^99mTc-MIBI显像联合超声对乳腺癌新辅助化疗疗效的评估

Evaluation of the Efficacy of Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer Using ^99mTc-MIBI Imaging Combined with Ultrasound

摘要: 本文探讨^99mTc-MIBI显像联合彩色多普勒超声诊断与临床触诊法在乳腺癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NAC)疗效评估的应用价值。研究对象为70例未接受手术的乳腺癌患者(76个病灶)，分别在NAC化疗前和进行2~3疗程化疗后进行临床触诊、彩色多普勒超声以及^99mTc-MIBI显像检查。以^99mTc-MIBI显像的核素肿瘤反应(STR) > 30%为有效标准，临床疗效参照WHO标准评价。以NAC后手术切除病理反应为标准，以I级定为无效，II、III级定为有效。^99mTc-MIBI显像法检查NAC化疗前后乳腺癌患者的放射性计数比值(T/N)，NAC化疗有效者45例，其T/N值前后分别为3.326 ± 1.119和1.996 ± 0.792，差异有统计学意义(t = 19.986, p < 0.001)；NAC化疗无效者31例，其T/N值前后分别为3.001 ± 1.153和2.434 ± 1.104，差异有统计学意义(t = 8.181, p < 0.001)。病理评价II级~III级的60例乳腺癌患者，T/N值经过NAC化疗前后存在显著性差异，具有统计学意义(p < 0.001)，而病理评价I级的16例乳腺癌患者经NAC化疗前后T/N值无显著性变化，无统计学意义(p = 0.342 > 0.05)。^99mTc-MIBI显像法、彩色多普勒超声诊断法和临床触诊法评价NAC疗效的敏感度、特异度和准确度分别为87.500%、89.286%、88.158%，80.851%、82.759%、81.579%，72.727%、75.001%、73.750%。以病理检查为标准，^99mTc-MIBI显像评价NAC疗效的灵敏度、特异性和准确性高于彩色多普勒超声诊断法和临床触诊法，后续对乳腺癌患者可进行^99mTc-MIBI显像与彩色多普勒超声共同检查，提高NAC疗效评估的准确性。

Abstract: This study aims to explore the effectiveness of combining ^99mTc-MIBI scintigraphy with color Doppler ultrasound diagnosis and clinical palpation for evaluating the efficacy of neoadjuvant chemotherapy (NAC) in treating breast cancer. The study included 70 cases of non-operated breast cancer patients with a total of 76 lesions. Clinical palpation, color Doppler ultrasound, and ^99mTc-MIBI scintigraphy were conducted before NAC chemotherapy and after 2~3 courses of chemotherapy. In the assessment, a tumor response (STR) of >30% based on ^99mTc-MIBI imaging was considered effective, and the clinical efficacy was evaluated according to the WHO criteria. The post-NAC surgical pathological response was used as the standard, with Grade I defined as ineffective and Grades II and III as effective. The study assessed the radiotracer uptake ratio (T/N) in breast cancer patients before and after neoadjuvant chemotherapy (NAC) using ^99mTc-MIBI scintigraphy. The result indicated that the effective cases of NAC chemotherapy were 45 (n = 45), and the T/N values before and after treatment were 3.326 ± 1.119 and 1.996 ± 0.792, respectively, with a statistically significant difference observed (t = 19.986, p < 0.001). The result demonstrated that NAC chemotherapy was ineffective (n = 31), the T/N values before and after treatment were 3.001 ± 1.153 and 2.434 ± 1.104, respectively, showing a statistically significant difference (t = 8.181, p < 0.001). Among the 60 patients with pathological grade II~III breast cancer, there was a significant difference in T/N values before and after NAC chemotherapy, which was statistically significant (p < 0.001). However, among the 16 patients with pathological grade I breast cancer, there was no significant change in T/N values before and after NAC chemotherapy, with no statistical significance observed (p = 0.342 > 0.05). The sensitivity, specificity, and accuracy for evaluating the effectiveness of NAC using the ^99mTc-MIBI imaging method, color Doppler ultrasound diagnostic method, and clinical palpation method were: ^99mTc-MIBI imaging: sensitivity 87.500%, specificity 89.286%, accuracy 88.158%; color Doppler ultrasound: sensitivity 80.851%, specificity 82.759%, accuracy 81.579%; clinical palpation: sensitivity 72.727%, specificity 75.001%, accuracy 73.750%. Based on pathological examination as the gold standard, the sensitivity, specificity, and accuracy of evaluating NAC effectiveness using ^99mTc-MIBI imaging are higher than those of color Doppler ultrasound diagnostic method and clinical palpation. Subsequent examinations of breast cancer patients with both ^99mTc-MIBI imaging and color Doppler ultrasound can enhance the accuracy of NAC effectiveness assessment.

1. 引言

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，且其发病率多年来一直居高不下，乳腺癌对女性身体和心里健康造成严重威胁 [1] 。近几十年以来，乳腺癌患者因女性生殖、临床和代谢等原因急剧增长，其致死率高达全球第二位 [2] 。在遵循整体治疗效果的前提下，缩小乳腺外科手术或者进行无创治疗乳腺癌将是未来发展和关注的重点。这将对提高乳腺癌患者的生活质量起到有效帮助。

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NAC)是指乳腺癌患者在进行手术治疗前进行治疗，从而达到减少肿瘤细胞扩散、消灭微小转移灶、降低肿瘤临床分期，并减少耐药性的目的 [1] [2] [3] 。NAC将提高乳腺癌患者的保乳率，且对手术前后的介导有较好的效果 [4] 。准确且无创的评价乳腺癌NAC疗效将对临床医师及时调整治疗方案起到关键性作用 [5] 。

本研究将探讨^99mTc-MIBI显像联合彩色多普勒超声法、临床触诊法在乳腺癌患者NAC疗效评估的应用价值。并以病理学组织学反应为标准，对比上述三种诊断方法在NAC化疗的敏感度、特异度和准确度，为后续诊断乳腺癌患者NAC疗效提供检查方法指导。

2. 研究对象与方法

2.1. 研究对象

回顾性选取2016年4月~2020年9月于威海市市立医院乳腺外科经病理确认为乳腺癌的70例(76个病灶)的乳腺癌患者为本实验研究对象。均为女性，年龄区间为35~64岁，平均年龄51.316 ± 7.461岁。无心、肝、肾功能严重损害，均能耐受化疗。肿瘤细胞病理形态学改变I级16例，II期40例，III期20例。化疗前及经2~3个周期NAC化疗后行临床触诊、彩色多普勒超声诊断和^99mTc-MIBI显像乳腺显像检查。

纳入标准：1) 所有患者均有手术后完整病理学资料；2) NAC化疗前及经2~3个周期NAC化疗后行^99mTc-MIBI显像和乳腺超声检查，影像学资料完整 [6] 。排除标准：1) 3个月内有乳腺手术史、新辅助化疗及放射治疗者；2) 哺乳期及妊娠期患者；3) 排除远处转移病灶。

2.2. 检查与诊断方法

超声检查采用PHILIPS公司(美国)的IU22彩色多普勒超声诊断仪和HITACHI公司(日本)的EUB-8500型彩色多普勒超声诊断仪，浅表线阵探头，频率范围为7~12 MHz。患者取仰卧位，脱去上衣并双手抱头以充分暴露双侧乳房及腋窝，探头经体表行超声检查，以乳头为中心进行放射状、顺时针、多切面序贯扫查。

显像剂：北京师宏药物研制中心提供的^99mTc-甲氧基异丁基异腈(^99mTc-sestamibi，^99mTc-MIBI显像)，放化纯度大于95%。扫描参数：能峰140 KeV，窗宽10%。显像方法：BSGI显像：采用Dilon 6800伽玛照相机，分别采集双侧乳房头尾位与内外侧斜位；于患者乳腺病灶对侧的肘静脉或手背静脉注射^99mTc-MIBI显像740 MBq，5~10 min 后分别采集双侧乳房头尾位与内外侧斜位图像，采集时间为6 min/体位。

2.3. 图像分析与诊断标准

由2名中级以上职称的超声科与核医学科专业医师分别对超声图像和^99mTc-MIBI显像图像进行双盲分析。由同一操作者采用半定量分析方法测定肿瘤感兴趣区放射性计数(T)及对侧相应部位感兴趣区放射性计数(N)，计算肿瘤摄取率(T/N)的均值。根据化疗前摄取率(BUR)和化疗后摄取率(AUR)计算核素肿瘤反应(STR)，STR = (BUR − AUR)/BUR × 100%。STR > 30%为治疗有效。

2.4. 彩色多普勒超声诊断与临床触诊检查

乳腺癌患者经NAC化疗前后均加做临床触珍及彩色多普勒超声检查。彩色多普勒超声：病人取仰卧位，依次对乳腺各个象限进行扫查，发现病灶，对原发肿瘤作各切面扫查，选取与腺体平面平行的最大径为长径，与腺体平面平行且垂直于长径的最大径为宽径，与腺体平面垂直且垂直于长径的最大径为厚径，测量长径、宽径和厚径三个经线，选取其中最大者作为肿瘤的最大直径。临床触诊检查：病人取舒适体位坐位或仰卧位，依次触珍乳腺各个象限，发现病灶后，测量肿瘤最大平面，选取肿瘤最大长径。NAC化疗前后采用相同的体位，且出同一医师操作，重复上述测量。

2.5. 化疗方案

术前选用以下化疗方案：(1) TAC方案(多西他赛75 mg/m² + 表柔比星75 mg/m² + 环磷酰胺500 mg/m²)，共28例；(2) EC-T (表柔比星90 mg/m² + 环磷酰胺600 mg/m² + 多西他赛90 mg/m²)，共42例；2~3周期行^99mTc-MIBI显象，乳腺彩超及临床查体检查，化疗结束行保乳手术或乳房改良根治术。

2.6. NAC疗效判定

显像评价：NAC化疗前后进行^99mTc-MIBI显像，T/N比值降低 > 30%为“有效”，否则定为“无效”。临床触诊及彩色多普勒超声法评价：采用国际工作小组制定的《实体瘤缓解评估标准》(RECIST)，将疗效分为完全缓解(CR)：肿瘤完全消失：部分缓解(PR)：肿瘤最大直径减少30%以上；进展(PO)：肿瘤最大直径增加20%以上：稳定(SD)：介于部分缓解和进展之间。其中，CR及PR为“有效”，SD及PD为“无效” [7] 。依据化疗后肿瘤细胞病理形态学改变的程度分为以下3级，I级：以病灶癌细胞退化变性为主要表现；II级：以病灶肉芽肿形成为显著特点；III级：以纤维组织明显增生和瘢痕形成为主要特点。临床疗效评价I级为弱效，II、III级为显效。

2.7. 统计学分析

采用SPSS 24.0 进行数据处理，^99mTc-MIBI显像所得T/N值采用均数 ± 标准差( $\bar{x}\pm s$ )表示，NAC化疗前后差异比较采用进行χ²检验或t检验，p < 0.05代表为显著性差异，具有统计学意义。以术后病理组织学结果为金标准，评价指标包括灵敏度、特异度、准确性、阳性预测值及阴性预测值。

3. 结果

3.1. 一般资料解析

如下表1所示，纳入70例乳腺癌患者，其中病灶76例。患者均为女性，患者年龄在35~64岁，平均年龄(51.316 ± 7.461)岁，病灶最大直径 ≤ 20 mm，平均病灶直径为(11.19 ± 4.62) mm。病理类型：浸润性导管癌41例，浸润性小叶癌29例，粘液腺癌6例。

Table 1. The basic information of breast cancer patients

表1. 乳腺癌患者的基本资料

3.2. NAC化疗前后^99mTc-MIBI显像摄取变化与化疗组织反应

乳腺癌患者包括组织学评价I级16例(26.316%)、II级40例(52.632%)、III级20例(21.053%)。如下表2所示，经过2~3周期NAC化疗，组织学评价I级的乳腺癌患者其T/N值NAC治疗前为2.198 ± 0.193，NAC化疗后为1.623 ± 0.311，两组差值及其95%可信区间为0.575 (−0.404, 0.747)；进行配对样本t检验，t = 7.153，p = 0.342 > 0.05。组织学评价I级的乳腺癌患者T/N值在NAC化疗前后不存在统计学差异。

经过2~3周期NAC化疗，组织学评价II级的乳腺癌患者其T/N值NAC治疗前为3.088 ± 1.007，NAC化疗后为2.164 ± 0.998，两组差值及其95%可信区间为0.923 (0.767, 1.080)；进行配对样本t检验，t = 11.891，p < 0.001。组织学评价II级的乳腺癌患者T/N值在NAC化疗前后存在显著统计学差异。组织学评价III级的乳腺癌患者其T/N值NAC治疗前为4.198 ± 1.034，NAC化疗后为2.637 ± 0.980，两组差值及其95%可信区间为1.562 (1.361, 1.763)；进行配对样本t检验，t = 16.228，p < 0.001。组织学评价III级的乳腺癌患者T/N值在NAC化疗前后存在显著性统计学差异。

上述结果表明，病理评价II级~III级的乳腺癌患者，其T/N值(20 min)经过NAC化疗前后存在显著性差异，具有统计学意义(p < 0.001)，而病理评价I级的16例乳腺癌患者经NAC化疗前后T/N值无显著性变化，无统计学意义(p = 0.342 > 0.05)。

Table 2. The relationship between the changes in 99mTc-MIBI uptake values and the response to neoadjuvant chemotherapy (NAC)

表2. ^99mTc-MIBI显像摄取值的变化与NAC化疗反应的关系

通过^99mTc-MIBI显像法检查，乳腺癌患者经NAC化疗前后T/N值变化如下表3所示，NAC化疗有效者为45例，所占总患者比例为59.210%；NAC化疗无效者31例，所占总患者比例为40.789%。NAC化疗有效者T/N值前后分别为3.326 ± 1.119 和1.996 ± 0.792，^99mTc-MIBI显像法评价NAC化疗前后T/N值存在显著统计学差异(t = 19.986, p < 0.001)。NAC化疗无效者T/N值前后分别为3.001 ± 1.153和2.434 ± 1.104，^99mTc-MIBI显像法评价NAC化疗前后T/N值差异有统计学意义(t = 8.181, p < 0.001)。综上，^99mTc-MIBI显像法评价NAC化疗有效者和无效者均存在统计学意义(p < 0.001)。

Table 3. Evaluation of the impact of neoadjuvant chemotherapy (NAC) using 99mTc-MIBI imaging

表3. ^99mTc-MIBI显像评价NAC化疗的影响

3.3. 不同诊断方法评价NAC疗效

3.3.1. ^99mTc-MIBI显像法评价NAC化疗的影响

如下表4所示，乳腺癌患者进行^99mTc-MIBI显像检查，以NAC化疗后T/N值降低30%以上作为治疗有效为判断标准，并结合病理组织学反应结果进行NAC疗效评判。^99mTc-MIBI显像检查评价有效者45例，其中病理组织学反应有效者42例，无效者3例；无效者31例，其中病理组织学反应有效者6例，无效者25例。以病理学诊断为标准，^99mTc-MIBI显像法评价NAC疗效的敏感度、特异度和准确度分别为87.500%，89.286%和88.158%，阳性预测值和阴性预测值分别为93.333%和80.645% (表7)。

Table 4. Evaluation of neoadjuvant chemotherapy (NAC) efficacy using 99mTc-MIBI imaging and pathological examination

表4. ^99mTc-MIBI显像法评价NAC疗效与病理检查评价

3.3.2. 彩色多普勒超声法评价NAC化疗的影响

如下表5所示，乳腺癌患者在NAC化疗前后进行彩色多普勒超声检查，43例超声检查诊断为CR + PR，病理检查显示有效为38例，无效为5例；33例超声检查诊断为SD + PD，病理检查显示有效者为9例，无效者为24例。NAC化疗后肿瘤减小差异有统计学意义(p < 0.05)，彩色多普勒超声检查的敏感度、特异度和准确度分别为80.851%，82.759%和81.579%，阳性预测值和阴性预测值分别为88.372%和72.727% (表7)。

Table 5. Evaluation of neoadjuvant chemotherapy (NAC) efficacy using color Doppler ultrasonography and pathological examination

表5. 彩色多普勒超声法评价NAC疗效与病理检查评价

3.3.3. 临床触诊法评价NAC化疗的影响

乳腺癌患者在NAC化疗前后进行临床触诊检查，结合病理组织学反应结果进行NAC疗效判断。如下表6所示，结果表明临床触诊法检查的有效者37例，其中病理组织学反应有效者32例，无效者9例；无效者39例，其中病理组织学反应有效者12例，无效者27例。以病理学诊断为标准，临床触诊法评价NAC疗效的敏感度、特异度和准确度分别为72.727%，75.001%和73.750%，阳性预测值和阴性预测值分别为78.048%和69.231% (表7)。

3.3.4. 不同检查方法评价乳腺癌患者NAC疗效

三种不同检查方法评价乳腺癌患者NAC疗效如下表7所示，就灵敏度而言，^99mTc-MIBI显像法(87.500%)高于彩色多普勒超声法(80.851)和临床触诊法(72.727%)；^99mTc-MIBI显像法特异度最高为89.286%，比多普勒彩色超声法和临床触诊法特异度分别高6.527%和14.285；^99mTc-MIBI显像法、彩色多普勒超声法和临床触诊法评价NAC疗效的准确度分别为88.158%，81.579%和73.750%。综上，

Table 6. Evaluation of neoadjuvant chemotherapy (NAC) efficacy using clinical palpation and pathological examination

表6. 临床触诊法评价NAC疗效与病理检评价

Table 7. Evaluation of neoadjuvant chemotherapy (NAC) efficacy in breast cancer patients using three examination methods

表7. 三种检查方法评价乳腺癌患者NAC疗效

^99mTc-MIBI显像法评价NAC疗效从灵敏度、特异度和准确度方面均优于彩色多普勒超声诊断和临床触诊检查法。

4. 讨论

NAC治疗可缩小肿瘤体积、降低术前分期，使得微转移灶得到早期治疗并减少远处转移的发生，从而使患者获得保乳治疗的机会，最终达到延长患者生存期和提高生活质量的目的 [8] 。在判断NAC化疗对乳腺癌患者的疗效通常采用方法主要有临床触诊、病理学评价和影像学方法 [7] 。乳腺癌影像学检查主要包括彩色多普勒超声检查、X线钼靶、^99mTc-MIBI显像和磁共振等显像方法 [9] [10] [11] 。

多普勒彩色超声检查具有操作简单、检查方便，具有无创、无放射性损伤的优点，被广泛应用于连续观察肿瘤肿块，反映内部结构、肿块与周围组织的关系 [12] [13] 。超声是乳腺癌首选的影像学检查方法，但准确率差异较大，增加了乳腺癌的漏诊、误诊风险 [14] [15] 。临床触诊检查和彩色多普勒超声检查方法多受到医生的主观影响，存在较高比例的假阳性率，存在乳腺癌的诊断准确性有限的问题，而磁共振检查存在检查价格较为昂贵的弊端 [9] 。病理学评价在乳腺癌判断为“金标准”，但存在有创口，且有延迟观察治疗反应并对及时调整治疗方案有一定滞后性。^99mTc-MIBI显像是一种功能性分子影像技术，^99mTc-MIBI显像拥有可以特异性的与线粒体结合的作用，乳腺癌患者的癌细胞中线粒体增多，癌组织中新生血管的发生也可使递送到病灶的药物增加，致恶性肿瘤显影 [10] [16] 。因此，^99mTc-MIBI显像在乳腺癌患者的肿瘤中的聚集可以反映肿瘤细胞的增殖活力，对乳腺癌的探查具有很高的敏感度 [1] 。^99mTc-MIBI显像因其较高的诊断性能和价格低廉的优势，被认为是判断NAC化疗对乳腺癌患者的疗效的重要方式之一。

本研究对比分析利用^99mTc-MIBI显像法判断乳腺癌患者在NAC化疗前后的放射性计数比值(T/N)，结果表明NAC化疗有效组(t = 19.986, p < 0.001)和无效组(t = 8.181, p < 0.001)均有统计学意义。该结果进一步证明了孔丹等的研究，即有效组化疗后^99mTc-MIBI显像摄取相较于化疗前降低，差异有显著性 [17] 。同时，本研究探究病理评价对NAC化疗对乳腺癌疗效的影响。结果表明病理评价II级~III级的乳腺癌患者，^99mTc-MIBI显像T/N值经过NAC化疗前后存在显著性差异，具有统计学意义(p < 0.001)，而病理评价I级的乳腺癌患者经NAC化疗前后T/N值无显著性变化，无统计学意义(p = 0.342 > 0.05)。因此，化疗组织反应对乳腺癌患者NAC化疗有显著影响，随着病理化疗反应加重，病灶的纤维组织增生及瘫痕形成增多，肿瘤的血供及代谢活性降低越明显 [2] [6] 。

本研究结果表明临床触诊法的敏感度、特异度和准确度最低，分别为72.727%、75.001%、73.750%，对评判NAC化疗对乳腺癌患者的疗效的诊断不理想。相较于临床触诊法，多普勒彩色超声评判NAC化疗对乳腺癌患者的敏感度、特异度和准确度提升到88.158%，80.851%、82.759%。本结果与贾莉等研究一致，即单一的多普勒彩色超声检查/临床触诊诊断法均存在鉴别NAC化疗对乳腺癌疗效的敏感度、特异度和准确度低，且存在对乳腺癌患者诊断漏诊的问题 [6] 。多普勒彩色超声检查可后续应用于乳腺癌的普查、筛查，为乳腺癌诊断提供初步筛查的作用。本研究结果还发现^99mTc-MIBI显像评价NAC疗效的灵敏度(87.500%)、特异性(89.286%)和准确性(88.158%)，均高于彩色多普勒超声诊断法和临床触诊法。就阳性预测值而言，^99mTc-MIBI显像检测值高达93.333%，明显高于彩色多普勒超声法(88.372%)和临床触诊法(78.048%)。杨吉琴等研究表明^99mTc-MIBI显像检查对于乳腺肿块核素亲肿瘤显像对于小于10 mm 的肿块阳性率低，准确性较差，大于10 mm的乳腺肿块^99mTc-MIBI显像核素亲肿瘤显像准确性较高但阳性率仍较低 [13] 。本结果与杨吉琴等研究一致，即相较于其他两种检查方法，^99mTc-MIBI显像检查显著提高NAC疗效评估的准确性 [8] 。

综上，临床触诊法检查存在较低的阴性预测值，存在评判NAC化疗对乳腺癌疗效准确性有限的弊端。彩色多普勒超声检查具有较高的特异度，可用于NAC化疗对乳腺癌疗效的初筛。^99mTc-MIBI显像评价NAC疗效的灵敏度、特异性和准确性高于彩色多普勒超声诊断法和临床触诊法，后续对诊断不明确的乳腺癌患者可进行^99mTc-MIBI显像与彩色多普勒超声联合检查，提高NAC化疗对乳腺癌患者疗效评估的临床准确性。

基金项目

吴阶平基金项目，负责人：秦春新，课题编号320.6750.2023-18-110。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。