氨基末端脑利钠肽前体在预测慢性肾脏病心血管疾病中的研究进展

Research Progress of N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide in Predicting Cardiovascular Disease of Chronic Kidney Disease

摘要: 慢性肾脏病(CKD)的全球患病率一直呈现较高的趋势，疾病负担严重。心血管疾病(CVD)是CKD的等危症，也是CKD患者死亡的主要原因。通过对CKD患者早期预测及干预可降低CKD患者的死亡率并改善预后。氨基末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)和B型脑钠肽(BNP)是诊断心力衰竭(HF)患者的标志物也与CKD关系密切。本文重点综述了NT-proBNP及BNP对CKD患者发生CVD的预测及风险分层方面的作用。

Abstract: The global prevalence of chronic kidney disease (CKD) has been high, with a significant burden on patients. Cardiovascular disease (CVD) is the risk equivalent of CKD and the main cause of death in patients with CKD. The early prediction and intervention of CKD patients can reduce the mortality rate and improve the prognosis of CKD patients. N-terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP) and brain natriuretic peptide (BNP) are diagnostic markers in patients with heart failure (HF) and are closely associated with CVD. This paper focuses on the role of NT-proBNP and BNP in the prediction and risk stratification of CVD in patients with CKD.

1. 引言

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)的全球平均患病率为13.4% [1] ，给全球造成了巨大的经济负担。在中国，2018年纳入176,874名受试者的横断面研究显示，中国CKD的患病率高达8.2%，该研究表明CKD患病率增高通常与高龄、女性、非汉族、居住在农村或华北地区、受教育程度较低或收入较低、既往吸烟、不饮酒、缺乏体育锻炼以及存在肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常和自我报告的心血管疾病等因素有关 [2] ，同时CKD的发病也与血压、心率、低密度脂蛋白、血脂尿酸的升高、肥胖和糖尿病导致肌酐水平升高等因素有关 [3] 。以上流行病学调查表明，CKD患者与心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)患者有着共同交叉的发病基础，因此，CKD患者非常容易罹患CVD。

CVD在全球有较高的发病率和死亡率 [4] ，同时CVD也是CKD患者的主要并发症和死亡原因，美国2020肾脏数据系统(USRDS)显示CKD4-5期患者CVD的患病率为75.3%，CKD3期患者为66.6%，CKD1-2期患者为63.4% [5] 。在欧美国家，CKD患者中冠状动脉疾病(coronary artery disease, CAD)占40% [6] ，我国的调查显示CKD合并CAD的患病率为16.5% (203/1230) [7] 。CKD患者主要合并的CVD类型包括CAD、心肌病、心脏瓣膜病、脑血管疾病和外周血管疾病 [6] 。我国五省、市、自治区CKD患者CVD的危险因素调查发现，CKD合并左心室肥厚的患病率为58.5% (612/1047)，合并慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的患病率为27.7% (343/1239) [7] 。研究表明，与未患CKD的人群相比，CKD患者发生CVD事件的概率高出2倍，一旦合并CVD，患者预后更差 [8] 。因此早期发现并预防CKD患者CVD至关重要。鉴于此，本文综述了氨基末端脑利钠肽前体(N-terminal pro-Brain natriuretic peptide, NT-proBNP)和B型脑钠肽(brain natriuretic peptide， BNP)对CKD患者CVD预测及风险分层的作用与价值。

2. NT-proBNP和BNP概述

利钠肽(Natriuretic Peptide, NP)系统由心脏、大脑和其他器官合成的神经激素组成 [9] ，包括心房利钠肽(atrial natriuretic peptide, ANP)、BNP、c型利钠肽(c-type natriuretic peptide, CNP)和NT-proBNP。BNP在心室合成，当心肌细胞收到牵拉刺激后，首先分泌B型利钠肽原前体(precursor pro-B-type natriuretic peptide, pre-proBNP)，随后在蛋白酶的作用下形成B型利钠肽原(Pro-Brain Natriuretic peptide, proBNP)。proBNP在内切酶的作用下裂解成BNP和无生物活性的NT-proBNP，并释放入血液循环，BNP产生利钠、利尿、扩血管的作用 [10] [11] [12] [13] 。

影响NP水平的因素很多，除了心肌细胞受到牵拉刺激引发释放外，NP水平升高也与年龄、肾功能、急性冠脉综合征、肺部疾病、高输出状态(脓毒症、肝硬化、甲状腺亢进)、心房颤动等因素有关。而NP水平降低与肥胖、突发性肺水肿、急性二尖瓣反流、二尖瓣狭窄、心包填塞、心包收缩等因素有关 [11] [12] 。因此，该指标影响因素较多，其升高与降低需要认真甄别原因。

3. BNP和NT-proBNP的在预测CKD患者心力衰竭方面的作用

CKD患者最常见的CVD是心力衰竭(heart failure, HF) [14] ，近几十年HF患病率逐渐上升，全球HF患病人数超过2300万 [15] ，不同种族、地区、收入的人群的发病率不尽相同 [16] [17] [18] 。大部分HF可归因于缺血性心脏病、慢性阻塞性肺病、高血压性心脏病和风湿性心脏病 [19] 。

CKD状态下，NT-proBNP和BNP水平均有改变，但两个指标哪个影响更显著尚不明确。在一项纳入229名CKD门诊病人和53名接受血液透析患者的研究探讨了这个问题。该研究发现，随着肾功能恶化，BNP和NT-proBNP水平以及NT-proBNP/BNP比值升高，在血液透析患者中达到最高。在未透析患者中，eGFR与BNP，NT-proBNP呈负相关且相关性极高，并且与BNP相比，肾功能对NT-proBNP的影响更显著 [20] ，表明NT-proBNP与肾功能的联系较BNP更紧密，这可能与NT-proBNP主要由肾脏清除，而BNP主要被特异性受体介导至溶酶体降解和中性内肽酶清除有关 [21] 。

NT-proBNP与CKD患者HF的发生也密切相关，研究表明NT-proBNP的升高与CKD患者HF发生率的增加相关，一项包含多种族3483名参与者的CKD队列研究(CRIC)发现，在随访的6年期间，NT-proBNP水平最高的参与者发生HF的风险比NT-proBNP基线水平的参与者增大10倍 [22] 。另一研究表明，NT-proBNP对诊断充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)具有高度特异性和敏感性。Januzzi J等纳入了599名因呼吸困难就诊于急诊科的人群，结果显示，NT-proBNP < 300 ng/ml是排除急性CHF的最佳值，研究者认为将NT-proBNP值结合临床资料，对提高诊断CKD合并CHF的准确性有较好的应用前景 [23] 。而Fu等在358例CKD合并CAD的患者中发现，NT-proBNP水平升高且大于435.7 pg/ml的患者发生CHF可能性比小于435.7 pg/ml发生CHF的概率更大(HR: 8.750, 95%CI: 4.978~15.380, P < 0.001) [24] 。Wang等发现在216例CKD合并HF患者的NT-proBNP值明显高于180例未合并HF的CKD患者(合并HF的CKD患者基线NT-proBNP水平：8505 pg/ml，未合并HF的CKD患者基线NT-proBNP水平：4271 pg/ml)，表明NT-proBNP的升高预示着CKD患者HF的不良结局 [25] 。

Bansal等在上述CRIC研究中发现，高敏肌钙蛋白T (hsTnT)的早期小幅增加可能代表亚临床损伤进展为HF，同时hsTnT最高四分位数的参与者发生HF的风险比基线水平的参与者增大5倍，在调整潜在的混杂因素后，这种关系仍然稳健。hsTnT与HF的关系不受到肾功能、成纤维细胞生长因子23 (fibroblast growth factor 23, FGF23)、射血分数(ejection fraction, EF)、左心室肥厚(left ventricular hypertrophy, LVH)、蛋白尿、糖尿病状态、种族、民族和性别等因素的影响 [22] ，基于此，可将NT-proBNP联合hsTnT作为CKD患者合并HF的预测因子，同时未来有望将更多的生物标志物与NT-proBNP结合起来提高预测HF的敏感性。

4. NT-proBNP和BNP预测CKD患者其他CVD的作用

4.1. NT-proBNP预测CKD 4~5期患者心血管事件的能力优于BNP

BNP和NT-proBNP均对CKD患者CVD有一定的预测能力，但是哪种生物标志物预测能力更强尚不明确，对此，一直有研究在积极探索。Horii等在一项纳入1083名心血管疾病患者的回顾性队列研究中发现，在CKD 1~3期患者中，NT-proBNP和BNP在预测CKD患者复合终点(全因死亡、非致死性急性心肌梗死、非致死性脑梗死、开始血液透析和因严重心力衰竭住院的复合终点)和全因死亡上ROC曲线下面积(AUC)相似，NT-proBNP和BNP在预测全因死亡上的AUC分别为0.743和0.745，预测复合终点的AUC分别为0.702和0.699，然而在CKD 4~5期患者中，NT-proBNP和BNP预测全因死亡的AUC分别为0.760和0.713，预测复合终点的AUC分别为0.720和0.666，提示NT-proBNP在预测CKD 4~5期患者终点结局的效果优于BNP [26] 。但该研究存在群体规模小、试剂盒使用差异，可能导致其结果应用有所局限，因此，以上结论需要进一步研究证实。

4.2. NT-proBNP可以预测早期心脏结构的异常

CKD患者早期出现左心室结构和功能的改变，往往提示预后较差，但早期诊断有一定的困难 [27] 。鲁等将NT-proBNP、高敏C反应蛋白联合超声心动图参数应用于评估冠心病心衰患者心功能，研究发现联合参数比单一使用各个参数评估价值更高(敏感性：90%，特异性：96.5%) [28] 。但应用于预测CKD患者CVD事件的研究较少，Bansal等在CRIC研究中发现，发生HF且NT-proBNP均升高的人群与不存在EF降低及LVH的人群患HF的风险相似，在调整左心室质量指数(left ventricular mass index, LVMI)和EF后，这种关系没有发生变化，表明NT-proBNP可以在CKD患者未出现心脏结构和功能异常之前预测亚临床疾病 [22] 。DeFilippi等在207例未接受透析的CKD患者进行相关研究，116例NT-proBNP水平升高的患者中，67例(33%)既往存在CAD事件(心肌梗死或血运重建)，在NT-proBNP四分位数中，LVH的患病率增加，表明NT-proBNP水平升高预示潜在的心肌缺血和肥大 [29] 。将NT-proBNP指标与超声心动图检查结合起来，以提高CKD患者早期左心室结构和功能改变的诊断率，以期方便早期干预并改善CKD患者的临床结局，也许是未来的研究方向。

有研究表明，NT-proBNP对CVD事件的预测价值较超声心动图参数更高。Untersteller等招募了496名CKD 2~4期患者，定义心血管事件主要结局为失代偿性心力衰竭/全因死亡率(HF/ACM)和动脉粥样硬化事件/全因死亡率(AE/ACM)，研究发现，在单变量Cox回归分析中，超声心动图参数和NT-proBNP水平均对CVD事件有一定的预测能力，但当将所有超声心动图变量、临床参数与NT-proBNP一起纳入Cox回归分析模型后，只有NT-proBNP能够独立预测CV事件，而超声心动图参数则不能 [30] 。该研究提示了NT-proBNP在未来是否能作为超声心动图检查之前的筛查指标来预测CKD患者CVD事件的发生，值得临床多加应用和验证。

关于NT-proBNP预测CKD患者LVH的效能，有研究纳入2019年8月~2020年12月于复旦大学附属中山医院肾内科治疗的652名NDD-CKD患者，比较了hsTnT、可溶性生长刺激表达基因2蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2 protein, sST2)与NT-proBNP对预测CKD患者LVH的效能，通过经胸超声心动图检查显示：NT-proBNP诊断CKD患者发生LVH的AUC为0.832 (95%CI: 0.800~0.864)，hsTnT诊断LVH的AUC为0.785 (95%CI: 0.750~0.821)，sST2诊断AUC为0.544 (95%CI: 0.497~0.591) [31] 。上述研究证实NT-proBNP有助于帮助CKD患者预测心脏结构改变。

Mishra等在肾功能不全队列(CRIC)观察性研究中，评估了CKD患者进展为终末期肾脏病(end-stage renal disease, ESRD)和CVD的相关因素。该研究将NT-proBNP作为线性变量添加到预测LVH的临床模型后发现，ROC曲线下面积(AUC)有显著的增加(0.822 vs. 0.815, p = 0.01)，将NT-proBNP加入收缩功能障碍的临床模型中，AUC增加更显著(0.716 vs. 0.666, p < 0.002)，在舒张功能障碍的临床模型中加入NT-proBNP后，AUC没有明显增加(0.652 vs. 0.640, p = 0.11)。表明NT-proBNP虽然提高了临床模型预测LVH和左心室收缩功能障碍的能力，但对于预测左心室舒张功能的能力较弱。同时在该研究中，中度或重度舒张功能障碍与舒张功能正常或轻度异常的受试者中位NT-proBNP之间无显著差异，即NT-proBNP不能有效区分出超声心动图上有异常与没有异常的患者 [32] 。这个研究提示，NT-proBNP对预测CKD患者心脏结构改变方面有所局限，需要今后进一步深入探讨。鉴于以上研究结论的不一致性，NT-proBNP预测CKD患者心脏结构改变的关系，仍需要深入研究。

4.3. NT-proBNP与CKD患者心房颤动的发生呈强相关性

心房颤动(atrial fibrillation, AF)是CKD患者第二常见的并发症 [33] 。心衰、高血压和心肌细胞损伤是导致CKD患者AF负担高的重要因素 [34] 。Lamprea等进行了一项涉及大样本CKD患者的前瞻性多中心队列研究，探讨了五种心脏生物标志物(NT-proBNP、hsTnt、半乳糖凝集素3，生长分化因子-15、sST2)与CKD患者发生AF的关联。研究显示，NT-proBNP、hsTnT水平升高与心房颤动的发生有很强的相关性，sST2与心房颤动有一定相关性，半乳糖凝集素3或GDF-15中未观察到与心房颤动有相关性 [34] 。该研究的结果揭示了NT-proBNP与AF的关联，但该研究虽然样本量大，但存在招募志愿者通单一，未纳入门诊病人，心房颤动不能分型，以及可能存在混杂因素影响等缺陷，因此结论需要谨慎解读。

4.4. NT-proBNP对CKD患者其他合并症的预测能力

关于NT-proBNP与CKD患者贫血的关系，目前研究发现，在CKD 4~5期患者中，Hb < 10.3 g/dl的患者，左心功能往往比Hb ≥ 10.3 g/dl的患者更差，NT-proBNP水平往往也越高，表明NT-proBNP可以在一定程度上预测CKD 4~5期患者贫血程度 [35] 。研究还发现，NT-proBNP与HD患者的营养不良有关 [36] 。在97例HD患者中，NT-proBNP仅与水合状态中度相关，但在重度分解代谢患者中极高 [37] ，另一研究在44名HD患者中发现，营养不良伴有容量超负荷与NT-proBNP升高相关 [38] 。而在另一项321名HD患者的研究中发现，NT-proBNP与几乎所有的营养指标(血清白蛋白、胆固醇、BMI)呈负相关 [39] ，上述这些研究，究竟是因为贫血、营养不良导致心衰，出现NT-proBNP升高，还是NT-proBNP可以预测这些合并症，值得进一步探讨。一项前瞻性纵向研究表明，在无HF的老年人群中，NT-proBNP的升高(≥116 pg/ml)与肾功能快速下降、CKD的发生有关，且这种关联与EGFR基线水平、其他CKD危险因素、其他心脏生物标志位无关 [40] 。这提示在临床工作中，可以纳入NT-proBNP长期随访，以综合评判高风险人群肾功能的进展。

5. NT-proBNP截断值的意义

5.1. CKD患者HF的NT-proBNP截断值

通过设立NT-proBNP截断值能更好的对CKD患者CVD风险进行分层，从而在临床上对患者更好的治疗与管理，因此，该截断值的探讨一直是一大热点。NT-proBNP提供慢性心力衰竭(CHF)的预后信息及截断值的研究也是临床关注话题。Bruch等在148例CHF患者的多因素分析中发现，NT-proBNP (AUC：0.70 ± 0.07，敏感性79%，特异性61%，p = 0.004)和血红蛋白(AUC：0.68 ± 0.07，灵敏度55%，特异度89%，p = 0.006)是终点事件(心脏死亡或紧急心脏移植)的独立预测因子，NT-proBNP区分终点事件的截断值为1129 pg/ml，血红蛋白的截断值为12.2 g/dl，NT-proBNP、血红蛋白大于截断值的患者的生存率明显差于小于截断值的患者，且合并存在CKD的62例患者预后明显更差。通过多因素分析，NT-proBNP与较差的NYHA心功能分级、较低的EF、较低的肾小球滤过率(estimate glomerular filtration rate, EGFR)独立相关 [41] 。但由于该研究群体量小，受试者排除了严重瓣膜病、先天性心脏病和ESRD合并CHF患者，且大多数患者都有中度或严重的收缩功能受损，因此可推及的人群范围较小。

关于NT-proBNP对诊断CKD患者HF截断值的研究不断增加。在中国一项包含269例CKD病人的研究中发现，CKD分期不同NT-proBNP的诊断界值有所不同。CKD 1期诊断HF的截断值为407 pg/mL，CKD 2期为1211.5 pg/mL，CKD 3期为3482 pg/mL，CKD 4~5期为6512 pg/mL [42] ，当NT-proBNP大于截断值时，表明可能存在HF。这个研究结果需要临床更多中心，更大样本验证，以真正能指导临床实践。

Palmer等研究了心脏指标(NT-proBNP、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF))与肾脏指标(EGFR)联合评估急性心肌梗死(myocardial infarction, MI)后患者10年死亡率和HF，研究表明eGFR < 60 mL/min/1.73 m²、NT-proBNP > 1000 pg/mL和LVEF < 50%与患者HF和全因死亡率明显增加有关。eGFR结合NT-proBNP可以对MI患者10年后死亡率和HF率进行风险分层，且LVEF与eGFR联合可以对HF进行额外的风险分层 [43] 。虽然该研究特征鲜明，但是排除了心肌梗死占比部分大的大于80岁的老人，且人群种族单一，人群来源范围单一，因此结果不具有普遍性。上述研究NT-proBNP截断值虽然不尽相同，但是均显示了NT-proBNP截断值有助于CKD患者进行HF风险分层，并有针对性的对CKD患者实施治疗和预防。

5.2. NT-proBNP预测CKD患者死亡或透析治疗的截断值

5.2.1. NT-proBNP截断值与CKD患者死亡相关

一项多中心多种族的研究，探讨了NT-proBNP与CKD患者死亡相关的一些指标，该研究提示，NT-proBNP (HR: 1.92)、生长分化因子-15 (HR: 1.61)、hsTnT (HR: 1.62)、sST2 (HR: 1.26)、血红蛋白的基线水平升高均与CKD患者的全因死亡相关，且NT-proBNP的关联性最强，在2年内NT-proBNP、sST2下降，对改善CKD患者的结局有利 [44] 。因此，将临床CKD患者的NT-proBNP结合其他因子，可以综合判断患者死亡风险，对于临床上以降低NT-proBNP来改善CKD患者的结局提供了依据。

5.2.2. NT-proBNP预测3~5期CKD患者死亡率或透析治疗的截断值

2019年Gromadziński等在70名3~5期CKD患者中发现，NT-proBNP是复合终点[全因死亡率、死亡率或肾脏替代疗法(RRT)]最相关的因子，NT-proBNP > 384.9 pg/ml (敏感性：70.8%，特异性：72.7%)是预测死亡率或者行透析的最佳临界值(AUC: 0.755, 95%CI: 0.635~0.851)，具有高敏感性和特异性，当NT-proBNP > 569.8 pg/ml (敏感性：53.8%，特异性：89.1%)时患者全因死亡率明显增加(AUC: 0.714, 95%CI: 0.591~0.817)，因此NT-proBNP > 569.8 pg/ml是3~5期CKD患者死亡率的最佳分层值 [45] 。2020年Şimşek等在HAPPY研究中的结果显示，在CKD 3~4期的研究人群中，NT-proBNP为197 pg/ml (敏感性：76%，特异性：72%)是患者的总死亡率截断值，而NT-proBNP为251 pg/ml (敏感性：78%，特异性：77%)是研究人群心血管死亡率的截断值，当NT-proBNP大于截断值时，患者死亡率明显增加 [46] 。研究表明不同分期的CKD患者NT-proBNP的截断值也有差别，Horii等在2013年的研究表明证明了这一点，在CKD 1~3期，血浆NT-proBNP对全因死亡的最佳临界值为258.6 pg/ml，在CKD 4~5期患者中，NT-proBNP对全因死亡的最佳临界值为5809.0 pg/ml [26] 。

5.2.3. NT-proBNP截断值在冠状动脉疾病老年患者中的应用

一项在中国CAD老年患者中展开的研究发现，NT-proBNP水平与老年CAD患者合并与不合并CKD的慢性心力衰竭(CHF)患病率和全因死亡率显著相关。研究表明，中位年龄为86岁的受试者中，在非CKD患者中，检测CHF的截断值为298.4 pg/ml，预测平均随访417天全因死亡率的截断值为369.5 pg/mL。而在CKD患者中，检测CHF的截断值为435.7 pg/mL，检测死亡率的截断值为2584.1 pg/Ml [47] 。在CKD患者中NT-proBNP截断值明显更高，可能与CKD患者肾小球滤过率下降有关。

上述研究均表明NT-proBNP对预测CKD病人预后有一定的临床意义，根据CKD分期制定患者死亡风险分层极其重要，最近在国内，Tang等通过对4个中心386名接受维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者的随访，建立并验证了MHD患者的预测模型，确定了NT-proBNP > 12,414 pg/mL是增加MHD患者HF住院及死亡风险的独立预测因子 [48] 。

5.3. NT-proBNP截断值在血液透析患者中的应用

排除了血液透析患者液体超负荷的因素后，David等在62名CKD5期接受血液透析(hemodialysis, HD)治疗的患者中发现，NT-proBNP ≥ 7200 ng/L可区分这些患者有无左心室功能障碍(left ventricular dysfunction, LVD) (EF < 45%) (特异性：90%，敏感性：79%) [49] 。这个截断值值得临床加以验证。一项研究发现，NT-proBNP是稳定HD患者死亡率的独立预测因子。该研究纳入98名无症状HD患者，随访24个月，结果表明，在单因素Cox分析中，NT-proBNP > 14,275 pg/ml (敏感性：68.7%，特异性：79.3%)和hs-cTnT > 69.43 ng/l (敏感性：68%，特异性：79%)是患者全因死亡率的独立预测因子，而在多因素Cox比例风险模型中，仅NT-proBNP水平大于截断值有预测价值，在这些患者中未发现hsTnT联合NT-proBNP比NT-proBNP单独预测患者死亡率的效果好 [50] 。上述研究提示，NT-proBNP是预测HD患者心脏结构改变及死亡率的强有力因子，这为临床利用该指标对HD患者的CVD事件及死亡早期预警，早期干预，改善不良结局提供了帮助。

5.4. NT-proBNP截断值在肾移植受者中的应用

许多研究探讨了NT-proBNP与CKD患者死亡率之间的关系，也有研究观察了该指标与肾移植受者(renal transplant recipients, RTR)生存的关系。Yeung等对658名RTR进行了长达12.7年的随访，研究发现，死亡患者NT-proBNP中位浓度为2913 ng/L，比存活患者的中位NT-proBNP浓度1594 ng/L高，年龄越大、透析时间越长、男性、移植前有心血管疾病、糖尿病、糖尿病肾病使患者NT-proBNP较高，增加了RTR的死亡率 [51] ，该研究说明NT-proBNP不仅能预测CKD患者的预后，也对RTR的死亡率存在预测能力。但是该研究未设置对照组，结论需要进一步落实。另一研究，将606名RTR与3234名普通人群(GP)进行了对照研究，在GP中，男性是人群死亡率的唯一危险因素，而在RTR中NT-proBNP、肌酐清除率、使用降压药物对人群的死亡有着显著的作用，当NT-proBNP < 100 pg/ml时，RTR与GP之间的死亡率无明显差异 [52] 。表明NT-proBNP预测了RTR的死亡风险，提示我们，对CKD肾移植受者随访NT-proBNP这个指标，以早期干预，减少并发症，对提高RTR的生存率有一定的临床意义。

在CKD患者及RTR中，NT-proBNP均预测了患者的预后，这可能与合并心血管疾病有关。今后需要更进一步大规模、多中心的临床队列中探讨NT-proBNP的截断值，从而更好的在临床中应用，以降低患者的死亡率。

6. NT-proBNP面临的局限性与进一步研究方向

NT-proBNP和BNP均由肾脏排出，NT-proBNP在CKD及肾功能下降患者中升高，但是不排除是CKD患者容量超负荷与排泄减少所致 [37] 。因此一项将患者干体重与NT-proBNP相关联的研究，排除了液体超负荷的因素。该研究纳入8266名参与者，在中位随访时间11.9年里发现，与肾脏标志物胱抑素C、β2-微球蛋白和β微量蛋白相比，心脏损伤标志物NT-proBNP与cTnT对CKD患者CVD的预测效果更好 [53] 。肾脏标志物与心脏标志物均对CKD患者CVD有一定的预测能力，但哪种生物标志物预测能力更强还有待进一步研究，联合指标的优势，也有待进一步明确。

7. 结论与展望

NT-proBNP作为心脏标志物对CKD患者CVD有着独立的预测能力，通过监测NT-proBNP以及将NT-proBNP纳入作为CKD患者CVD风险分层的危险因素从而对CKD患者早期进行干预，降低CKD患者CVD的死亡率是可行的。然而目前的研究受到研究人群规模小、种族局限、地域等的影响，使得研究结果不能推广，因此，需要扩大研究规模，提高研究方法科学性，确定NT-proBNP在CKD患者CVD方面的潜在作用，使研究结果让更多人获益。

基金项目

四川省中医药管理局科研专项基金(2020JC0079)；四川省科技厅科研专项基金(2021YFS0259)。

NOTES

^*通讯作者。