18例不可切除IV期胸腺鳞癌的临床特征及预后分析

Analysis of Clinical Characteristics and Prognosis of 18 Cases Unresectable Stage IV Thymic Squamous Cell Carcinoma

摘要: 目的：探讨不可切除IV期胸腺鳞癌的临床特征、治疗方式和预后。方法：收集2018年1月1日至2022年12月31日期间就诊于青岛大学附属医院的18例不可切除IV期胸腺鳞癌患者的临床资料和治疗资料，并随访至2024年2月29日。结果：18例患者中男性12例，女性6例，中位发病年龄60岁；TNM分期IVA期9例，IVB期9例；单纯化疗8例，单纯放疗1例，序贯放化疗4例，同步放化疗2例，化疗联合免疫疗法3例。18例患者总进展率66.7%，中位PFS 27 (19~36)个月。IVA期和IVB期进展率分别为33.3%和100.0% (p = 0.009)，中位PFS分别为50 (21~79)和21 (5~37)个月(p = 0.008)。单纯化疗，放化疗和化疗联合免疫疗法进展率分别为75.0%，66.7%，和33.3% (p = 0.793)，中位PFS分别为24 (16~32)，50 (27~73)，和10 (4~16)个月(p = 0.057)。结论：不可切除IV期胸腺鳞癌主要采用以化疗为主的综合治疗，总体预后差，IVA期较IVB期好，化疗联合放疗或免疫疗法较单纯化疗好，建议对非广泛转移阶段的患者行精准治疗。

Abstract: Objective: To investigate the clinicopathological characteristics, treatment, and prognosis of Thymic Squamous Cell Carcinoma (TSCC). Methods: We collected the data of 18 TSCC patients hospitalized in the Affiliated Hospital of Qingdao University from 1 January 2018 to 31 December2022 and followed them up until 29 February 2024. Results: Of the 18 cases, there were 12 males and 6 females. The median age was 60 years old. There were 10 cases with TNM stage IVA and 8 cases with stage IVB. 8 cases received chemotherapy alone, 1 case received radiotherapy alone, 4 cases received sequential chemoradiotherapy, 2 cases received concurrent chemoradiotherapy, and 3 cases received chemotherapy combined with immunotherapy. The progression rate of all cases was 66.7% and the median PFS was 27 (19~36) months. The progression rates of stage IVA and IVB were 33.3% and 100.0%, respectively (p = 0.009), and the median PFS was 50 (21~79) and 21 (5~37) months, respectively (p = 0.008). The progression rates of chemotherapy alone, chemoradiotherapy, and chemotherapy combined with immunotherapy were 75.0%, 66.7%, and 33.3%, respectively (p = 0.793), and the median PFS was 24 (16~32), 50 (27~73), and 10 (4~16) months, respectively (p = 0.057). Conclusions: Unresectable stage IV TSCC is mainly treated with chemotherapy as the main treatment. The prognosis is poor, with stage IVA better than stage IVB, and chemotherapy combined with radiotherapy or immunotherapy better than chemotherapy alone. Precision treatment is recommended for patients who haven’t experienced extensive metastasis.

1. 引言

胸腺鳞癌(Thymic squamous cell carcinoma, TSCC)是一种罕见的恶性肿瘤，起源于前纵隔胸腺上皮细胞，具有高度侵袭性，易侵犯心包、肺、胸壁和大血管等周围重要结构，且常伴有淋巴结、胸膜、肺实质及胸外转移 [1] [2] 。由于发病率低 [3] ，目前关于胸腺鳞癌的大样本报道很少，针对不可切除IV期胸腺鳞癌的报道更少。现收集2018年1月1日至2022年12月31日期间就诊于青岛大学附属医院经穿刺活检确诊的18例不可手术IV期胸腺鳞癌患者的相关资料，描述性分析其临床特征和治疗特征，并进一步分析其预后情况和疾病进展模式，以加强对该病的认知，延长相关患者的生存期。

2. 资料与方法

2.1. 研究对象

2018年1月1日至2022年12月31日期间就诊于青岛大学附属医院的不可切除IV期胸腺鳞癌患者。

纳入标准：(1) 通过体格检查、影像学检查、病理学检查等确诊为胸腺原发肿瘤；(2) 经穿刺活检确诊为鳞癌；(3) 肿瘤不能通过手术切除且始终未接受手术治疗；(4) 肿瘤分期为AJCC第九版TNM分期IV期。

排除标准：(1) 非胸腺原发肿瘤，如肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、淋巴瘤等；(2) 经穿刺活检无法确诊为鳞癌，如胸腺瘤、未分化癌、肉瘤等；(3) 经新辅助治疗后肿瘤可以手术切除或接受过手术治疗；(4) 肿瘤分期为AJCC第九版TNM分期I~III期；(5) 临床资料或治疗资料不完整；(6) 失访。

2.2. 资料收集

临床资料主要包括患者的性别、年龄、肿瘤分化程度、肿瘤角化情况、Ki67水平、肿瘤长径、TNM分期、Masaoka-Koga分期等，其中T分期、N分期、M分期应按照标准分别收集；治疗资料主要包括治疗模式和治疗效果，其中治疗效果应根据RECIST1.1评估(CR为完全缓解、PR为部分缓解、SD为疾病稳定、PD为疾病进展)，此外还应收集化疗方案、放疗剂量和免疫用药信息；预后资料主要包括无进展生存期(progression-free survival, PFS)和疾病进展模式。

2.3. 随访

所有纳入的胸腺鳞癌患者的随访均由门诊随访和电话随访结合的方式进行。随访截止到2024年2月29日，随访终点事件为患者胸腺鳞癌进展或到随访截止时间。PFS为患者第一次接受治疗至出现进展、死亡或到随访截止时间。按照进展部位，将进展分为“原位进展”和“新发转移”，前者定义为原有病灶(包括初诊时已经确认的淋巴结转移和远处器官转移病灶)在得到一定控制后出现进展，后者定义为初诊时无肿瘤的组织在随访时出现转移病灶。随访内容为患者是否出现进展及进展模式，失访患者及其它原因死亡患者不纳入分析。

2.4. 统计学分析

应用SPSS25.0完成统计学分析。计量资料以均数 ± 标准差( $\bar{x}\pm s$ )或中位数描述，分类资料以例数及百分比描述。比较组间进展率差异采用Fisher精确检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，比较组间差异采用Log-Rank秩检验，并绘制生存曲线。双侧p ≤ 0.05被视为有统计学差异。

3. 结果

3.1. 临床特征

18例患者的中位发病年龄为60 (45, 78)岁，中位肿瘤长径为6.5 (2.4, 8.0) cm，中位Ki67水平为40 (3, 60)%，其余见表1。详细的TNM分期见表2，若在标准分期下进一步分类，“胸部深处淋巴结转移”可以细分为“深部纵隔淋巴结转移”6例(33.3%)和“肺门淋巴结转移”6例(33.3%)；此外，本研究观察到的“远处器官转移”1例(5.6%)为“肝转移”。

Table 1. Clinicopathological characteristics of 18 patients with TSCC

表1. 18例胸腺鳞癌患者的一般资料

Table 2. TNM stage of 18 patients with TSCC

表2. 18例胸腺鳞癌患者的TNM分期

3.2. 治疗特征

18例患者均采取了化疗、放疗和免疫疗法中的一种或几种，具体治疗模式见表3。其中，化疗主要采取TP方案，放疗剂量主要为PTV 6000cGy/30f，免疫用药有特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗和派安普利单抗，序贯放化疗的顺序为先化疗后放疗。根据RECIST1.1的短期疗效评价见表3。

Table 3. Treatment associated characteristics of 18 patients with TSCC

表3. 18例胸腺鳞癌患者的治疗相关资料

3.3. 预后分析

18例患者中有12例出现了疾病进展，总进展率为66.7%，按照不同特征分组的进展率见表4。18例患者的总中位PFS为27 (95%CI：19~36)个月，总生存曲线见图1，按照不同特征分组的中位PFS见表4，生存曲线见图1。18例患者的具体进展模式见表5和表6。

Table 4. Progression rate and Kaplan-Meier survival analysis of 18 patients with TSCC

表4. 18例胸腺鳞癌患者的进展率和Kaplan-Meier生存分析

注：由于例数过少，该表格在N分期中未纳入N0期1例，在治疗模式中未纳入单纯放疗1例。

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)(f)

Figure 1. Kaplan-Meier survival curves of 18 patients with TSCC

图1. 18例胸腺鳞癌患者的生存曲线

Table 5. Progression of preexisting lesions of 18 patients with TSCC

表5. 18例胸腺鳞癌患者的原位进展情况

Table 6. Progression of new metastases of 18 patients with TSCC

表6. 18例患者的新发转移情况

4. 讨论

4.1. 胸腺鳞癌TNM分期及对预后的影响

胸腺鳞癌是一种起源于前纵隔胸腺上皮细胞的罕见的高度侵袭性恶性肿瘤，易侵犯邻近重要组织结构，且IV期患者均已发生淋巴结转移或血行转移，预后较差 [1] [2] [4] 。我们观察到，IV期胸腺鳞癌患者男性多于女性，老年人多于非老年人，肿瘤分化程度较低，非角化型多见，Ki67水平较高。我们采用AJCC第九版TNM分期，研究表明该版优于第八版 [4] 。不少以往研究采用Masaoka-Koga分期，但该分期标准在胸腺瘤中更为适用，而不是胸腺癌 [5] 。该分期将任何淋巴结转移或血行转移均归入IVB期，即TNM分期IVA期的N1期在Masaoka-Koga分期归入IVB期，按此标准我们的研究有17例(94.4%)归入IVB期。既往研究表明，Masaoka-Koga分期IV期血行转移较淋巴结转移预后差 [6] 。我们观察到，TNM分期IVB期较IVA期进展率高、无进展生存期短，预后差，N2分期较N1分期亦如此。为了详细描述每位患者的正常组织受侵情况，我们在T、N、M分期下分别做了更细致的归类，结果观察到胸腺鳞癌更易侵犯心包、胸壁、头臂静脉、上腔静脉甚至主动脉，而相对不易侵犯膈神经、肺动静脉、食管和气管。此外，我们还观察到距离前纵隔相对较远的颈部淋巴结也有不低的转移率，提示放疗时适当加强颈部淋巴结照射。另外，我们观察到胸膜转移率高而心包转移率低，提示提高胸膜区域的照射剂量而减少心包照射，以更好地控制肿瘤和保护心脏。

4.2. 胸腺鳞癌治疗模式及对预后的影响

对于可切除的胸腺癌，首选手术切除，目前有不少研究分析了手术方式或切除范围对预后的影响 [7] [8] [9] [10] ，有研究认为手术方式(p = 0.444)和手术切除范围(p = 0.820)均与胸腺鳞癌患者的生存无关 [8] ；有研究认为Masaoka-Koga分期I~III期胸腺癌患者微创手术与开胸手术相比，短期结局(p = 0.27)和长期生存(p = 0.15)均无显著差异 [7] ；也有研究认为完全切除的胸腺鳞癌较不完全切除患者显示出明显的OS优势 [9] 。甚至有研究表明手术联合放疗对不可切除的Masaoka分期III期胸腺癌的疗效优于单纯放疗 [11] 。而对于不可切除的胸腺癌，以TP化疗方案为主 [12] ，辅以放疗或免疫疗法。我们观察到，化疗联合放疗或免疫疗法的进展率均低于单纯化疗。其中，化疗联合放疗属于传统治疗方法，研究表明一线采用联合疗法的Masaoka-Koga分期IVB期胸腺癌患者预后优于单纯化疗者 [13] ，美国放疗学会在2023年颁布了联合治疗中的放疗标准 [14] 。而免疫疗法作为一种新兴疗法，近年来受到大量关注 [15] [16] ，一项纳入26例(占比78.8%)胸腺癌的胸腺肿瘤II期临床试验发现帕博利珠单抗的总体疾病控制率达到了73% [17] ，还有病例报道证实帕博利珠单抗联合化疗在晚期胸腺鳞癌一线治疗的有效性 [18] [19] ，另有研究发现CD70-CD27相互作用也有治疗胸腺鳞癌的研究前景 [20] 。此外，靶向治疗在非小细胞肺癌治疗中取得了满意成绩，近年来也有研究将其加入胸腺癌治疗中，如多激酶抑制剂舒尼替尼的有效率达到了25% [21] 。尽管上述许多研究的对象未标明胸腺癌的病理类型，但理论上鳞癌占比最大，因此具有一定参考价值。

4.3. 胸腺鳞癌进展模式及对治疗的指导

我们观察到IV期胸腺鳞癌患者预后总体不佳，无进展生存期较短，而疾病一旦进展，治疗将更加困难。不同于早期胸腺鳞癌的局限性，IV期患者初诊时已普遍发生转移，因此我们在研究疾病进展时将其分为“原位进展”(“原位”包括初诊时已确认的转移病灶)和“新发转移”两种，分别评价原有病灶是否在得到一定控制后再次进展以及初诊非病灶是否出现癌细胞定植与生长。一方面，该分类利于评价放疗作为局部疗法的疗效，为后续治疗的选择提供一定参考。我们观察到初治时接受放疗的7例患者4例进展，2例同时出现原位进展和新发转移，其中1例PFS仅6个月，说明初治方案疗效差，考虑改变化疗方案，且不进行再次放疗；而另外2例无原位进展，仅分别出现髋骨和颈部淋巴结新发转移，说明放疗疗效好，考虑对新发寡病灶行放疗。另一方面，该分类利于根据胸腺鳞癌的生物学行为预防出现相应进展模式。我们观察到原发肿瘤原位进展率(33.3%)最高，而纵隔淋巴结原位进展率(11.1%)和新发转移率(11.1%)相对低，提示初治时即应加强对原发肿瘤照射，而无需过度强化纵隔内淋巴结照射，由于现有胸腺鳞癌放疗模式大多只设置一个单一剂量靶区，进一步可改良为GTV-t和CTV，单独给予GTV-t更大剂量。另外，我们还观察到不低的颈部淋巴结新发转移率(16.7%)，提示初治时适当增加对颈部淋巴引流区预防性照射。

我们仅仅观察了18例患者，而以上讨论均需更大样本量研究的支持。此外，过度强化局部治疗可能不利于广泛转移患者的预后，但胸腺鳞癌的分期标准意味着大部分IV期患者仍然处于非广泛转移阶段，能够获益于精准治疗，因此建议在充分评估患者的基础上，选择个体化治疗方案，以改善每位患者的预后。

基金项目

国家科技部重点研发计划2022YFC2401505。

NOTES

^*通讯作者。