及治疗相关临床研究
Yuto Baba [21] 等进行的一项有关全麻经尿道切除对NMIBC复发的影响的研究中发现，在TURBT期间接受全身麻醉治疗的NMIBC患者的RFS率低于接受椎管内治疗的患者。挥发性麻醉可能增加肿瘤复发，特别是在高危NMIBC患者中，这可能是由于手术期间免疫反应系统的抑制。Marie Schmidt Erikson [22] 等进行的研究中也表明全身麻醉下反复经尿道手术似乎与原发性非侵袭性乳头状尿路上皮癌患者死亡风险增加有关。对于手术麻醉方式需要临床医师慎重对待。
Hideo Fukuhara [23] 等人进行的一项5-氨基乙酰丙酸用于膀胱癌光动力学诊断的实际经验(第二篇报道)：减少PDD-TURBT后膀胱复发中；口服5-氨基乙酰丙酸(ALA)光动力诊断(PDD)对经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)的诊断准确性等明显优于白光膀胱镜诊断。辅助PDD下的TURBT显著降低了术后复发率。
6. 目前对于NMIBC复发机制的研究
Jeremy Yuen-Chun Teoh [24] 等进行的一项有关NMIBC复发机制的临床研究中，很多复发机制已经被确定，包括膀胱经检查未发现肿瘤；经尿道切除后和肿瘤再植后的局部残留疾病(可引起疾病早期复发)和场边癌变效应(可引起疾病晚期复发)。另一种复发机制是上尿路上皮癌的脱落转移，考虑到上尿路上皮癌的罕见性，这可能不是主要的复发机制。NMIBC患者的长期治愈应该是一个共同的目标，只有综合解决所有可能的复发机制才可能实现这一目标。
Tessel E. Galesloot [25] 等进行的全基因组meta分析发现与NMIBC复发和进展相关的新基因研究中。发现了几个与RFS和PFS可重复相关的SNPs。这些位点指向54个候选基因，包括6个转录因子。对于其中5个基因，在另一个独立的NMIBC队列中确认肿瘤基因表达与RFS和PFS结果之间的定向一致关联。推测的候选基因可作为未来NMIBC复发和进展的生物学机制功能研究资源。
有关NMIBC的复发机制的研究，很多复发机制已经被确定，但通过现有的研究我们可以得知只有综合解决所有的复发机制才有可能实现NMIBC的长期治愈。当然，在基因研究层面我们也有所发现，但需要更进一步的研究。
7. 小结
综上所述，NMIBC的复发受到了多种因素的影响，现阶段对于NMIBC的复发情况的研究进展有了相当的进步。在性别方面，对于女性患者我们应该提高关注度，增强术后随访；NMIBC的分子生物学研究显示相关的生物分子标志物繁多复杂，表现的相关性也程度不一，需要进一步研究分析；在生活习惯方面，强烈建议NMIBC患者要远离不好的生活习惯，坚持锻炼，健康饮食；有一些手术相关的因素以及新技术的使用可以更好帮助临床医师对于患者进行治疗；有关NMIBC的复发机制，我们不仅从现有的复发机制出发，更应该结合基因层面，因为只有解决所有的复发机制才可能实现NMIBC的长期治愈，这也是今后临床研究的重点。
NOTES
*通讯作者。