原发中枢神经系统淋巴瘤

Primary Central Nervous System Lymphoma

摘要: 目的：分析11例中枢淋巴瘤的临床特点及预后。方法：收集我院2007年至2013年11例原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的临床资料进行回顾性分析，并参考近年来国内外文献，对原发中枢神经系统淋巴瘤的临床特征及其疗效预后进行探讨。结果：11例患者经放化疗结合治疗后并随访暂无复发，3例患者术后放化疗治疗后复发在化疗并随访中，患者恢复良好。11例患者5年总生存率“OS”为50%。结论：原发中枢神经系统淋巴瘤早期临床诊断困难，明确病理类型后，大剂量甲氨蝶呤化疗是其主要治疗方法，并同步放化疗的综合治疗措施,能提高患者生存质量，延长生存期。

Abstract: Purpose: Study of clinical features and prognosis of 11 CNS (central nervous system) lymphoma cases. Methods: Discuss on the clinical features and prognosis of the CNS lymphoma by analyzing clinical files of the primary CNS lymphoma patients in our hospital from 2007 to 2013 with recent domestic and international studies for reference. Results: 11 patients temporarily show no relapse of CNS lymphoma after radiotherapies, chemotherapies and follow-up clinic visits. 3 patients relapse after radical and chemical therapies but recover well after follow-up visits in hospital. The general OS survival rate of the 11 cases is 50%. Conclusion: It is difficult to diagnose clinically of the primary CNS lymphoma at its early stage. Large dose of using methotrexate is the main treating method after diagnosis of its pathological mechanism. With synchronous radiotherapy and chemotherapy, the living quality and life span of patients would be enhanced accordingly.

1. 引言

原发中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，简称PCNSL)，是病变局限于脑、脊髓、脑脊膜，不伴有其他部位受累的结外淋巴瘤。PCNSL的发病率1/10万，约占淋巴瘤1%左右，脑肿瘤0.3%~1.5% [1] 。PCNSL发病较急，潜伏期短，临床上非创性诊断比较困难，治疗起来比较棘手，而且该病的缓解期短，容易复发，预后较差。近几十年来其发病率呈上升趋势[2] 。免疫功能正常的人群中位发病年龄约60岁，免疫功能异常的人群发病年龄约30岁，然而近年来有相关文献报道，免疫功能正常的人群，其发病率也呈上升趋势。本文收集我院2007年至2013年11例患者的临床资料，分析PCNSL的临床特征及预后。

2. 临床资料

收集我院2007年至2013年收治的11例PCNSL患者，均无免疫系统相关病史，其中8例男性，3例女性。以男性居多，均为术后病理确诊。B细胞性来源的淋巴瘤有10例，1例为裸细胞淋巴瘤。其中弥漫大B细胞性淋巴瘤8例，见表1。

3. 治疗方法

本组病例无单纯手术切除患者，以大剂量甲氨蝶呤(MTX) + 甲酰四氢叶酸钙(CF) + 阿糖胞苷(Ara-C)/替莫唑胺(TMZ)联合全身化疗为主拟行六周期，结合鞘内注射,并行全脑全脊髓放疗。

4. 结果

2例患者经大剂量甲氨蝶呤(MTX) + 阿糖胞苷(Ara-C)联合全身化疗结合鞘内注射，三周期后复查增强CT评价疗效：PR，六周期化疗结束后复查增强CT评价疗效1例达CR。5例患者行大剂量甲氨蝶呤(MTX) + 甲酰四氢叶酸钙(CF) + 阿糖胞苷(Ara-C)联合全身化疗未加鞘内注射，治疗三周期后复查增强CT评价疗效PR，六周期治疗结束后复查增强CT评价疗效PR，1例患者以HyperCAVD-B方案化疗三周期后复查增强CT评价疗效PR，以替莫唑胺 + 大剂量甲氨蝶呤方案化疗两周期后复查增强CT评价疗效CR，以单药替莫唑胺方案化疗 + 颅内病灶放疗两周期后复查增强CT评价疗效CR，1例患者单用大剂量甲氨蝶呤(MTX) + 甲酰四氢叶酸钙(CF)方案化疗三周期后复查增强CT评价疗效PR，1例患者以

Table 1. Evaluation and treatment, pathological type

表1. 病理类型、治疗方法及疗效评价

CHOP方案化疗几周期后复查CT增强结果评价疗效不明显。3例患者以大剂量甲氨蝶呤(MTX) + 甲酰四氢叶酸钙(CF) + 阿糖胞苷(Ara-C)/替莫唑胺(TMZ)联合全身化疗三周期后复查增强CT评价疗效PR，六周期后复查增强CT评价疗效PR。11例患者其中2例在院死亡，死亡原因为IV˚骨髓抑制引起感染。总体治疗效果1年生存期达80%，三年生存期达60%，5年生存期达40%。把造血干细胞移植治疗(BSCT)在其他恶性淋巴瘤上取得的显著成就和经验，应用到治疗PCNSL上来，也取得了相当成绩，有相关文献报道，PCNSL在放化疗结束后进行干细胞移植可提高生存时间[3] -[5] 。原发中枢神经系统淋巴瘤是一种少见但有治愈可能的肿瘤[6] ，目前病因和发病机制尚不明确，好发于老年人和免疫功能缺陷的患者，但原发部位在颅内。免疫系统缺陷患者的EB病毒学说，受到了较多的肯定[7] 发病率为1/10万，约占所有淋巴瘤发病率的l%左右，脑部肿瘤的0.3%~1.5%。所有患者颈部增强CT均有多发小淋巴结，1例患者胸腔侵润。相关文献报道PCNSL的首发症状与本组研究一致[8] 。因此早期发现PCNSL对治疗及预后有重要的意义。以中枢神经系统为首发症状的淋巴瘤应行早期、规律的治疗，提高患者的生活质量、治疗效果、预后及延长生存期。11例患者通过对不同化疗方案的比较研究发现，甲氨蝶呤对于改善预后，提高生活质量，延长生存时间有着重要作用，而且患者预后的改善与甲氨蝶呤的剂量呈正相关，因为研究证明，大剂量甲氨蝶呤可穿透血脑屏障，对肿瘤细胞有较强的杀伤作用。尽管CHOP方案对PCNSL有一定效果，虽然能延长生存期，但并不持久且易于复发[9] ，Schulz等报道鞘内注射对脑实质瘤无变化，仅对脑膜病变有效[10] 。而经替莫唑胺+大剂量甲氨蝶呤方案化疗结合颅内病灶放疗的患者疗效明显好于其他方案治疗的患者[11] -[13] 。对于初次治疗以大剂量甲氨蝶呤(MTX) + 甲酰四氢叶酸钙(CF) + 阿糖胞苷(Ara-C)方案后复发的患者，在原方案上加用替莫唑胺交替化疗六周期并行同期放疗后复查增强CT评价疗效可达CR。也有相关文献报道单用大剂量甲氨蝶呤的化疗对PCNSL患者进行不同周期的治疗，同样能达到CR的效果[14] 。当今世界对中枢神经系统淋巴瘤，没有规范的治疗方案，多以手术 + 化疗 + 放疗或治疗后行干细胞移植等方法进行治疗，效果都比较明显，然而以大剂量甲氨蝶呤(MTX)+甲酰四氢叶酸钙(CF) + 替莫唑胺(TMZ)为基础联合其他化疗药物 + 放疗，对不同年龄、分期、部位的患者个体化用药达到最大程度杀伤肿瘤细胞，同时最低限度减小副损伤，这是对PCNSL患者提高生活质量，延长生存期起到至关重要的作用。

5. 讨论

总之，原发中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)，是一种较为罕见的非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)，目前病因和发病机制尚不明确，好发于老年人和免疫功能缺陷的患者，多见于HIV病毒携带者，但近年来在正常免疫功能人群的发病率亦呈增加态势[15] 。由于该病常原发于神经系统，以神经精神症状为主，故较易误诊为神经系统肿瘤，从而贻误治疗时机。术中活检是确诊本病的金标准，病理分型主要属于弥漫大B细胞性淋巴瘤，同时可结合影像学检查予以确认[16] 。该病尚无有效治疗手段，目前认为大剂量甲氨蝶呤是治疗本病的最重要手段，甲氨蝶呤联合化疗并结合鞘内注射可有效提高患者短期生存率，化疗与放疗结合同样可改善患者预后，有助于提高生活质量[17] 。有诸多指标可评价患者预后，这些指标包括发病年龄、体能状况、血清乳酸脱氢酶水平、脑脊液蛋白浓度以及原发病灶情况等。总的说来，原发中枢神经系统淋巴瘤的预后较差，虽然随着治疗手段的进步，近年来原发中枢神经系统淋巴瘤的短期生存率明显提高，但远期治疗效果仍不太明显。据国际权威文献报道，在非干预情况下，原发中枢神经系统淋巴瘤患者自然病程极短，往往在1~2个月间发展至死亡。通过对比各种治疗方法的预后发现，单纯手术治疗患者仅可延长生存时间1~6个月，而接受全脑放疗患者，生存期可达1年左右[18] 。通过对不同化疗方案的比较研究发现，甲氨蝶呤对于改善预后，提高生活质量，延长生存时间有着重要作用，而且患者预后的改善与甲氨蝶呤的剂量呈正相关，因为研究证明，大剂量甲氨蝶呤可穿透血脑屏障，对肿瘤细胞有较强的杀伤作用。同时发现甲氨蝶呤血药浓度计算药时曲线下面积(AUC)与预后明显相关，面积越大，预后越优。目前，使用甲氨蝶呤联合化疗结合鞘内注射，可使患者5年生存率得到显著提高。因此，甲氨蝶呤在对原发中枢神经系统淋巴瘤的治疗中起着至关重要的作用。