摘要: 早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency, POI)主要以围绝经期症状，月经失调(月经稀少、甚至闭经)为主，伴有高促性腺激素、低雌激素水平等为主要表现，对女性的危害主要是提前出现的低雌激素状态以及生殖机能的提前衰退。中医认为，肾藏精贮天癸，主生殖，为先天之本，天癸至则月事如期而至，若肾精亏损，冲任血海空虚，不能按时盈满而溢则可见月经后期、月经量少甚至闭经等问题，因此肾精亏虚，天癸竭是引起POI发病的根本病机。朱鸿秋教授认为该病的发生以肾虚为主导，但临床中常兼有肝郁、脾虚、痰湿、瘀血，在治疗上根据月经周期分期论治，随证加减，并结合中医特色治疗综合调理，注重情志疗法，身心同治，必要时中西医结合诊治，临床疗效显著。
Abstract: Premature ovarian insufficiency (POI) is mainly characterized by perimenopausal symptoms, menstrual disorders (scanty menstruation or even amenorrhea), accompanied by high gonadotropin and low estrogen levels, etc. It is harmful to women because of the early appearance of a low estrogen state and the early decline of reproductive functions. According to Chinese medicine, the kidney stores essence and sexual stimulant essence, and is the main reproductive agent, which is the foundation of the innate nature, and when sexual stimulant essence arrives, menstruation occurs on schedule. If the kidney essence is deficient and the blood and organs are empty, and if they cannot fill up and overflow on time, then it can be seen that menstruation is late, and the amount of menstruation is small, and even amenorrhea is even a problem, etc. Therefore, the deficiency of the kidney essence and the depletion of sexual stimulant essence is the fundamental pathogenesis that causes the onset of POI. Prof. Zhu Hongqiu believes that the disease occurs with kidney deficiency as the leading cause, but in clinical practice, it is often accompanied by liver depression, spleen deficiency, phlegm-dampness, blood stasis, in the treatment according to the menstrual cycle staged treatment, with evidence of addition and subtraction, and combined with the characteristics of traditional Chinese medicine treatment, comprehensive regulation, focusing on the emotional and emotional therapies, the body and mind with the same treatment, and if necessary, a combination of traditional Chinese and Western medicine, the clinical efficacy of the clinic is remarkable.
1. 引言
早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency, POI)发病率日渐上升，且好发人群逐渐年轻化，在我国平均确诊年龄为29.8岁[1]，目前认为POI的病因主要与遗传因素、感染因素、自身免疫异常、生理因素、社会心理、酶功能/代谢紊乱、医源性因素以及生活环境等相关[2]。根据POI的临床表现，目前西医主要采取辅助生殖技术、激素补充替代治疗(HRT)、促排卵、卵巢移植、免疫抑制疗法以及心理疗法等治疗手段[3]。中医并未记载早发性卵巢功能不全这一病名，但根据其主要临床表现大多归属于“经水先断”“月经后期”“闭经”“不孕”等范畴。《傅青主女科·调经》中所记载的“年未老经水断”的表述与其最为相近[4] [5]。目前大多数医家认为POI的病机以肾虚为主，同时与肝、脾等脏腑的功能失司密切相关，临证时根据患者的不同情况辨证施治，灵活采用中药内服以及针灸等外治法调节机体气血阴阳以及脏腑功能，可有效改善患者的临床症状[2]。
朱鸿秋教授为成都中医药大学博士研究生导师，师承川派中医妇科众多医家，四川省中医药管理局学术与技术带头人，四川省中医药学会中医妇科分会副主任委员，国家中管局重点专科不孕症方向技术骨干，长期从事于临床、教学、科研工作，对不孕症、早发性卵巢功能不全、多囊卵巢综合征、绝经期综合征等疾病诊治感悟颇深。笔者师承朱鸿秋教授，感悟颇深，现将朱鸿秋教授治疗早发性卵巢功能不全的临证经验以及个人感悟介绍如下。
2. 病因病机
2.1. 肾精亏虚，天癸衰竭为本
《女科精要·關有门》[6]云：“肾以主精，精旺则孕成故也。”《素问·上古天真论》[7]记载：“女子七岁，肾气盛……二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故能有子……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，形坏而无子也。”肾藏精，化生天癸，促进人体的生长、发育以及维持生殖机能，人体五脏六腑均与肾脏有着密切联系。天癸至，则月事按月而至，天癸竭，则地道不通，经水断，肾精充盛，天癸化生充沛，则冲任气血充足，胞宫发育成熟，生殖机能旺盛，故朱鸿秋教授认为POI的发生主要是由于肾–天癸–冲任–胞宫轴失调，以肾为关键。
2.2. 肝脾失调，气血亏虚为标
人是一个整体，五脏六腑之间相互影响，联系密切。朱鸿秋教授强调POI的发病虽以肾为主导，但其他脏腑的功能失司同样可以导致POI的发生。“女子以肝为先天”肝藏血主疏泄，肾藏精主生殖，肝肾同属下焦，二者互资互制，相互转化，共同参与女子的生长、发育，并为生殖提供精微物质。“经以血为用”，脾为气血生化之源，为后天之本，肾为先天之本，先后天相互滋生，促使胞宫气血充沛，月事按月而至。随着当前生活节奏的加快，女性承担的社会角色越来越多，工作压力越来越大，加之目前以瘦为美的社会风气盛行，导致肝郁、脾虚以及气血亏虚等常作为始动环节从而影响肾脏的功能。罗颂平教授[8]认为女子气血亏虚无以充养肾气，使肾精亏虚，天癸化生不足，冲任不充，则月事不行发为POI。何嘉琳教授[9]亦提出POI的发病以肾虚为基础，兼夹肝脾不足。故在临床中朱鸿秋教授强调，对于POI的诊治必须五脏通调，气血并补，辨证施治，不可仅关注肾精亏虚而犯虚虚实实之戒。
2.3. 痰湿、瘀血为发病关键
POI在临床中大多以虚实夹杂者多见，王必勤教授认为POI患者夹瘀、夹痰者不在少数[10]。正如《医林改错》[11]中记载“元气即虚，必不能达于血管，血管无气必停留而瘀”通过讨论气与血二者之间的关系从而指出气虚则血行无力，日久留而为瘀，瘀血作为病理产物又影响气血的正常运行，日久引起胞脉不畅，冲任失养，从而影响卵巢的正常功能。《妇人补解》[12]指出：“妇人月水不通，属瘀血凝滞者……”可见闭经与血瘀有着直接的关系。由此可见痰湿、瘀血等病理产物均可影响冲任胞宫，最终导致肾–天癸–冲任–胞宫生殖轴功能紊乱而发病。加之现在多数患者生活工作压力较大或其他疾病后期失于调理等诱因，事繁而内扰心神，引起情志不畅，肝气郁结，气滞血瘀内阻，导致排卵不畅。又有平素嗜食辛辣、刺激食物，或节食减肥等，均可导致脾胃受损，气血生化乏源则冲任血海空虚，无力运化水谷精微，则聚而为痰为湿，导致月事不行。再有既往多次宫腔操作史，各种房室金刃损伤等导致瘀血内阻，冲任血行不畅，胞宫无法按时满溢而发为本病，故朱鸿秋教授在临证用药时常注重健脾燥湿化痰、活血化瘀等药物的配伍。
3. 诊疗思路
3.1. 明确诊断
早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency, POI)主要以月经不调(月经稀发甚至停经)伴有高促性腺激素以及低雌激素水平为主要特征，月经稀发甚或停经至少4个月，间隔4周以上连续两次测得卵泡刺激素(FSH) > 40 IU/L。2015年《欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)指南》将FSH的诊断阈值由40 IU/L降到25 IU/L，目的在于早期发现卵巢功能不全的女性[13]，现代研究表明，女性的不良生活习惯与卵巢储备功能低下有着密切关系[14]。朱鸿秋教授在临床治疗中注重问诊，通过询问其生活习惯、孕产史等，借助基础性激素、AMH、多普勒超声、甲状腺功能等辅助检查，结合其临床表现如月经稀发或停经等症状综合考虑从而确诊。
3.2. 顺应周期，辨证施治
朱鸿秋教授在临证时根据肾–天癸–冲任–胞宫生殖轴的周期性变化特点及不同病机辨证选方，在临床用药时以肾虚为主导，以五子衍宗丸为基础方，兼肝郁气滞者配以逍遥四逆散加减，兼脾虚湿盛者配以二陈四物汤加减，兼阴虚明显者配以归芍左归饮加减。同时顺应月经周期各个阶段的阴阳消长转化规律，调整阴阳，从而推动月经周期的正常转化。经前期注重补肾助阳，为重阳转阴做准备，配以寿胎归肾丸加减，常加用鹿角霜、巴戟天等平补肾阳，经间期重视促发排卵，配以路路通、鸡血藤、丝瓜络等药物通络行气，对于有生育需求者指导适时同房，月经期则因势利导，引血下行，注重活血调经，经后期胞宫血海空虚，注重滋阴养血。另外在临床中根据患者的具体情况灵活配伍补肾填精之中成药，常以通脉大生片为基础，由杜仲、续断、紫河车、桑寄生等中药组成，具有补肾填精、疏肝理气、健脾祛湿、舒畅胞脉的功效，对于改善卵巢功能颇具成效[15]。辨证配以坤泰胶囊、补益调经合剂、定坤丹等，丸者缓也，起到养护之功效。针对痰湿体质者，常配以自拟降脂方加减嘱患者泡水代茶饮，方由决明子、荷叶、净山楂、枇杷叶等药物组成。
3.3. 内外结合，综合调理
朱鸿秋教授认为耳穴、穴位贴敷、中药灌肠等中医特色治疗均可有效改善卵巢功能。耳与人体五脏六腑有着密切联系，通过刺激相应耳穴可达到调节相关脏腑器官的功能，从而调节“下丘脑–垂体–卵巢–胞宫生殖轴[16]。”因当代女性工作生活压力大，故而睡眠问题颇多，因此朱鸿秋教授特别重视女性的睡眠质量，常配以神门、皮质下、心、脾等穴位[17]，使神安眠佳从而利于卵泡的发育。促排卵通常选穴：肾、肝、脾、子宫、内分泌、卵巢；月经过少可选：肾、内生殖器、内分泌、交感、神门、皮质下；对于本病患者，还常配以穴位贴敷治疗(续断、桑寄生、菟丝子、白术、党参等)，选取双侧肾俞、子宫、中极、关元等穴位。达到通脉暖宫、培元固本、调理脏腑的功效。谢菁等[18]研究发现穴位贴敷治疗配合中药治疗可显著改善女性的内分泌水平。也有研究发现穴位贴敷可使药物经腧穴直接传入脏腑，从而发挥药物和穴位刺激的双重效果，药物经皮吸收，可以显著提高药物的生物利用率[19]。
3.4. 调畅情志，身心同调
《素问·阴阳应象大论》记载：“人有五脏化五气，以生喜、怒、悲、忧、恐。”由此可见情志因素与脏腑病变密切相关。朱鸿秋教授认为大多数早发性卵巢功能不全的患者均有一定程度的抑郁焦虑，由于既往流产或多年不孕，引起较大的心理精神压力，这些精神因素均可引起肝气郁滞，气血运行受阻，胞脉不畅，则胞宫失于濡养，难以摄精成孕。有研究表明，大约60%卵巢早衰患者的发病与情志因素相关[20]。因此在临证用药时多以逍遥四逆加减使肝气条达，配以合欢皮、首乌藤、茯神、柏子仁、酸枣仁、百合等养心安神的药物，同时辅以思想开导，注重言语安慰治疗，帮助患者建立信心，排除患者的异常情绪，从而协助改善卵巢功能。
4. 验案举隅
患者代某，女，38岁，2024年1月20日初诊。主诉：未避孕未孕1+年。末次月经：2024年1月11日，7天净，周期规律，经量偏少，经色暗红，质稠，自觉经行不畅，腹部胀痛不适，经行腰酸，无经行腹痛，无乳房胀痛等不适。刻下症见：精神欠佳，情绪可，纳可，睡眠尚可，无口干口苦，二便调，舌淡红，尖红，脉细数。外院辅助检查：2023年9月AMH：0.75；2023年9月阴道彩超：子宫前后径4.7 cm，子宫浆膜下肌瘤，最大直径1.9 cm。2024年1月20日阴道彩超：子宫前后径5.2 cm，内膜0.9 cm，肌层回声不均匀，探及数个肌瘤，最大1.4*1.2 cm，右卵巢探及1.1*0.7 cm的欠规则回声团，壁稍厚。中医诊断：不孕(肝肾亏虚)；西医诊断：继发性不孕，早发性卵巢功能不全，子宫平滑肌瘤。中医治以滋补肝肾，益精养血；方选寿胎异功散加减配合定坤丹。处方：酒续断、盐大菟丝子、槲寄生、麸炒白术、党参、茯苓、桑葚、枸杞子、桑叶、夏枯全草各15克，百合、莲子、首乌藤各20克、陈皮10克、炙甘草5克，6剂，两日一剂，一日2次。紫河车6克，共6剂，开水冲服，早晚入药，每次3克。中成药定坤丹3.5 g Bid口服。维生素E软胶囊0.2 g Qd口服。
2诊，2024年2月05日，末次月经2024年2月3日，现行径第3天，经量常，色暗红，伴腰酸。舌尖红，苔薄，脉细。予五子归芍左归饮及紫河车加减，继续配伍定坤丹。处方：酒白芍、盐覆盆子、盐大菟丝子、枸杞子、熟地黄、山药、山萸肉、茯苓、干益母草、桑螵蛸、淫羊藿、煅花蕊石、制黄精各15克，首乌藤、黄芪各20克，当归10克。6剂，两日一剂，一日2次。紫河车6克，共6剂，开水冲服，早晚入药，每次3克。中成药定坤丹3.5 g Bid口服。2024年02月06日查性激素6项：FSH：6.06 mIU/ml、LH：4.15 mIU/ml、E2：87.3 pg/mL、P：0.06 ng/mL、T：23.7 ng/dl、PRL：406 uIU/mL；2024年3月8日输卵管造影提示：双侧输卵管通畅。
后3诊守此方随证加减。
6诊，2024年4月01日，现症见偶有口干口苦口臭，末次月经2024年3月27日，6天净。中药继续于前方基础上随证加减。配伍中医灌肠，处方：鹿角霜、路路通、盐菟丝子、茯苓各30克，赤芍、土鳖虫、巴戟天各15克，桂枝、皂角刺各24克，黄芪20克，共4剂，用法：灌肠(中药)，一次用量50 ml。
7诊，2024年4月22日，情绪易低落，末次月经2024年4月18日，现行径第5天，处方：酒白芍、盐覆盆子、盐大菟丝子、枸杞子、熟地黄、山药、山萸肉、茯苓、桑螵蛸、淫羊藿、干益母草、蒲黄炭各15克，首乌藤、黄芪、仙鹤草各20克，当归、鹿角霜各10克；中成药通脉大生片9 g Tid口服；予穴位贴敷(中脘、脾俞、肾俞、足三里)。
8诊，2024年6月15日，症如前述，末次月经2024年5月13日，现停经32天，自测尿妊娠阳性1周，完善相关检查，2024年6月15日阴道彩超提示：子宫大小约6.6*6.4*5.7 cm，宫内探及1.3*0.9 cm的孕囊样无回声团。2024年6月15日妇科生殖激素三项：雌二醇：633 pg/mL、孕酮：29.3 ng/mL、β绒毛膜促性腺激素：26,980 mIU/mL。中药予寿胎异功散加减固肾安胎，益气健脾，处方：中医：酒续断、盐大菟丝子、槲寄生、麸炒白术、党参、茯苓、枸杞子、桑葚、桑叶各15克，莲子、百合、南沙参各20克，陈皮10克，炙甘草5克，紫河车12克，共4剂，开水冲服，每次3袋。地屈孕酮10 mg Tid口服。后动态观察激素增长正常，B超提示宫内妊娠，胎心胎芽可见。
按语：
引起女性不孕的因素众多，多以肾为主导，然又不止于肾，与肝脾功能失司亦有密切联系，中医认为肾藏精，主生殖，其受孕机理在于肾气盛，天癸至，精气充沛，冲任二脉之气血旺盛，月事按时来潮，两精相搏，合而成形乃能受孕。《叶天士医案》在论治妇科病时曰：“奇经八脉固属扼要，其实最重调肝……本病必妨土，故次重脾胃”，古人论述不孕，男子关键在精，女子关键在血，因此当肝脾肾同调。卵巢功能减退亦是肾气不足所致，从辨证上看，患者平素精神欠佳，经量偏少，经期伴腰酸，无腹痛之苦，并非瘀血引起，乃肝肾精血不足之象，病位在肝肾，以肾为主导，虚在精血；以阴阳论之，又以阳虚为主，故治疗拟温肾益精之法，以五子归芍左归饮加减，方中枸杞子、菟丝子、覆盆子、桑葚子重在补肾益精，枸杞子甘平多汁，可平补精血，菟丝子辛平，润养的同时兼有通调之功效，阴中有阳，守而能走，既可补肾阳又可益肾精，其主要的药效成分为黄体酮类，研究发现总黄体酮(TFSC)可显著提高大鼠的血清雌激素水平，从而促进卵泡的发育。覆盆子甘平入肾，补肾而无燥热之象，固精而无滞涩之害，为滋肾益阴之要药，桑葚子酸甘，既可滋阴补血又可生津润燥，重在益肾补肝。熟地滋补精血，山萸肉补肾益阴，茯苓及山药甘平养阴益气，补脾益肾。补肾精的同时应注意养肝血，故以当归、白芍补阴养血，加用鹿角霜咸温通督脉之气舍，正所谓“精不足者，补之以味”，巴戟天、淫羊藿少少与之，重在少火生气，正如丹溪曰：“天非此火不能生物，人非此火不能有生，然贵乎适中”，又加用炙甘草、黄精等药物健脾益气补后天以养先天。配以紫河车血肉有情之品，可大补精血，益髓充督[21]因其甘温咸而无毒，源于精血合孕之余液，禀受母体之气血颇多，因此可温肾益精，大补营血。纵观全方，重在温肾益精养血，即所谓“天地氤氲，万物化醇”，故选方五子归芍左归饮加减。随诊六月余，虽随证药味稍有变化，但始终不离补肾肝脾之大法。
5. 总结
早发性卵巢功能不全病因复杂，西医对于POI的治疗多以激素替代治疗为主，但由于其服用方法较为复杂，具有严格的禁忌症及适应症，患者的依从性较差，且副作用多，因而临床疗效并不理想[22]。相比而言中医对于POI的疗效显著，且易于接受。朱鸿秋教授吸取川派名老中医的临证经验，并结合多年丰富的临床经验，对于POI的诊疗形成了独特的诊疗思路，围绕肾虚为本的基本病机，注重肾肝脾三脏通调，兼顾治痰、湿、瘀。结合患者具体情况配合耳穴压豆、穴位贴敷治疗、中药灌肠等中医特色治疗，同时注重情志疗法，从多维度、多途径综合治疗，为现代医学治疗早发性卵巢功能不全提供了新的思路及方法。
NOTES
*通讯作者。