孕早期血生化指标预测妊娠期糖尿病的研究进展

Research Progress on Blood Biochemical In-dexes in the First Trimester of Pregnancy in Predicting Gestational Diabetes

摘要: 妊娠期糖尿病(GDM)的发病率高，且对母儿近期及远期健康均可造成不良影响。因此，早期发现GDM高危孕妇，尽早进行临床干预，对改善母婴预后至关重要。目前研究发现，多种血生化指标在孕早期与GDM的发生风险增加有关，包括糖类指标、血脂指标、脂肪因子、炎症因子等。本文对孕早期血生化指标预测GDM的研究进展进行综述，为建立合理的GDM孕早期预测模型提供依据。

Abstract: Gestational diabetes mellitus (GDM) has a high incidence and can adversely affect the health of both mother and child in the near and long term. Therefore, early detection of pregnant women at high risk of GDM and early clinical intervention are crucial to improve maternal and infant prognosis. At present, studies have found that a variety of blood biochemical indicators are associated with an in-creased risk of GDM in the first trimester, including carbohydrate indexes, blood lipid indicators, adipokines, inflammatory factors, etc. This article reviews the research progress of blood biochemi-cal indicators in the first trimester of pregnancy in predicting GDM, so as to provide a basis for the establishment of a reasonable prediction model of GDM in the first trimester.

1. 引言

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指妊娠前无糖尿病史，在妊娠期首次发生的糖代谢异常疾病 [1] ，是妊娠期常见的并发症之一。近年来，GDM的发病率上升，而亚裔是GDM高危人群，我国总体上GDM发病率高达17.5% [2] 。GDM不仅发病率高，还可能导致妊娠期高血压、巨大儿、新生儿低血糖等多种母婴不良结局。研究显示，GDM与妊娠期高血压疾病关系密切，GDM孕妇子痫前期发生率为12.6%，明显高于正常孕妇发生子痫前期的概率 [3] 。一项国外研究结果表明，在胰岛素治疗的GDM孕妇组和均衡饮食指导的GDM孕妇组足月分娩的新生儿中，巨大儿的发生率分别为23.4%、22.0%，而在非GDM孕妇组巨大儿的发生率仅为7.35%，且GDM组新生儿形态功能不成熟的发生频率明显更高 [4] 。目前临床诊断GDM依据的是孕24~28周75 g糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)结果 [5] ，但此时距预产期不到4个月，干预时间较短，收效有限，而对于孕早期GDM的筛查和诊断方法尚未达成共识，许多危险因素可以影响GDM的发生和发展，近年来国内外已有大量研究以孕早期GDM的预测为热点，以期实现早期诊断和干预，改善母婴结局。本文对孕早期血生化指标预测GDM的研究进展进行综述，为建立合理的GDM孕早期预测模型提供依据。

2. 糖类指标

空腹血糖(fasting blood glucose, FPG)是指禁食8小时以上血液中的葡萄糖含量，妊娠期母体通过胎盘组织不断向胎儿供给葡萄糖，随着妊娠周数增加，妊娠早期至中期FPG水平逐渐下降，在孕14~16周后才趋于稳定 [6] 。妊娠期高血糖诊治指南(2022)指出，在妊娠早期FPG ≥ 5.1 mmol/L不能作为诊断GDM的标准 [5] 。已有多项国内外研究证实了FPG与GDM的发生显著相关。Kansu-Celik等 [7] 经过研究发现，妊娠早期GDM组孕妇FPG水平更高，以4.83 mmoL/L的FPG水平预测GDM发生的敏感度和特异度分别为69.57%，61.78%，诊断的准确率为62.66%，当FPG > 4.78 mmoL/L发生GDM的风险增加3.7倍。Tong等 [8] 的研究结果表明，随着妊娠早期FPG水平的升高，孕中期发展为GDM的概率呈上升趋势，当妊娠早期FPG处于以下3个区间：4.19~4.62 mmol/L、4.63~5.10 mmol/L、5.11~6.99 mmol/L，在孕24~28周诊断为GDM的概率分别为10.9%、15.4%、32.7%，并通过分析得出结论，妊娠早期FPG水平可作为预测GDM的重要标志物，孕12周前的FPG水平是GDM的独立危险因素。然而目前国内外研究中对妊娠早期FPG作为GDM早期预测因子的最佳截断值尚未达成共识。

糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)可有效反映人体近2~3个月的血清葡萄糖水平，因其不易受饮食影响，且与空腹时间无关，已成为临床用于评估长期血糖浓度的有效标准，也是影响GDM母儿预后的主要因素 [9] ，在GDM诊断及病情监测中具有较高的价值。一项纳入2048名患有GDM并单胎活产孕妇的回顾性研究表明，在孕前体重正常的女性中，当HbA1c ≥ 5.5%时，HbA1c与巨大儿、早产、初次剖宫产和妊娠期高血压显著相关 [10] 。Yin [11] 等的研究结果也证实了正常范围内较高的HbA1c水平是早产和先兆子痫的独立危险因素。胥华猛等 [12] 研究显示，妊娠早、中和晚期HbA1c截断值分别为5.46%、5.47%和5.45%，并通过检测HbA1c可及早发现异常，进而指导孕妇加强饮食、营养及体重管理，降低不良妊娠结局的发生风险。Sun等 [13] 研究发现，GDM组孕妇妊娠前12周HbA1c水平(5.23% ± 0.29%)明显高于非GDM (5.06% ± 0.28%)，孕早期HbA1c水平是GDM的独立危险因素，可成为GDM的早期预测因子。

3. 血脂指标

临床认为妊娠过程中会出现脂质代谢的变化，且由于胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)等影响，血脂成分会逐渐增加，上述变化代表母体的生理适应，但该过程属于生理性高血脂状态，孕早期血脂过度增高则提示IR加重，易降低胰岛素利用率，增加GDM风险 [14] [15] 。

甘油三酯(triglyceride, TG)为血脂代谢性指标，通过检测其变化，能够判断孕妇体内脂代谢变化情况，并间接了解IR情况，故在GDM预测中存在一定价值 [16] [17] 。Zhu等 [18] 研究表明，孕早期TG水平与GDM发病风险存在正相关关系，校正BMI等混杂因素后，孕早期高TG水平仍与GDM发生相关。Ming等 [19] 收集了880名孕妇孕14周前的血脂信息，单变量和多变量分析表明，孕早期TG水平与GDM高风险相关，ROC曲线显示，当孕早期TG水平 > 1.235 mmol/L时与GDM的发生显著相关，表明孕早期TG是预测GDM的良好指标。

甘油三酯葡萄糖指数(triglyceride glucose coefficient，TyG指数)对于评价胰岛素敏感性具有一定的预测价值 [20] 。近年TyG指数更广泛简便地应用于临床，并可准确地预测胰岛素抵抗及评估代谢综合征。一项Mate分析显示，TyG指数是预测亚洲女性患GDM风险的独立危险因素，且TyG指数升高是预测GDM的早期标志物 [21] 。Liu等 [22] 分析了352名孕妇的早孕期血脂信息，结果表明最高三分位数TG/HDL及TyG值的妇女患GDM的风险显著增高。将TyG指数与胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance index, HOMA-IR)相比较，发现TyG的AUC值和95% CI与HOMA-IR相近，表明早孕期TyG指数是预测GDM的良好指标。由于对孕期TyG指数的研究有限，预测GDM的TyG指数最佳截断值有待参考。

4. 脂肪因子

脂肪因子是指来源于脂肪细胞的一类生物活性肽/蛋白质，参与机体胰岛素抵抗，并可能直接通过调节胰岛素分泌，间接通过炎症介质及其对葡萄糖代谢的影响参与GDM中的IR [23] 。

脂联素是一种抗炎蛋白，能够通过信号传导胰岛素基因的表达和胰岛素颗粒的胞吐来放大胰岛素的分泌 [24] ，血清中低水平脂联素被认为是胰岛素抵抗和2型糖尿病的危险因素之一 [25] 。WilliamsW等 [26] 在探究妊娠早期血浆脂联素浓度与随后GDM发生风险的关系中，发现在调整孕妇年龄、糖尿病史以及BMI等因素后，妊娠早期脂联素 < 6.4 ug/ml时，孕妇发生GDM的风险增加了3.2倍，同时发现脂联素每下降1 ug/ml，发生GDM风险增加了20%。Madhu等 [27] 通过前瞻性病例对照研究收集450例印度孕妇在孕11~13周的血清样本，发现45例最终发展为GDM的孕妇血清样本中脂联素水平显著低于对照组，经logistic回归分析，校正混杂因素后得出结论，脂联素水平降低是GDM的独立危险因素，可作为GDM早期预测因子。

瘦素是一种葡萄糖稳态的关键调节剂 [28] ，通过对下丘脑的作用控制食物摄入，导致食欲下降，并可调节胰腺β细胞功能，增强外周胰岛素敏感性。一项国外病例对照研究显示，妊娠前12周血清瘦素水平与GDM的发生联系紧密，呈正相关(r = 0.348, P < 0.0001)，妊娠早期以瘦素水平 > 18.9 ng/ml为截断值预测GDM发生的灵敏度和特异度分别为95.7%，68.6%，AUC为0.812 [29] 。而Thagaard等 [30] 的研究发现，瘦素和GDM的相关性只在重度肥胖的孕妇中存在。瘦素可否作为独立指标预测GDM的发生存在争议，考虑到研究样本量的限制，需开展设计良好的多中心、大样本随机对照研究进一步明确。

内脂素又称前β细胞集落增强因子(prebeta colony-enhancing factor, PBEF)或烟酰胺磷酸核糖基转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase, NAMPT)，是一种由内脏脂肪组织和胎盘产生的52 ku蛋白。其与胰岛素受体结合发挥类胰岛素作用，也可通过影响β细胞功能和调节与氧化应激、炎症反应及昼夜节律相关的基因来影响葡萄糖的稳态 [31] 。Bawah等 [29] 的研究结果显示，妊娠早期血清内脂素水平与GDM的发生具有相关性，以≥2.80 ng/ml的内脂素水平预测GDM的灵敏度和特异度分别为70%和87.1%，AUC为0.799。而Zhang [32] 的研究表明，孕早期血清内脂素水平与GDM的发生并无独立相关性。内脂素可否成为GDM的早期预测因子尚无统一定论，仍需要扩大样本量进一步证实。

鸢尾素是一种新型脂肪因子和肌球蛋白，是由蛋白水解酶剪切纤维连接蛋白III型结构域5 (FNDC5)氨基端信号肽及羧基端疏水结构域而得到的112个氨基酸残基构成的。鸢尾素促进白色脂肪组织转化为棕色脂肪组织，上调解偶联蛋白1 (Uncoupling protein 1, UCP1)在白色脂肪细胞中的表达，从而增加能量消耗，对改善IR有一定促进作用 [33] 。Wang等 [34] 的研究发现GDM患者妊娠早期血清鸢尾素水平低于非GDM孕妇，当妊娠早期鸢尾素水平界值取155 ng/mL时，预测GDM的发生的灵敏度和特异度最高，分别为67.6%和70.7%，AUC为0.723。Sancak等 [35] 的研究也发现，相较于非GDM孕妇妊娠早期GDM组血清鸢尾素水平更低，且随着妊娠周数的增加，妊娠中期血清鸢尾素水平均明显高于妊娠早期。以上研究结果表明，血清鸢尾素水平可作为前瞻性的标志物预测GDM，随着孕期IR的发展代偿性水平逐渐升高，而GDM孕妇在妊娠起始时鸢尾素浓度低于正常对照组，可能由于其肌肉组织中某些因子的表达及功能受损影响了鸢尾素的分泌，其分子机制尚需进一步详细的研究及探讨。

5. 炎症因子

炎症因子可引起IR，但其机制较为复杂，目前尚未明确。多项研究曾证实IR受体信号转导通路可能受参与及介导炎症反应的化学因子干扰 [36] ；炎症因子亦可通过在氧化应激反应中发挥作用，直接使胰岛细胞受损，加重IR；并且，炎症介质能够通过内分泌及旁分泌作用调节糖类物质代谢，降低如骨骼肌细胞、脂肪细胞等多种细胞对胰岛素的敏感性，从而推动局部或全身IR [37] 。

肿瘤坏死因子-α (Tumor necrosis factor α, TNF-α)是一种促炎细胞因子，在妊娠期主要在胎盘组织中的巨噬细胞表达，TNF-α可通过破坏葡萄糖转运体GLUT-4的易位和胰岛素信号转导来降低胰岛素敏感性 [38] [39] 。TNF-α水平随着孕周的增加而逐渐上升，胎盘中TNF-α的表达被认为与妊娠相关的IR有关。一项国外研究发现，GDM组孕妇较非GDM组在孕12周与孕24周时TNF-α水平均明显增高 [40] 。卢敏等 [41] 的研究结果显示，妊娠早期GDM组的TNF-α明显高于对照组，且不管在妊娠早期还是晚期，TNF-α与HOMA-IR的相关性最显著，其预测GDM的AUC为0.855。以上研究表明TNF-α有望成为GDM的早期预测标志物。

超敏C反应蛋白(high sensitive C-reactive protein, CRP)是一种由肝脏合成的非特异性炎性标志物，可提示全身性炎症反应。Alamolhoda等 [42] 的研究结果显示，相较于非GDM孕妇妊娠早期GDM组血清CRP水平明显更高，提示其可以作为GDM的早期预测标志物。而Syngelaki等 [43] 的研究认为CRP水平受体质量指数(body mass index, BMI)影响，在校正BMI后CRP与GDM的相关性明显降低。以上研究表明，孕早期CRP水平可否作为独立指标预测GDM的发生尚存在争议，还需要开展更多临床试验进一步证实。

白细胞介素-6 (interleukin 6, IL-6)在临床上被广泛应用于感染相关性疾病的检测，是评估炎症反应的重要指标之一，与IR及2型糖尿病等显著相关 [44] 。一项Mate分析，对近年来关于IL-6预测GDM的研究结果进行总结归纳后得出结论，相较于健康孕妇，GDM孕妇血清中IL-6水平明显更高。IL-6作为采样简单，价格低廉的临床常用指标，可用于预测GDM的发生风险 [45] 。

6. 其他

与GDM的发生风险增加有关的孕早期血生化指标还有许多，例如胎盘生长因子、血清铁蛋白、肾功能指标、肝功能指标、维生素D、凝血功能指标等，都有可能成为GDM早期预测因子，但各指标预测GDM的价值存在一定差异，目前尚未有统一标准，更深入、系统的研究仍需开展。

7. 结语

综上所述，孕早期血糖指标、血脂指标、脂肪因子、炎症因子等多种标志物水平，都被发现与GDM的发生风险增加有关，在GDM的早期预测中具有一定价值。但目前仍缺乏国内外公认的预测指标，各个研究对于预测指标的最佳界值亦无统一定论，需要进一步的研究和验证，筛选出检测简单、高灵敏性和高特异性的预测标志物，以期建立良好的GDM早期预测模型，做到对GDM的早诊断、早干预、早治疗，有效提高GDM孕妇及围产儿预后，为临床治疗和母婴保健提供更有针对性的措施。

NOTES

^*通讯作者。