核周型抗中性粒细胞胞浆抗体对维得利珠单抗治疗溃疡性结肠炎的疗效预测研究
Prediction of Therapeutic Effect of Perinuclear Antineutrophil Cytoplasmic Antibody on Vederizumab in the Treatment of Ulcerative Colitis
摘要: 目的：探讨核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody, p-ANCA)阳性对应用维得利珠单抗(vedolizumab, VDZ)治疗的溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)患者的长期治疗临床疗效的预测价值。方法：回顾性收集2019年1月至2024年7月在青岛大学附属医院接受VDZ治疗的中重度活动性UC患者共55例，根据p-ANCA检测结果分为阳性组及阴性组，于用药52 ± 8周时进行疗效评价，主要包括临床有效率、临床缓解率、内镜好转率及内镜愈合率，同时比较两组患者药物继发性失应答率及不良反应发生率。结果：本研究共纳入55例UC患者，其中p-ANCA阴性组患者33 (60%)例，阳性组患者22 (40%)例；与阴性组相比，阳性组临床缓解率(50.00% vs 21.21%)更高，其余临床有效率、内镜好转率和内镜愈合率差异均无统计学意义(P > 0.05)；治疗期间，9 (16.36%)例患者出现继发性失应答，阴性组患者7 (21.21%)例，阳性组患者2 (9.09%)例，差异不具有统计学意义(P > 0.05)；18 (32.73%)例患者出现不良反应，其中p-ANCA阴性组12 (36.36%)例，阳性组患者6 (27.27%)例，两组患者对比不具有统计学意义(P > 0.05)。结论：p-ANCA阳性组的患者在52 ± 8周时临床缓解率显著高于阴性组，提示p-ANCA对VDZ长期疗效具有一定的预测价值；两组继发性失应答率及不良反应发生率大致相似。
Abstract: Objective: To explore the predictive value of perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody (p-ANCA) positivity in the long-term clinical efficacy of ulcerative colitis (UC) patients treated with vedolizumab (VDZ). Methods: A total of 55 patients with moderately to severely active UC who received VDZ treatment at the Affiliated Hospital of Qingdao University from January 2019 to July 2024 were retrospectively collected and divided into positive and negative groups according to the p-ANCA test results. The efficacy evaluation was carried out at 52 ± 8 weeks, mainly including clinical effective rate, clinical remission rate, endoscopic improvement rate, and endoscopic healing rate. At the same time, the secondary drug non-response rate and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups of patients. Results: A total of 55 UC patients were included in this study, including 33 (60%) patients in the p-ANCA negative group and 22 (40%) patients in the positive group; Compared with the negative group, the clinical remission rate of the positive group was higher (50.00% vs 21.21%). There was no statistical significance in the other clinical effective rates, endoscopic improvement rates and endoscopic mucosal healing rates (P > 0.05); during treatment, 9 (16.36%) patients had secondary unresponsiveness, 7 (21.21%) patients in the negative group and 2 patients in the positive group (9.09%) cases, the difference was not statistically significant (P > 0.05); 18 (32.73%) patients had adverse reactions, including 12 (36.36%) patients in the p-ANCA negative group and 6 (27.27%) patients in the positive group. For example, the comparison between the two groups of patients was not statistically significant (P > 0.05). Conclusion: The clinical remission rate of patients in the p-ANCA positive group at 52 ± 8 weeks was significantly higher than that in the negative group, suggesting that p-ANCA has certain predictive value for the long-term efficacy of VDZ; The rates of secondary non response and adverse reactions were roughly similar between the two groups.
文章引用：刘淑娴, 丁雪丽, 张淏, 王曰媛, 武军. 核周型抗中性粒细胞胞浆抗体对维得利珠单抗治疗溃疡性结肠炎的疗效预测研究[J]. 临床医学进展, 2025, 15(2): 2033-2040. https://doi.org/10.12677/acm.2025.152566

1. 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种以腹泻、粘液脓血便及腹痛为主要症状的慢性反复发作的肠道非特异性炎症性疾病，其全球范围内发病率和患病率逐年上升[1] [2]。UC目前发病机制尚不明确，可能是遗传因素及环境因素相互作用从而引起免疫介导的肠道黏膜损伤[1]。其主要治疗手段是药物治疗，但部分患者对5-氨基水杨酸(5-ASA)制剂及糖皮质激素等传统药物治疗反应不佳，近年来，维得利珠单抗(vedolizumab, VDZ)等生物制剂逐渐上市，UC的治疗已进入生物制剂治疗的时代[3]。VDZ作为一种具有肠道选择性的生物制剂[4]，适用于对传统治疗失败或抗肿瘤坏死因子药物等药物应答不佳的中重度活动期成年UC患者的诱导和维持治疗[5]。一项荟萃研究中表明VDZ治疗UC的临床缓解率，在诱导时合并估计率为40%，维持时为45% [6]，缺乏能够预测VDZ疗效的生物标志物。抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)是一组以中性粒细胞胞浆成分为抗原的自身抗体，主要分为核周型ANCA (Perinuclear-ANCA, p-ANCA)和胞浆型ANCA (Cytoplasmic-ANCA)。p-ANCA主要与抗髓过氧化物酶型ANCA (Myeloperoxidase-ANCA, MPO-ANCA)相对应，当核周型ANCA在间接免疫荧光检测中呈阳性，而MPO-ANCA酶联免疫吸附实验(ELISA)检测结果为阴性时，这种情况被称为不典型p-ANCA。研究发现在UC患者ANCA阳性率为30%~80% [7]-[9]，p-ANCA的阳性率为40%~80%左右[10]-[12]。ANCA有助于UC的早期诊断以及与克罗恩病(CD)的鉴别诊断[13] [14]，并有助于评估UC的严重程度[10] [15]。ANCA是英夫利昔单抗(IFX)早期治疗有效的独立危险因素[16]；p-ANCA阳性与较低的VDZ药物谷浓度有关，与此同时，长期缓解的炎症性肠病患者的VDZ药物谷浓度明显高于治疗失败组患者[17]。但p-ANCA对UC患者应用VDZ临床疗效是否具有预测价值尚未可知，故本研究旨在明确p-ANCA对VDZ药物疗效的预测价值，以期为UC患者的临床治疗决策提供指导。

2. 资料与方法

2.1. 研究对象

回顾性收集2019年1月至2024年7月于青岛大学附属医院消化内科确诊的应用VDZ治疗并行p-ANCA检查的55例中重度活动性UC患者；纳入标准：1) 患者年龄 ≥ 18周岁；2) 符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)》中的UC诊断标准；3) 注射VDZ达52 ± 8周以上；4) 临床资料相对完整。排除标准：1) 合并严重的心、肝、肾等重要脏器损伤；2) 合并未治愈的恶性肿瘤患者；3) 合并其他自身免疫性疾病的患者；4) 合并重度活动性感染的患者。

2.2. 研究方法

回顾性收集UC患者的性别、发病年龄、用药年龄、病程、体重指数(BMI)、阑尾手术史、肛周疾病史、吸烟史、饮酒史、结核病史、临床分型、内镜表现、肠外表现、并发症、既往用药史、激素疗效、IFX暴露史、合并用药史、治疗前后相关血清学指标[白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NE)、淋巴细胞计数(LYC)、血小板计数(PLT)、血红蛋白(Hb)、血白蛋白(Alb)、CRP、ESR]及药物不良反应等。临床类型分为初发型和慢性复发型；肠道病变范围依据蒙特利尔型将UC患者分为直肠型(E1)、左半结肠型(E2)、广泛结肠型(E3)，疾病严重程度依据改良Mayo评分将UC患者分为缓解期、轻度活动、中度活动和重度活动；内镜表现采用内镜MES评分及内镜UCEIS评分；改良Mayo评分被用来评估患者临床疗效，观察时间点设为52 ± 8周，患者依照p-ANCA检测结果分为p-ANCA阳性组及p-ANCA阴性组，进而比较两组患者人口基线学数据、临床特征、临床疗效等，临床疗效评估指标主要包括临床有效率、临床缓解、内镜好转率及内镜愈合率，疗效评价时间为52 ± 8周，主要疗效指标的评价采用改良Mayo评分，临床缓解定义为改良Mayo评分 ≤ 2分且无单个分项评分 > 1分，且VDZ应用期间，患者无症状复发、需缩短VDZ注射时间及再次联合应用糖皮质激素及免疫抑制剂等情况；临床有效定义为评分相对于基线值的降幅 ≥ 30%以及 ≥ 3分，而且便血的分项评分降幅 ≥ 1分或该分项评分为0或1分；内镜好转定义为MES较治疗前下降 ≥ 1分；黏膜愈合定义为MES为0分或1分。同时对比两组患者用药期间继发性失应答率及药物不良反应发生率。

2.3. VDZ应用方案

纳入患者依据《生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见》标准治疗方案，经评估后无禁忌后给予VDZ 300 mg静脉输注给药，后间隔2周、6周(即0-2-6周完成前三次诱导缓解治疗)，随后每间隔8周给药1次维持治疗。

2.4. ANCA检测方法

所有纳入患者采集3 ml空腹静脉血，离心留血清，采用间接免疫荧光试剂盒检测p-ANCA，荧光显微镜下特异性荧光判定结果为p-ANCA阳性，采用ELISA检测MPO-ANCA。

2.5. 统计学方法

采用SPSS 27.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料以Mean ± SD表示，组间比较时采用双侧的独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以[M (Q1, Q3) ]表示，组间比较采用非参数检验的Mann-Whitney U检验；分类变量资料以例数/%表示，组间比较时采用χ2检验或Fisher精确检验。同一个体治疗前后的计量资料，若均符合正态分布比较采用配对样本t检验，否则采用非参数检验的配对样本Wilcoxon秩和检验。P < 0.05为差异具有统计学意义。

3. 结果

3.1. 基线数据

本研究共纳入患者55例，其中p-ANCA阳性组患者22例(40%)，阴性组33例(60%)；仅有1例患者MPO-ANCA检测阳性；数据表明，与阳性组相比，p-ANCA阳性组患者中既往激素有效比例更高(P < 0.05)，其余两组性别、年龄、病程、疾病严重程度、疾病类型、肠道病变范围、内镜MES评分等基线数据对比均无统计学意义(P < 0.05)，具有可比性；部分患者同时合并使用糖皮质激素进行诱导缓解治疗，激素用量逐步减少直至最终停用。具体见表1。

Table 1. Comparison of baseline data between the two groups of patients

表1. 两组患者基线数据对比

p-ANCA阴性组(n = 33)

p-ANCA阳性组(n = 22)

统计值

P值

男性，n (%)

22 (66.67)

10 (45.45)

χ2 = 2.44

0.118

发病年龄(岁)，Mean ± SD

44.70 ± 11.86

41.23 ± 13.88

t = 0.99

0.325

用药年龄(岁)，Mean ± SD

51.12 ± 12.40

48.45 ± 15.72

t = 0.70

0.486

病程(月)，M (Q1, Q3)

72.00 (24.00, 120.00)

60.00 (24.00, 84.00)

Z = −0.38

0.704

BMI (kg/m2), Mean ± SD

22.18 ± 2.66

22.87 ± 2.97

t = −0.90

0.370

疾病严重程度，n (%)

χ2 = 0.12

0.728

中度活动

21 (63.64)

15 (68.18)

重度活动

12 (36.36)

7 (31.82)

疾病类型，n (%)

-

1

初发型

4 (12.12)

2 (9.09)

慢性复发型

29 (87.88)

20 (90.91)

肠道病变范围，n (%)

-

0.662

直肠型E1

2 (6.06)

0 (0.00)

左半结肠型E2

7 (21.21)

4 (18.18)

广泛结肠型E3

24 (72.73)

18 (81.82)

内镜MES评分，n (%)

χ2 = 0.22

0.641

MES2分

6 (18.18)

6 (27.27)

MES3分

27 (81.82)

16 (72.73)

内镜UCEIS评分(分)，Mean ± SD

6.00 ± 1.62

5.36 ± 1.40

t = 1.50

0.138

改良Mayo评分(分)，M (Q1, Q3)

10.00 (9.00, 11.00)

9.50 (8.00, 11.00)

Z = −0.78

0.433

既往阑尾切除手术病史，n (%)

1 (3.03)

0 (0.00)

-

1

既往有肛周疾病，n (%)

5 (15.15)

0 (0.00)

-

0.076

合并基础疾病，n (%)

12 (36.36)

4 (18.18)

χ2 = 1.326

0.250

吸烟史，n (%)

7 (21.21)

3 (13.64)

χ2 = 0.127

0.721

饮酒史，n (%)

6 (18.18)

1 (4.55)

χ2 = 1.153

0.283

既往肿瘤病史，n (%)

1 (3.03)

1 (4.55)

-

1

结核病史，n (%)

4 (12.12)

3 (13.64)

-

1

潜伏性结核

2 (6.06)

2 (9.09)

陈旧性结核

2 (6.06)

1 (4.55)

肠外表现，n (%)

9 (27.27)

7 (31.82)

χ2 = 0.132

0.716

肠道并发症，n (%)

3 (9.09)

2 (9.09)

χ2 = 0.00

1

既往应用5-ASA，n (%)

55 (100.00)

55 (100.00)

-

1

既往应用生物制剂，n (%)

6 (18.18)

3 (13.64)

χ2 = 0.01

0.941

既往应用免疫抑制剂，n (%)

3 (9.09)

0 (0.00)

χ2 = 0.72

0.396

既往应用糖皮质激素，n (%)

15 (45.45)

10 (45.45)

χ2 = 0.00

1

激素疗效，n (%)

-

0.026

激素有效

2 (12.50)

6 (60.00)

激素抵抗/激素依赖

14 (87.50)

4 (40.00)

合并应用5-ASA，n (%)

32 (96.97)

22 (100.00)

-

1

合并应用糖皮质激素，n (%)

14 (42.42)

7 (31.82)

χ2 = 0.63

0.428

3.2. 临床疗效

纳入患者治疗52 ± 8周时，55例患者内镜好转率、内镜黏膜愈合率、临床有效率、临床缓解率和无激素缓解率分别为58.18% (32/55)、32.73% (18/55)、83.64% (46/55)、32.73% (18/55)和32.73% (18/55)，其中阳性组患者的内镜好转率、内镜黏膜愈合率、临床有效率和临床缓解率为54.55% (12/22)、45.45% (10/22)、86.36% (19/22)、50.00% (11/22)，阴性组患者的内镜好转率、内镜黏膜愈合率、临床有效率和临床缓解率为60.61% (20/33)、24.24% (8/33)、81.82% (27/33)和21.21% (7/33)，其中p-ANCA阳性组患者临床缓解率明显高于阴性组，其差异具有统计学意义(P < 0.05)，其余各指标均无统计学意义(P > 0.05)，具体见表2。共有18例患者实现临床缓解，其中6例患者合并应用糖皮质激素诱导缓解，其激素用量在症状好转后均逐步减量，30周内停用，且病程中未再用糖皮质激素及免疫抑制剂等药物，52 ± 8周疗效评估时均为无激素临床缓解。

Table 2. Comparison of the main clinical efficacy of the two groups of patients at 52 ± 8 weeks

表2. 52 ± 8周时两组患者主要临床疗效对比

指标

Total

p-ANCA阴性组 (n = 33)

p-ANCA阳性组 (n = 22)

统计值

P

内镜好转率，n (%)

32 (58.18)

20 (60.61)

12 (54.55)

χ2 = 0.20

0.655

内镜愈合率，n (%)

18 (32.73)

8 (24.24)

10 (45.45)

χ2 = 2.70

0.1

临床有效率，n (%)

46 (83.64)

27 (81.82)

19 (86.36)

χ2 = 0.01

0.941

临床缓解率，n (%)

18 (32.73)

7 (21.21)

11 (50.00)

χ2 = 4.97

0.026

3.3. 血清学指标

组间比较显示，各血清学指标在各时间点比较差异均无统计学意义(P > 0.05)；组内比较显示，与基线时血清学指标比较，p-ANCA阳性组及阴性组患者中Hb、Alb较基线明显上升，PLT较基线明显下降，其差异均有统计学意义(P < 0.05)；p-ANCA阴性组患者CRP较基线明显下降，其差异均有统计学意义(P < 0.05)，其余各血清学指标在组内比较中均无统计学意义(P > 0.05) (表3)。

Table 3. Comparison of serological indicators between the two groups of patients before and after treatment

表3. 治疗前后两组患者血清学指标比较

血清学指标

p-ANCA阳性组

p-ANCA阴性组

0周

治疗52 ± 8周

P值

0周

治疗52 ± 8周

P值

WBC (×109/L), M (Q1, Q3)

7.31 (5.70, 9.06)

6.46 (5.58, 7.80)

0.539

7.13 (6.01, 9.20)

7.34 (5.55, 8.04)

0.213

NE (×109/L), M (Q1, Q3)

4.41 (3.56, 5.92)

3.90 (2.66, 5.24)

0.096

4.58 (3.28, 5.66)

3.80 (2.84, 5.50)

0.116

LYC (×109/L), M (Q1, Q3)

1.46 (1.16, 2.41)

1.94 (1.55, 2.51)

0.082

1.92 (1.59, 2.70)

2.24 (1.64, 2.69)

0.556

PLT (×109/L), M (Q1, Q3)

268.50 (241.00, 314.50)

254.33 ± 54.10

0.003

273.00 (232.00, 370.00)

254.89 ± 89.66

< 0.001

HGB (g), Mean ± SD

113.76 ± 23.96

133.86 ± 14.46

0.001

113.76 ± 23.96

140.57 ± 67.18

0.034

Alb (g/L), Mean ± SD

36.60 ± 5.43

41.32 ± 5.07

0.006

35.75 ± 5.47

41.93 ± 3.36

< 0.001

CRP (mg/L), M (Q1, Q3)

3.72 (1.71, 9.65)

2.27 (0.81, 5.58)

0.421

5.42 (1.40, 13.11)

0.93 (0.61, 2.86)

0.001

ESR (mm/h), M (Q1, Q3)

12.00 (8.25, 17.50)

10.00 (8.00, 12.50)

0.485

14.00 (7.00, 23.00)

8.00 (6.00, 16.00)

0.186

3.4. 继发性失应答

治疗期间，9例(16.36%)患者出现继发性失应答，阳性组患者2例(9.09%)，阴性组患者7例(21.21%)，差异不具有统计学意义(P > 0.05)；p-ANCA阳性组患者中50% (1/2)重获临床应答，1例联用足量糖皮质激素，重获临床应答，另1例患者后续失随访；p-ANCA阴性组继发性失应答患者中28.57% (2/7)重新获得应答，1例患者自行停药后再次重启VDZ诱导治疗，另1例患者转换为乌帕替尼治疗，其余患者转换或调整治疗在随访期间未获得临床应答。

3.5. 安全性及不良反应

治疗期间药物总体共18例(32.73%)患者出现不良反应事件，其中p-ANCA阴性组12例(36.36%)，阳性组患者6例(27.27%)，不良反应主要包括轻度输注相关反应、过敏反应、皮疹、体癣、毛囊炎、关节痛、肝功能不全、感染等，两组患者对比不具有统计学意义(P > 0.05)；所有患者在用药随访过程中无活动性肺结核、新的乙型肝炎病毒感染、暴发性感染、结肠癌变等严重不良反应；治疗期间无患者因副作用停用VDZ治疗，出现不良反应的患者在治疗后均好转。

4. 讨论

UC患者长期治疗目标是改善预后并改善生活质量，实现长期无激素临床缓解等；短期治疗目标是诱导临床缓解并争取实现内镜下黏膜愈合，其中临床反应和缓解被视为UC治疗的重要指标[18]。临床医师应根据患者的临床表现选用并合理转换UC治疗方案[19]。关于VDZ的临床疗效，欧洲的一项研究中显示UC患者接受VDZ治疗52周时临床缓解率为73.8% [20]。Huang K等人的一项研究中显示接受VDZ的中重度UC患者第52周时的临床有效率和临床缓解率分别为68.8% (44/64)和64.1% (41/64)；第52 ± 8 周时的内镜好转率和黏膜愈合率分别为70.6% (12/17)和35.3% (6/17) [21]。本研究期间数据显示在治疗52 ± 8周时的临床有效率、临床缓解率、内镜好转率和内镜黏膜愈合率分别为83.64% (46/55)、32.73% (18/55)、58.18% (32/55)和32.73% (18/55)，相比之下，本研究VDZ临床缓解率明显低于既往研究，可能与纳入患者内镜下疾病活动度较高相关，其余数据与以往数据相仿。两组患者对比，阳性组患者在52 ± 8周时临床缓解率明显高于阴性组，可能提示p-ANCA阳性患者应用VDZ长期疗效优于阴性患者；而Liefferinckx C等人的研究中表明，VDZ诱导治疗第6周时，长期缓解的炎症性肠病患者的VDZ药物谷浓度明显高于治疗失败组患者(33 vs. 24 µg/ml, P = 0.02)；维持黏膜愈合的患者在第6周时VDZ TL明显高于轻度(26 µg/ml)或重度内镜活动(20.8 µg/ml)的患者。研究同时发现p-ANCA阳性与较低的TL相关[17]，可能提示p-ANCA阳性的炎症性肠病患者疗效低于阴性组患者，与本研究结果不一致，可能与本研究中样本量较小，部分病例合并应用激素及其他药物治疗，以后仍需要纳入更多的数据及开展多中心前瞻性研究来验证p-ANCA与VDZ临床疗效的关系。本研究发现p-ANCA阳性组患者既往激素有效率显著高于阴性组，目前尚无研究证明p-ANCA与UC激素疗效相关[11] [22]。在UC药物选择和应用VDZ的过程中，需要综合考虑患者的个体情况，严格按照治疗指南和临床经验进行治疗和监测，以达到最佳的治疗效果。

Shmidt在一项多中心回顾性研究中报道，采用维得利珠单抗治疗的溃疡性结肠炎患者在6个月和12个月药物累积失应答率分别为18%和39% [23]。本研究期间共9 (16.36%)例患者出现继发性失应答，p-ANCA阳性组及阴性组出现继发性失应答情况无差异。谢颖等人研究表明(22 ± 4)周内镜缓解是避免继发性失应答的独立保护因素(HR = 2.71, 95%CI: 1.30~5.62, P = 0.008) [24]。临床工作中应有效避免VDZ继发性失应答，提高药物疗效，以便于更好地控制UC患者的病情，改善患者的生活质量和长期预后。

我们研究发现pANCA对VDZ引起的不良反应无明显预测作用。以往研究中VDZ表现出良好的安全性，Huang K等人的研究中出现的不良事件是皮疹，发生率为9.40% (6/64) [21]。严重不良事件发生率为每100患者年随访1.2例[25]，本研究随访期间共18 (32.73%)例患者出现不良反应，主要不良反应包括轻度输注相关反应、过敏反应、皮疹、体癣、毛囊炎、关节痛、肝功能不全、感染等，无严重不良事件发生，与以往结果相比，本研究不良反应发生率较高，可能与本研究纳入部分患者VDZ注射期间合并应用糖皮质激素或5-ASA有关。

综上，本研究观察两组中重度活动期UC患者在应用VDZ临床症状及内镜下表现改善表现出良好的疗效，且具有良好的安全性，同时数据表明，p-ANCA阳性组患者在52 ± 8周时临床缓解率显著优于阴性组患者，对应用VDZ治疗长期治疗疗效具有一定的预测价值，因此，临床检验p-ANCA在预测VDZ疗效具有一定价值，有助于指导临床用药，从而使患者获得更佳的临床疗效。

NOTES

*通讯作者。

参考文献

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