基于PI3K/Akt/mTOR信号通路探讨中医药治疗多囊卵巢综合征的研究进展

Research Progress on Traditional Chinese Medicine Treatment of Polycystic Ovary Syndrome Based on the PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway

摘要: 多囊卵巢综合征(PCOS)因其病因复杂，症状繁多，严重影响女性的身心健康，然而其发病机制尚未阐明。近年来越来越多的研究证实，细胞自噬和凋亡在PCOS的发生发展中起关键作用，且自噬与PCOS相关的代谢异常，如胰岛素抵抗(IR)密切相关。PI3K/Akt/mTOR信号通路是经典的自噬信号通路。基于目前中医药治疗PCOS的研究现状，本文就PI3K/Akt/mTOR信号通路在PCOS中的作用机制及中医药通过调控该通路治疗PCOS的研究进展进行综述，为PCOS的防治提供新思路。

Abstract: Polycystic ovary syndrome (PCOS), due to its complex etiology and numerous symptoms, seriously affects the physical and mental health of women. However, its pathogenesis has not yet been elucidated. In recent years, more and more studies have confirmed that autophagy and apoptosis play a crucial role in the occurrence and development of PCOS, and autophagy is closely related to metabolic abnormalities related to PCOS, such as insulin resistance (IR). The PI3K/Akt/mTOR signaling pathway is a classic autophagy signaling pathway. Based on the current research status of traditional Chinese medicine in the treatment of PCOS, this article reviews the mechanism of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in PCOS and the research progress of traditional Chinese medicine in regulating this pathway to treat PCOS, providing new ideas for the prevention and treatment of PCOS.

1. 引言

多囊卵巢综合征(PCOS)是青春期和育龄期女性常见的一种生殖内分泌紊乱性疾病，患病率高达10% [1]，以月经失调、无排卵或少排卵、高雄激素血症及卵巢多囊样改变为主要临床特征，常伴有胰岛素抵抗(IR)、肥胖等代谢异常，严重影响广大女性患者的身心健康。目前，PCOS的发病机制尚不十分明确。西医主要以口服激素类药物调整月经周期、促排卵及降雄，改善内分泌代谢紊乱等对症治疗，但存在停药易复发、卵巢过度刺激等不足。近年来，中医药在防治PCOS方面疗效显著，因其具有多靶点、多途径、低毒副作用等优势而备受关注。

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路是调节自噬的经典信号通路。研究表明[2] [3]，卵巢颗粒细胞的自噬和凋亡在PCOS发病机制中起关键作用。此外，自噬能够调节胰岛素信号传导，自噬失调会导致IR的发生，适度自噬在维持胰岛素敏感性和葡萄糖稳态方面发挥着重要作用[4] [5]。因此，本文就PI3K/Akt/mTOR信号通路在PCOS中的作用机制及中医药通过调控该通路治疗PCOS的研究进展进行综述，为PCOS的临床防治提供新方向。

2. PI3K/Akt/mTOR信号通路概述

PI3K/Akt/mTOR信号通路是细胞内信号传导的经典通路之一，在调节细胞存活、生长和增殖等方面发挥重要作用[6]。PI3K是由催化亚基(p110)和调节亚基(p85)构成的异二聚体，依据其结构特点和底物特异性，PI3K可分为PI3KI、PI3KII和PI3KIII。在正常生理情况下，各种生长因子[如表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和胰岛素(INS)等]能够与细胞表面的跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)或G蛋白偶联受体(GPCR)结合，从而激活PI3K [7]。Akt是PI3K信号通路下游的重要靶蛋白，完全激活的Akt通过调节下游的各种靶标，以促进营养吸收、代谢、细胞的生长和增殖[8]。mTOR是PI3K相关激酶(PIKK)家族中的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括mTORC1和mTORC2。mTORC1是由mTOR、Raptor、mLST8、PRAS40和DEPTOR组成的一种蛋白质复合物，其与调节细胞生长、代谢和自噬密切相关。mTORC2的组成与mTORC1类似，由mTOR、mLST8、Rictor、DEPTOR、mSin1和Protor1/2组成，其与控制细胞的增殖、存活、骨架重塑和迁移相关[9]。

众所周知，IR是PCOS最常见的内分泌疾病之一[10]，在正常生理条件下，人体内的胰岛素是由胰岛β细胞分泌释放，并与胰岛素受体结合。胰岛素受体是由α亚基和β亚基构成的一种异源四聚体。当胰岛素与α亚基结合时，具有酪氨酸激酶活性的β亚基被激活，诱导特异性酪氨酸自磷酸化并激活胰岛素受体底物(IRS) [11]。IRS与PI3K上p85的Src同源结构域(SH2结构域)结合，将PI3K募集到质膜上，导致PI3K激活并磷酸化。然后，被激活的PI3K与3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)相互作用，产生3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)。此外，磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)是PI3K的关键负调节因子，PTEN可以去磷酸化以调节这一过程[12]。随后，PIP3作为第二信使，通过PH结构域与质膜上无活性的Akt结合。在PDK-1和mTORC2的作用下，Akt上的T308和S473被磷酸化，导致Akt被完全激活。mTORC1作为PI3K/Akt/mTOR信号通路的下游重要靶标之一，同时也是自噬的关键负调节因子。TSC1/2是mTORC1的上游抑制剂。被激活的Akt通过磷酸化TSC2，使TSC1/2失活，进一步使GTPase激活蛋白(GAP)对RHEB (脑内富集的Ras同源物)的活性消失，从而激活mTORC1，活化的mTORC1通过ULK1和ATG13的磷酸化抑制自噬。此外，Akt还可以通过磷酸化mTORC1的负调节因子Akt1S1来直接调节mTORC1 [13]。

3. PI3K/Akt/mTOR信号通路与PCOS的关系

3.1. PI3K/Akt/mTOR信号通路与自噬

自噬是细胞物质自我吞噬的过程，通过维持细胞生物能量和去除蛋白质和受损细胞器来影响细胞存活[14] [15]。在卵巢中，卵母细胞的发育、卵泡生长和分化、卵泡闭锁和生殖周期都离不开自噬。有研究证实[16]，PCOS模型大鼠中的卵巢颗粒细胞(GCs)的自噬率明显高于对照组。PI3K/Akt/mTOR信号通路作为细胞内调控自噬的关键通路，GCs中Akt和mTOR的激活可防止自噬并促进卵泡发育[17]。Choi等人研究发现[18]，通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，能够抑制卵泡发育过程中GCs的自噬并调节细胞凋亡。Shen等人研究表明[19]，PI3K/Akt/mTOR通路的激活可以抑制FSH介导的GCs氧化应激诱导的自噬，而在给予mTOR阻滞剂后，该通路被阻断，自噬被激活[20]。

3.2. PI3K/Akt/mTOR信号通路与细胞凋亡

细胞凋亡又称为程序性细胞死亡，细胞结构中的许多特征性的形态学变化导致细胞从体内清除，细胞内容物不会溢出到环境中，对周围组织的损害最小，能够维持内环境的稳定[21]。现代研究显示，PCOS的一些病理生理变化与卵巢颗粒细胞凋亡密不可分[22]。与自噬类似，细胞凋亡受PI3K/Akt信号通路的调节，Akt通过抑制促凋亡蛋白(BAD)或抑制FOXO1产生的促凋亡信号直接抑制细胞凋亡[23]。Gong [24]等人证明，氧化应激诱导PCOS患者细胞凋亡并下调PI3K/Akt信号通路，且生长激素可以拮抗这种作用并恢复PI3K/Akt通路活性。

3.3. PI3K/Akt/mTOR信号通路与IR

IR是PCOS发病的关键因素之一，其与高雄激素血症和生殖功能障碍的发生密不可分[25] [26]。PI3K/Akt信号通路是体内胰岛素信号传导的经典通路。活化的Akt能够抑制AS160 (GLUT4转运抑制剂)，促进葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)从细胞内囊泡到细胞表面的易位来刺激葡萄糖摄取，并导致糖原合酶激酶3 (GSK3)的丝氨酸磷酸化失活，增加糖原、脂肪酸和蛋白质合成。近年来，有研究显示[4]，自噬能够刺激骨骼肌、肝脏和脂肪组织中的胰岛素信号传导，相反，持续的自噬会破坏胰腺中的β细胞而减少胰岛素的分泌，因此，适度的自噬在维持胰岛素敏感性和葡萄糖稳态方面起重要作用。Abuelezz [27]等人的一项研究首次报道了PI3K/Akt/mTOR信号通路在PCOS大鼠中表达水平显著降低，导致胰岛素敏感性受损，β细胞功能下降，引起IR。

综上所述，PI3K/Akt/mTOR信号通路在细胞自噬、凋亡和IR方面发挥重要作用。因此，调控此通路有望成为防治PCOS的新靶点。

4. 中医药基于PI3K/Akt/mTOR信号通路治疗PCOS的研究进展

4.1. 中药复方

4.1.1. 健脾化痰方

健脾化痰方由茯苓、黄芪、柴胡等十三种中药组成，具有健脾益气，化痰散结的功效。有学者认为PCOS的病机为脾湿健运，痰湿闭阻，脾虚痰湿证是PCOS的主要中医证型[28]。林安盈等[29]选用来曲唑联合高脂饲料构建PCOS-IR大鼠模型，分别以健脾化痰方(11.07 g/kg)和二甲双胍(200 mg/kg)灌胃，连续干预4周，结果显示：与模型组大鼠相比，健脾化痰方组大鼠卵巢多囊样病变明显改善，囊性扩张卵泡和闭锁卵泡减少，体质量、血清睾酮(T)、促黄体生成素(LH)水平下降，糖脂代谢紊乱改善，PI3K、Akt、mTOR、GLUT4的mRNA及蛋白表达水平显著升高，提示健脾化痰方可有效缓解PCOS大鼠模型的胰岛素抵抗，恢复性激素水平，改善排卵障碍，其作用机制可能与PI3K/Akt/mTOR信号通路有关。

4.1.2. 健脾益肾化浊方

中医学认为，脾肾阳虚，酿生痰湿，肾阳不足，血行不畅成瘀，痰凝血瘀，阻滞冲任胞宫而为病。因此，PCOS主要病机为脾肾两虚，瘀血痰浊。健脾益肾化浊方具有健脾益肾温阳，理气燥湿化浊之功效。陈苗等[30]采用来曲唑联合高脂饲料构建PCOS大鼠模型，分别以健脾益肾化浊方低、中、高剂量(1.275 g/kg、2.55 g/kg、5.10 g/kg)和二甲双胍(200 mg/kg)灌胃干预30天，发现健脾益肾化浊方不同剂量组和二甲双胍组PCOS大鼠卵巢指数明显降低，卵巢形态恢复，可见各级卵泡及黄体分布，血清LH、T、抗缪勒管激素(AMH)水平显著降低，促卵泡生成素(FSH)和雌二醇(E₂)水平显著升高，同时健脾益肾化浊方高剂量组和二甲双胍组PCOS大鼠卵巢组织中半胱氨酸天冬氨酸酶9 (Caspase-9)、半胱氨酸天冬氨酸酶3 (Caspase-3)、细胞色素C (Cytochrome-C)、促凋亡蛋白/抗凋亡蛋白(BAX/Bcl-2)蛋白表达明显降低，提示健脾益肾化浊方可以调节PCOS大鼠的性激素及糖脂代谢紊乱，改善卵巢多囊样改变，抑制卵巢颗粒细胞凋亡相关蛋白的表达。另外，本研究发现健脾益肾化浊方能够激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，卵巢组织中的PI3K、Akt和mTOR蛋白表达显著上调，因此调控PI3K/Akt/mTOR通路可能是该方抑制PCOS卵巢颗粒细胞凋亡的作用靶点。

4.1.3. 桃核承气汤

桃核承气汤是由桃仁、大黄、芒硝、桂枝及甘草配伍而成，具有活血、化瘀、泻热之功效。王毅[31]等人选用皮下注射脱氢表雄酮(DHEA)构建PCOS大鼠模型，分别给予桃核承气汤低、中、高剂量(1.89 g/kg、3.78 g/kg、7.56 g/kg)和二甲双胍(0.1 g/kg)灌胃干预28天，发现桃核承气汤能够以剂量依赖性方式增加PCOS大鼠血清FSH、E₂水平，降低LH、T、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)及胰岛素地块指数(HOMA-IR)水平，并改善卵巢病理损伤程度，增加卵巢组织中PI3K/AKT/mTOR通路相关分子mRNA和蛋白表达水平，促进PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活，提示通过激活该通路能够改善性激素水平和胰岛素抵抗情况。

4.1.4. 桂枝茯苓丸

桂枝茯苓丸最早见于东汉张仲景的《金匮要略》，由桂枝、茯苓、桃仁、牡丹皮、白芍五味中药组成，具有活血化瘀、化痰利水之功效。有学者认为PCOS的主要病机为“痰瘀互结，阻滞冲任”。在现代研究中，刘敏等[32]采用来曲唑联合高脂乳剂构建PCOS-IR模型，分别给予桂枝茯苓丸低、中、高剂量组(0.31 g/kg、0.62 g/kg、1.24 g/kg)和二甲双胍(0.27 g/kg)干预治疗30天，结果显示桂枝茯苓丸中、高剂量组大鼠卵巢组织中各级卵泡及黄体明显增多，血清T、LH、FINS水平及HOMA-IR显著降低，提示桂枝茯苓丸可以纠正PCOS大鼠性激素及糖脂代谢紊乱，纠正排卵。同时，本研究显示桂枝茯苓丸中、高剂量组和二甲双胍组大鼠卵巢组织中PI3K、Akt、mTOR蛋白表达显著上调，自噬核心调节因子酵母Atg6同系物(Beclin-1)，自噬相关蛋白轻链3II (LC3II)蛋白表达明显降低，提示桂枝茯苓丸能够激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，抑制卵巢颗粒细胞的过度自噬，促进卵泡的生长、发育及成熟。李建南等[33]在此基础上进一步研究发现，桂枝茯苓丸可以有效改善PCOS患者的性激素水平和胰岛素抵抗等内分泌代谢，其机制可能与PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活相关。

4.1.5. 金匮肾气丸

金匮肾气丸对妇科疾病的治疗论述最早见于《金匮要略》，具有温补肾阳、化气行水之功效。中医理论认为PCOS的病机在于肾虚、脾虚、肝郁、痰湿、血瘀，多为本虚标实，故临床治疗PCOS多从补肾、健脾、调肝入手。刘亚敏等[34]采用来曲唑灌胃构建PCOS大鼠模型后，分别给予金匮肾气丸低、中、高剂量(0.5 g/kg、1.0 g/kg、2.0 g/kg)、达英-35 (0.2 mg/kg) + 二甲双胍(0.23 g/kg)干预治疗21天，结果显示金匮肾气丸可使PCOS大鼠卵巢系数明显减小，卵巢外观病变减轻，血清E₂和FSH显著升高，T、促性腺激素释放激素(GnRH)和LH显著降低，PI3K、Akt、mTOR、GLUT4蛋白及mRNA的表达明显升高，提示金匮肾气丸能够明显改善PCOS大鼠的性激素水平和卵巢囊性改变，其机制可能是通过上调PI3K/Akt/mTOR和PI3K/Akt/GLUT4信号通路来实现的。

4.1.6. 补肾助孕汤

补肾助孕汤是由菟丝子、芍药、山药、山茱萸、柴胡、赤芍等组成的中药方剂，目前临床主要用于不孕不育的治疗。江晓飞[35]等人采用皮下注射DHEA构建PCOS大鼠模型后，分别给予补肾助孕汤(10 ml/kg、20 ml/kg)和二甲双胍(200 mg/kg)，持续干预六个发情周期，结果显示：经补肾助孕汤治疗后的PCOS大鼠体重减轻，双侧子宫萎缩程度减轻，卵巢重量减轻，闭锁卵泡数量减少，颗粒细胞层增厚，有效改善了PCOS大鼠卵巢多囊样病变，且高剂量的补肾助孕汤减少了卵巢颗粒细胞的凋亡。此研究还发现补肾助孕汤能够上调PI3K/Akt/mTOR的表达，高剂量组Caspase-3和BAX的表达明显降低，Bcl-2表达明显增加，提示补肾助孕汤能够抑制细胞凋亡相关蛋白的表达。此外，当用PI3K抑制剂处理后，PCOS大鼠中由补肾助孕汤引起的磷酸化增加被抑制，凋亡相关因子减少，提示补肾助孕汤通过PI3K/Akt/mTOR途径促进PCOS大鼠卵巢颗粒细胞的存活。

4.1.7. 补肾活血方

补肾活血方是由熟地黄、巴戟天、菟丝子、紫石英、丹参等组成，可用于治疗肾虚血瘀型PCOS，该方具有改善卵巢质量，抑制卵巢颗粒细胞凋亡，促进排卵，调控性腺激素水平的作用。有研究者[36]选用高脂饲料联合来曲唑构建PCOS模型，分别用低、中、高剂量的补肾活血方(0.88 g/ml、1.75 g/ml、3.5 g/ml)进行干预治疗，结果显示，补肾活血方可以改善PCOS模型大鼠的卵巢多囊样改变，恢复性激素水平，纠正糖脂代谢紊乱，可能是通过调控Akt/mTOR信号通路实现的。

4.2. 中成药

补肾强身片

补肾强身片是由淫羊藿、菟丝子、女贞子、金樱子和烫狗脊加工制成的中药成方，能够发挥补肾强身的功效。张明昊[37]等研究选用来曲唑灌胃构建的PCOS大鼠模型，分组给予补肾强身片低、中、高剂量(189 mg/kg、378 mg/kg、756 mg/kg)，炔雌醇环丙孕酮片(0.2 mg/kg) + 盐酸二甲双胍片(230 mg/kg)干预治疗30天，结果显示，经补肾强身片干预后，PCOS大鼠卵巢组织中各级卵泡数目增多，卵巢颗粒细胞层增厚，卵巢系数减小，血清E₂、FSH水平升高，T、GnRH、LH水平降低，卵巢组织中PI3K、Akt、mTOR、GLUT4蛋白及mRNA表达增加，表明补肾强身片能够干预PCOS大鼠的性激素分泌和卵泡的生长发育情况，可能是通过调控PI3K/Akt/mTOR和PI3K/Akt/GLUT4信号通路来实现的。

4.3. 中药单体

4.3.1. 杜仲总黄酮

杜仲是杜仲科植物杜仲的干燥树皮，具有补肝肾，强筋骨，安胎的功效，黄酮类化合物为其主要有效成分[38]。近年来，杜仲总黄酮在治疗PCOS方面取得了一定进展。毕晓英等[39]采用来曲唑灌胃构建PCOS大鼠模型，造模成功后分别给予PI3K抑制剂BKM120 (40 mg/kg)、杜仲总黄酮(200 mg/kg)和抑制剂+杜仲总黄酮，连续干预3周后发现：与模型对照组相比，杜仲总黄酮组血清T、LH、AMH含量显著降低，FSH含量显著升高，提示杜仲总黄酮可改善PCOS大鼠的性激素分泌，促进卵泡发育，改善排卵情况。同时，杜仲总黄酮组大鼠卵巢颗粒细胞的自噬率显著低于模型对照组，提示杜仲总黄酮可抑制卵巢颗粒细胞的过度自噬，改善卵巢功能。此外，与模型对照组和抑制剂组相比，杜仲总黄酮加抑制剂组和杜仲总黄酮组的卵巢组织中的PI3K、Akt、mTOR表达显著上调，蛋白轻链3II/蛋白轻链3I (LC3II/LC3I)比值显著降低，提示杜仲总黄酮能够抑制卵巢颗粒细胞自噬，其机制可能是通过激活PI3K/Akt/mTOR通路实现的。

4.3.2. 纳米姜黄素

姜黄素是从姜科植物姜黄、莪术、郁金等根茎中提取的一种具有抗炎、抗氧化作用的多酚类化合物，目前其在PCOS治疗报道中较为鲜见。党莉[40]使用来曲唑灌胃构建PCOS模型大鼠，研究组分别给予低、高剂量纳米姜黄素(50 mg/kg、100 mg/kg)干预治疗15天，发现经纳米姜黄素治疗后，卵巢颗粒细胞增厚，胰腺组织保留完整，空腹血糖水平和胰岛素相关稳态显著改善。此外，氧化应激和炎症反应与PCOS-IR的发生发展密切相关。本研究显示纳米姜黄素组的丙二醛(MDA)低于对照组，还原性谷胱甘肽(GSH)和超氧化物歧化酶(SOD)水平高于对照组，而与炎症反应相关的肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平降低，纳米姜黄素组的PI3K、Akt、mTOR高于对照组，提示纳米姜黄素能够对抗TNF-α和活性氧(ROS)诱导的炎症，并调节PCOS胰腺中PI3K/Akt/mTOR水平。

4.3.3. 白藜芦醇

白藜芦醇(Res)是一种天然多酚类化合物，富含于虎杖等药用植物中，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤的作用。有研究[41]显示将PCOS卵巢颗粒细胞分离鉴定后进行体外培养，给予Res干预治疗，发现卵巢颗粒细胞的增殖率明显升高，颗粒细胞内的自噬体形成数量明显减少，自噬相关因子Beclin1和LC3II/LC3I表达明显下降，提示Res可以通过抑制自噬来提高卵巢颗粒细胞的增殖。此外，本研究还进一步发现，经Res处理后的颗粒细胞的Akt和mTOR蛋白表达上调，而经Akt抑制剂LY294002作用后，颗粒细胞内的Akt和mTOR蛋白表达下调，提示Res可能是通过激活Akt/mTOR通路来抑制卵巢颗粒细胞自噬。

5. 小结与展望

PCOS是育龄期妇女最常见的妇科疾病之一，其症状繁多，病因复杂，具有不可治愈性、异质性和终身性，严重影响女性健康。在卵巢中，自噬对卵母细胞发育、卵泡生长和分化、卵泡闭锁都发挥着关键作用，过度自噬会抑制卵泡的发育。同时，自噬还能够促进胰岛素信号的传导，在维持胰岛素敏感性和葡萄糖稳态方面发挥重要作用。既往研究表明，PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常表达会导致卵巢功能失调，卵泡发育异常，胰岛素抵抗发生风险增加。因此，为探寻PCOS的潜在发病机制，进而改善PCOS患者的临床症状，笔者通过查阅整理国内外相关文献，发现中医药通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路治疗PCOS取得了一定进展。通过归纳总结发现，不同的中药复方、中成药及中药单体均可通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路发挥抑制自噬的作用，从而有效改善PCOS卵巢多囊样改变，恢复性激素水平和内分泌代谢等情况(表1)。

Table 1. Mechanism of Chinese medicine regulating PCOS through PI3K/Akt/mTOR signaling pathway

表1. 中医药通过PI3K/Akt/mTOR信号通路调控PCOS的作用机制

类别	药物	研究类型	造模方式	结果	参考文献
中药复方	健脾化痰方	体内实验	灌胃来曲唑； HF饮食	体质量下降，闭锁卵泡减少，FBG、FINS、 HOMA-IR↓，FSH、E2↑，LH、LH/FSH、T、TG、TC、LDL-C↓，PI3K、Akt、mTOR、GLUT4的mRNA及蛋白表达↑	[29]
	健脾益 肾化浊方	体内实验	灌胃来曲唑； HF饮食	卵巢指数↓，LH、AMH、T↓，FSH、E2↑， Caspase-9、Caspase-3、Cytochrome-C、 BAX/Bcl-2↓，PI3K、Akt、mTOR的mRNA 及蛋白表达↑	[30]
	桃核承气汤	体内实验	皮下注射 DHEA	FSH、E2↑，LH、T、FPG、FING、HOMA-IR↓，PI3K、Akt、mTOR的mRNA及蛋白表达↑	[31]
	桂枝茯苓丸	体内实验	灌胃来曲唑 联合高脂乳剂	卵泡及黄体数目↑，LH、T、LH/FSH、FING、HOMA-IR↓，PI3K、Akt、mTOR蛋白表达↑， 自噬相关蛋白Beclin-1，Atg5与LC3II↓	[32] [33]
	金匮肾气丸	体内实验	灌胃来曲唑	卵巢系数↓，E2、FSH↑，GnRH、LH、T↓，PI3K、Akt、mTOR、GLUT4的mRNA及蛋白表达↑	[34]
	补肾助孕汤	体内实验	皮下注射 DHEA	LH/FSH、E2、T↓，P、PI3K、Akt、mTOR↑，Caspase-3、BAX↓，Bcl-2↑	[35]
	补肾活血方	体内实验	喂养高脂饲料 + 来曲唑	T、LH、AMH↓，E2、FSH↑，卵巢指数↓，FPG、AUC值、HOMA-IR↓，TC、TG↓，HDL-C↑，Akt、mTOR蛋白表达↑	[36]
中成药	补肾强身片	体内实验	灌胃来曲唑	卵巢系数↓、E2、FSH↑，GnRH、LH、T↓，PI3K、Akt、mTOR、GLUT4的mRNA及蛋白表达↑	[37]
中药单体	杜仲总黄酮	体内实验	灌胃来曲唑	AMH、T、LH↓，FSH↑，颗粒细胞自噬率↓，PI3K、Akt、mTOR蛋白表达↑，LC3蛋白表达↓	[39]
	纳米姜黄素	体内实验	灌胃来曲唑	空腹胰岛素、HOMA-IR↓，HOMA-β↑、 HOMA-s%↑，TNF-α、MDA↓，GSH、SOD↑、 胰腺PI3K、Akt、mTOR蛋白表达↑	[40]
	白藜芦醇	体外实验	皮下注射DHEA	卵巢颗粒细胞的增殖率↑，自噬体形成数量↓，Beclin1、LC3II/LC3I↓，Akt、mTOR蛋白表达↑	[41]

本研究仍存在一定不足：1) 实验对象主要集中于动物实验，缺乏体外细胞实验和临床实验，还需要更多的基础实验去验证调节PI3K/Akt/mTOR信号通路治疗PCOS的可行性；2) 目前研究大多以中药复方、中药单体及中成药调控PI3K/Akt/mTOR信号通路发挥作用，缺乏深入研究药物作用靶点；3) 中药复方药物成分复杂，其准确作用剂量的量效需继续深入研究；4) 部分实验中发现除了激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，还有一些信号通路受到影响，对于不同信号通路之间的交互作用和协同作用仍需进一步研究。综上，中医药通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路防治PCOS虽有不足，但已取得一定进展，相信随着相关研究的不断深入，将会为临床治疗PCOS提供新的研究方向。

NOTES

^*通讯作者。