免疫出生错误预防接种现状和进展

Current Status and Progress of Inborn Errors of Immunity

摘要: 免疫出生错误患者易患感染且病情往往较重，严重者甚至可能死亡，预防接种对于IEI有重要意义。研究发现，预防接种不仅可用于预防传染性疾病，还可以通过疫苗反应评估各种综合征表型并对某些感染进行治疗。由于缺乏对IEI免疫应答机制的了解，预防接种作为诊断及治疗某些IEI的一种方法，其作用有待进一步深入研究。

Abstract: Patients with inborn errors of immunity are prone to infection and often have severe disease, and severe cases may even die, and vaccination is of great significance for IEI. Studies have found that vaccination can be used not only to prevent infectious diseases, but also to assess various syndromes and treat certain infections through vaccine response. Due to the lack of understanding of the immune response mechanism of IEI, the role of vaccination as a method of diagnosis and treatment of some IEIs needs to be further studied.

1. 引言

免疫出生错误(inborn errors of immunity, IEI)是指由遗传或先天性因素导致免疫结构或功能障碍所致的一类疾病 [1] ，可累及固有免疫和(或)适应性免疫。2022年IEI分类共纳入485种IEI，分为十大类疾病，包括：① 联合免疫缺陷；② 具有综合征特点的联合免疫缺陷；③ 以抗体缺陷为主的免疫缺陷；④ 免疫失调性疾病；⑤ 先天性吞噬细胞数量和/或功能缺陷；⑥ 固有免疫缺陷；⑦ 自身炎症性疾病；⑧ 补体缺陷；⑨ 骨髓衰竭综合征；⑩ PID拟表型 [2] 。感染是IEI最常见最重要的临床表现，可引起严重后果，甚至导致死亡 [2] [3] 。预防接种对于IEI而言具有重要意义 [4] 。但需要注意的是IEI患儿在注射疫苗后可能出现异常免疫反应，发生疫苗相关异常反应，有学者 [5] 对2010年~2017年新诊断为PID的患儿进行了调查发现：对于该研究中的SCID患儿而言，约51%在接种后出现卡介苗相关并发症，其中2/3表现为播散性卡介苗病，其余则表现为局部反应。所以IEI患儿接种疫苗需要引起高度重视。

2. IEI预防接种现状

我国儿童的预防接种主要由基层医疗机构实施及管理，但目前仍存在基层诊疗能力不足、部分负责接诊的儿科医生在免疫接种方面认识不足、对接种不良反应判断处理不及时，导致各类疫苗疑似预防接种异常反应、延迟接种、预防接种差错时有发生，进一步加重了患儿家长对疫苗接种的顾虑 [6] [7] ，导致IEI患儿预防接种率明显低于正常儿童 [8] 。在一项关于重庆市特殊健康状态儿童计划免疫影响因素的研究中发现 [9] ：神经系统疾病、免疫系统疾病、出生缺陷是预防接种延迟最长、延迟率最高的疾病类型。依据国内外相关资料，预防接种异常反应的分类是多种多样的，其中常见的异常反应包括发热、皮疹、头痛、头晕、乏力、过敏反应等 [10] [11] [12] [13] 。目前关注较多的是接种卡介苗及口服脊髓灰质炎疫苗(OPV)引发的预防接种异常反应。截至今日，卡介苗依然是预防和控制结核的最有效方式之一。但有学者对2017年~2019年间进行IEI筛查的儿童进行了调查 [14] ：有88%存在BCG并发症的患儿被证明有潜在的IEI。OPV是用于控制脊髓灰质炎疫苗流行的一种疫苗，从20世纪60年代开始在我国推广。在过去十年中，全世界已向近30亿儿童接种了100多亿剂口服脊髓灰质炎疫苗，从而使脊髓灰质炎减少了99%以上。但对IEI患儿来说，他们在确诊之前可能已经按照计划免疫程序接种了OPV，但患者体内往往不能产生足够抗体，病毒可在其体内长期存在，并且排出的疫苗衍生脊灰病毒还可以感染其他易感者，最终形成循环。有学者对IEI合并疫苗相关性脊髓灰质炎进行了回顾性分析发现 [15] ：与疫苗相关的脊髓灰质炎病毒感染的神经系统表现可能是一些IEI患者的首发症状，IEI患与疫苗相关的脊髓灰质炎的风险比正常人高至少100倍，尤其是在无丙种球蛋白血症和低丙种球蛋白血症患者中尤为突出。与此同时，随着消灭脊灰工作的进展和灭活脊髓灰质炎疫苗的使用，IEI患者排出的脊灰相关病毒终将成为脊灰病毒的主要来源，对全球消灭脊髓灰质炎病毒造成威胁 [16] [17] 。目前我国疾病预防控制中心也在开展IEI患者脊髓灰质炎病毒携带状况的监测，从而了解IEI患者中脊髓灰质炎病毒的携带状况和发生与疫苗相关的脊髓灰质炎的潜在危险，为我国在全球消灭脊髓灰质炎后期免疫策略和脊髓灰质炎防控措施的制定提供依据。

3. IEI预防接种预防性应用

3.1. IEI预防接种意义

IEI由于其自身类型的多样性可以在不同的个体上表现出不同的临床表现，其中感染是最常见的临床表现，也是影响IEI预后的关键因素。IEI患儿由于自身疾病特点及常常出入医疗场所等原因，他们较健康儿童更容易发生某些感染，可引起严重后果，甚至导致死亡 [2] [3] 。预防接种对于IEI而言具有重要意义。美国疾病控制和预防中心等组织均建议IEI患者进行合理的预防接种，以期降低IEI患者中疫苗可预防感染的发病率和死亡率 [18] 。

3.2. IEI预防接种原则

原则上IEI患者可以接种灭活疫苗，接种活疫苗需要根据不同的IEI种类决定，总之无论接种何种疫苗都需要经预防接种医生与免疫科医生充分权衡接种后的收益和风险后做出抉择 [1] [3] [19] 。

IEI患者的预防接种是需要谨慎的，接种前需要对IEI的免疫功能进行评估，常见的检查包括免疫球蛋白、免疫球蛋白亚群类水平和特异性抗体水平(如破伤风和白喉)。细胞免疫状态的检查包括淋巴细胞数(即全血细胞分类计数)，淋巴细胞亚群计数和比例(即T淋巴细胞和CD4+ T淋巴细胞与CD8+ T淋巴细胞比值)，以及检测特异性或非特异性刺激后T淋巴细胞功能试验(如淋巴细胞增殖实验)等 [19] 。国内关于IEI患者预防接种的资料相对较少，目前大多认为IEI原则上可以进行灭活疫苗的接种，但活疫苗的安全性取决于免疫缺陷的程度；无论进行何种疫苗的接种，都需要明确诊断后对患者的免疫状态进行充分的评估，对接种后的利弊进行权衡后方可进行接种，具体建议如下(见表1) [1] [3] [8] [19] 。

4. IEI预防接种诊断性应用

人们试图通过评估疫苗的有效性(在接种疫苗前后测量抗体)来实现IEI预防接种的诊断性应用。IEI疫苗接种的诊断性应用研究较多的是肺炎球菌结合疫苗以及多糖疫苗。肺炎球菌多糖疫苗(PPV)可以用来预防肺炎和侵袭性肺炎球菌疾病 [20] ，目前的指南建议使用PPV IgG来评估怀疑抗体缺乏的个体 [21] 。有研究 [22] 对丹麦2011年至2016年在单个三级中心疑似IEI的229名成年患者的诊断性疫苗接种进行了统计，发现只有39名患者完全符合美国过敏、哮喘和免疫学学会(AAAAI)指南。另一方面疫苗的有效性主要通过是否产生特异性的IgG来评估，若想最大限度利用疫苗对IEI进行诊断，不仅需要知道疫苗在正常人群中的血清转换率，也需要知道其在免疫出生错误人群中的转换率，但不是所有疫苗都能得到这些数据 [23] ，并且通过疫苗反应诊断免疫缺陷的临床标准尚未完全建立 [24] ，因此PID疫苗接种的诊断性应用价值是有限的。

5. IEI预防接种治疗性应用

治疗性疫苗是用于治疗疾病的一类疫苗 [25] ，目前的研究显示可以用于治疗肿瘤 [26] 、自身免疫疾病以及许多不同种类的传染病，如宫颈癌、艾滋病、结核病等，其中研究较多的是人乳头瘤病毒(HPV)疫苗。HPV常通过性传播感染，是宫颈癌、生殖器疣的常见致病原因 [27] 。由于宿主对HPV的防御是依赖于完整和有效的细胞免疫，包括T细胞和自然杀伤(NK)细胞毒性，所以当患者出现严重或顽固难以清除的疣时，应提高对IEI的警惕。重症联合免疫缺陷病(SCID)、普通变异型免疫缺陷病(CVID)等固有和适应性

Table 1. Inborn errors of immunity vaccination recommendations

表1. 免疫出生错误预防接种建议

SCID：重症联合免疫缺陷病；DGS：DiGorge综合征；LAD：白细胞黏附分子缺陷；CHS：Chediak-Higashi综合征；WAS：Wiskott-Aldrich综合征；ATM：共济失调毛细血管扩张症。

免疫缺陷患者曾有合并疣的报道 [28] 。研究表明在IEI患者中存在一些疫苗用于治疗明确感染而非预防的案例 [23] 。据报道 [29] 一名17岁的特发性免疫缺陷病的男性患者既往有持续7年的手部疣和类似的足疣，但在接种四价的HPV疫苗之后疣开始消退，并在接种第三剂疫苗后几周内发现所有疣完全消退。但由于治疗性疫苗的研究时间尚短，仍然存在很多问题，例如怎样进行免疫调节，如何延长疫苗的作用时间等，故在大范围使用前仍需要大量工作来证明治疗性疫苗的有效性 [25] 。

6. 讨论与展望

过去的30年里 [30] ，预防接种取得了显著成果，全世界约85%的儿童进行了预防接种，减少了麻疹、白喉、破伤风等传染性疾病的侵害。IEI预防接种对于IEI患者健康的维持同样重要 [4] 。免疫低下的患儿进行不恰当的预防接种后可能会发生相应的预防接种异常反应，有研究对2007年至2019年转诊至印度医学研究理事会(ICMR)国家免疫血液学研究所的IEI患儿进行了数据统计，其中有57.7%患有BCG并发症的患者存在IEI，这表明BCG相关并发症可能是某些IEI的首发症状 [14] 。这也进一步提示新生儿筛查对早期发现IEI及合理预防接种非常重要。在美国，新生儿SCID的早期筛查工作取得良好效果。我国人口众多，大范围实现新生儿筛查的难度不容小觑，但新生儿IEI筛查对提高出生人口质量具有重大意义。我国广大医生应加强对IEI的了解和相关预防接种知识的学习，对有家族史并再次怀孕的家庭进行遗传咨询从而避免患病胎儿的出生 [31] ；对疑似IEI的患儿和家庭而言，完善相关检查，在明确IEI类型之后，由医生和疫苗接种人员共同负责，评估患儿的免疫状态后进行适当的预防接种。目前我国已通过建立IEI登记数据库、开设特殊健康状态儿童预防接种门诊、增加预防接种培训宣教等方式提高各级医生及患儿家长对IEI预防接种知识的了解学习，未来仍需加大以上措施执行力度，力求切实有效地推进IEI的合理预防接种。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

NOTES

^*通讯作者。