艾拉莫德治疗类风湿性关节炎的诊疗进展

Advances in the Diagnosis and Treatment of Rheumatoid Arthritis with Iguratimod

摘要: 艾拉莫德(iguratimod, IGU)是一种改善风湿病情类药物，具有抑制炎症、减少骨破坏等作用，在类风湿性关节炎治疗中取得了良好的疗效。在临床试验中，IGU被证明优于安慰剂，其与其他抗风湿药物联合治疗使得疾病活跃度显著改善。在这篇综述中，我们总结了IGU的作用机制及其临床有效性和安全性的研究现状。

Abstract: Iguratimod (IGU) is a kind of rheumatoid drug, which has the effect of inhibiting inflammation and reducing bone destruction, and has achieved good curative effect in the treatment of rheumatoid arthritis. In clinical trials, IGU was shown to be superior to placebo, and its combination with other anti-rheumatic drugs resulted in a significant improvement in disease activity. In this review, we summarize the current status of research on the mechanism of action of IGU and its clinical efficacy and safety.

1. 引言

类风湿性关节炎(RA)是一种以侵蚀性、对称性关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫病 [1] 。RA的发病机制不明，基本病理表现为滑膜炎、血管翳形成，伴随病程的延长，会逐渐出现关节软骨和骨破坏，导致关节畸形、功能丧失，最终导致残疾 [2] [3] [4] 。除此以外，还可累积呼吸系统、心血管、血液系统、神经系统等，严重威胁人类健康 [5] 。本病呈全球性分布，是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一，流行病学调查显示，RA的世界患病率约0.5%，亚洲患病率0.04%~0.55%，中国患病率0.32%~0.34%，中国患病人数约400万 [6] 。随着病程的延长，残疾及功能受限发生率升高 [7] 。RA不仅造成患者身体机能、生活质量和社会参与度下降，也给患者家庭和社会带来巨大的经济负担。

目前，RA治疗药物主要包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、改善病情抗风湿药(DMARDs)、糖皮质激素以及生物制剂。传统DMARDs包括来氟米特、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等，已经得到了广泛应用，能有效降低疾病活动度、延缓病情进展、降低致残率 [8] ，国际上甲氨蝶呤的使用率高达83.0%，我国使用率仅为55.9%；国际上来氟米特的使用率位于甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶之后，为21%，在我国的使用率仅次于甲氨蝶呤，为45.9%；柳氮磺吡啶我国使用率方面为4.4%，国外约为43% [5] 。DMARDs目前仍然是RA治疗的一线用药，其中甲氨蝶呤作为基石药物，首选推荐单药治疗，存在甲氨蝶呤禁忌或不耐受的情况下，可考虑来氟米特或柳氮磺吡啶。传统合成DMARDs起效较慢，约需1~3个月，在中、高疾病活动度RA患者中可联合糖皮质激素作为桥接治疗，以快速控制症状 [8] 。

但此类药物不良反应如血液系统损害、肝肾损害、胃肠道反应等较常见。近年研制的生物制剂虽能抑制炎症活动效果好，不良反应少；但由于价格昂贵，患者依从性差，难以达到满意的疗效 [9] 。

艾拉莫德(iguratimod, IGU)是2011年获中国食品药品监督管理总局批准的抗风湿药。艾拉莫德(IGU)为我国与日本联合研发的、我国第一个具有自主知识产权的新型改善病情的抗风湿药物(DMARDs)，其成功研制上市对于治疗和控制风湿性疾病具有极其重要的意义。艾拉莫德是新型DMARDs，其化学名称为N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺，属甲磺酰胺家族成员。

2. IGU在RA治疗中的作用机制

① 抗炎镇痛作用：RA发病机制较为复杂，主要是自身免疫系统破坏，免疫功能紊乱，炎症反应得不到有效的控制，IGU选择性抑制环氧合酶2 (COX2)减少炎症组织中前列腺素的产生，抑制炎症组织释放缓激肽，从而减少炎症反应 [10] 。

② 影响免疫球蛋白的合成：IGU与B淋巴细胞相互影响，抑制IgG、IgA、IgM等免疫球蛋白的形成，直接影响RA患者免疫球蛋白的表达 [11] 。

③ 抑制细胞因子：在细胞因子中，IL-1、IL-6、IL-17、α-肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)等是RA发病过程中发挥重要作用的细胞炎性因子，IGU对多种细胞因子TNF-α、IL-6、IL-4以及IL-17都有显著的抑制作用 [12] 。

④ 缓解骨破坏，促进骨生成：RA关节的骨质流失病理变化与促炎性因子激活破骨细胞、促进骨吸收密切相关。RANKL/RANK/OPG信号通路在骨代谢的调控中发挥重要作用，是维持破骨细胞骨吸收与成骨细胞骨形成平衡的关键途径 [13] 。RANK位于破骨细胞前体细胞或成熟破骨细胞的细胞膜表面，是一种跨膜分子。OPG和RANKL均由成骨细胞产生，RANKL是肿瘤坏死因子中的一员，是RANK的配体，可与破骨细胞表面的RANK受体结合从而促进破骨细胞的激活和分化，抑制破骨细胞凋亡 [14] 。OPG与RANK竞争结合RANKL，对破骨细胞的形成有抑制作用 [15] 。Th17、Treg细胞在正常免疫状态下保持平衡状态，其中Th17细胞表现出高度的促炎作用，并对破骨细胞和骨破坏有促进作用 [16] ，Th17细胞主要通过产生IL-17和肿瘤坏死因子-α等细胞因子发挥作用，IL-17不仅可以直接促进RANKL的表达，还可作为前炎症介质，在炎症的产生中发挥重要作用，而Treg细胞的表达可减轻炎症反应和骨损伤程度，Treg细胞可直接作用于成骨细胞促进OPG的表达 [17] ，IGU可下调Th17细胞并上调Treg细胞，从而起到抑制骨破坏 [18] [19] 。

3. IGU在RA治疗中的临床应用

研究IGU的最大耐受量为50毫克/天，IGU的药代动力学特征和代谢效应支持进一步的临床开发，用于治疗自身免疫性疾病。大量临床试验证实，IGU是治疗类风湿关节炎的新选择。I期、II期和III期试验已经证明了IGU单一疗法在24周内的有效性和安全性。IGU通常在8周内生效，比MTX快。IGU治疗显示出早期和持久的疗效。此外，50毫克(每天两次，25毫克)的IGU的疗效相当于每周15毫克的甲氨蝶呤的疗效 [20] 。一项多中心、前瞻性、观察性研究纳入了自2012年上市以来接受IGU治疗的所有可评估的RA患者，评估了治疗52周DAS28的疗效和不良反应，包括肝和肾功能障碍、间质性肺疾病、胃肠道和血液紊乱以及感染，结果表明了IGU在RA患者中的长期安全性和有效性 [21] 。IGU可以与多种抗风湿药物联合治疗类风湿关节炎。临床研究表明，艾拉莫德与甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等传统DMARDs相比，治疗效果相当，此外艾拉莫德传统DMARDs联用可增加临床疗效 [22] [23] 。有研究将80例难治性类风湿性关节炎患者随机分为两组。对照组给予甲氨蝶呤口服，观察组在此基础上联合艾拉莫德治疗，观察6个月。结果表明观察组的显效率和有效率均高于对照组，且治疗6个月后，观察组RF、CRP、ESR均优于对照组 [24] 。同时国外研究也表明艾拉莫德和MTX联合治疗是有效的 [25] [26] 。此外，MTX经常与来氟米特(LEF)联合治疗RA [27] [28] [29] [30] [31] ，上述研究均证实添加IGU可能是一种有效且安全的补充治疗。

4. 小结及展望

IGU的作用包括抗炎、免疫调节和骨代谢。其选择性抑制COX-2，对COX-1的抑制作用弱，从而减少炎症反应；并且可抑制B细胞和免疫球蛋白及IL-1，TNFα，IL-6，IL-8等的生成；此外，艾拉莫德在骨代谢中促进成骨作用，其可通过抑制骨破坏和促进骨细胞形成两个方面作用。大多数患者在治疗后病情得到有效控制。然而，未来还需要更大的样本量和更长的观察时间来评估IGU作用。此外，我们还总结了许多关于IGU的临床研究，IGU已被证明优于安慰剂，但不逊于甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶。这些数据表明，IGU是一种有效的一线csDMARDS，已成为治疗RA的新选择，并被亚太风湿病联盟(APLAR)列为治疗指南中推荐的DMARDS药物。然而，目前对IGU的研究存在一定的局限性。目前对其抗炎、免疫调节和骨代谢机制的研究还很有限，本药临床研究以短期为主，因此，需要进行多中心和长期的安全性研究。同时关于其的联合用药研究较少，仍需进一步研究。

NOTES

^*通讯作者。