摘要: 目的：探讨二甲双胍对非增殖期糖尿病视网膜病变(NPDR)患者黄斑微循环的保护作用，并通过光学相干断层扫描血管成像(OCTA)技术定量评估其疗效。方法：本回顾性队列研究纳入2024年11月至2025年2月确诊的32例NPDR患者(62眼)，根据是否使用二甲双胍分为治疗组(n = 30)与对照组(n = 32)。采用OCTA测量3 mm × 3 mm扫描范围浅层/深层视网膜平均血流密度(VD)、中心凹血流密度(foveal VD)、黄斑区中心凹无血管区(FAZ)面积、周长(PERIM)、非圆指数(AI)，并使用SPSS 27.0进行统计学分析。结果：两组基线资料(性别、年龄、病程)无统计学差异(P > 0.05)。治疗组浅层视网膜VD (45.20 ± 7.61)%、深层视网膜VD (48.31 ± 6.51)%、深层foveal VD (28.05 ± 3.42)%均明显高于对照组的(43.16 ± 6.69)%、(46.50 ± 6.81)%和(26.95 ± 3.39)%，差异均有统计学意义(t = −3.974、−2.671、−2.241，均P < 0.05)。而治疗组浅层中心凹VD (15.15 ± 3.77)%与对照组(15.03 ± 3.55)%差异无统计学意义(t = 1.579, P > 0.05)。治疗组FAZ面积、PERIM以及AI分别为0.313 (0.179, 0.411) mm
2、2.101 (1.599, 2.432) mm和1.17 (1.08, 1.23)，明显小于对照组的0.344 (0.253, 0.487) mm
2、2.179 (1.697, 2.498) mm和1.20 (1.15, 1.27)，差异均有统计学意义(Z = −4.000、−2.920和−4.400，均P < 0.05)。结论：OCTA观察显示二甲双胍通过改善黄斑区微血管灌注密度、维持FAZ稳态延缓糖尿病视网膜病变(DR)进展。
Abstract: Purpose: To investigate the protective effects of metformin on retinal microvascular structures in patients with non-proliferative diabetic retinopathy (NPDR) and quantitatively evaluate its efficacy using optical coherence tomography angiography (OCTA). Methods: This retrospective cohort study enrolled 32 patients (62 eyes) diagnosed with NPDR between November 2024 and February 2025. Participants were divided into a metformin-treated group (n = 30) and a control group (n = 32) based on treatment status. OCTA was utilized to measure the following parameters within a 3 × 3 mm2 macular scan: superficial/deep retinal whole-image vessel density (VD), foveal VD, foveal avascular zone (FAZ) area, perimeter (PERIM), and acircularity index (AI). Statistical analyses were performed using SPSS 27.0. Results: There were no statistically significant differences in baseline characteristics (gender, age, disease duration) between the two groups (all P > 0.05). The treatment group exhibited significantly higher values in the following parameters compared to the control group: superficial retinal vessel density (VD) [(45.20 ± 7.61)% vs. (43.16 ± 6.69)%, t = −3.974, P < 0.05], deep retinal VD [(48.31 ± 6.51)% vs. (46.50 ± 6.81)%, t = −2.671, P < 0.05], and deep foveal VD [(28.05 ± 3.42)% vs. (26.95 ± 3.39)%, t = −2.241, P < 0.05]. However, no significant difference was observed in superficial foveal VD between the treatment group [(15.15 ± 3.77)%] and the control group [(15.03 ± 3.55)%, t = 1.579, P > 0.05]. For the treatment group, the foveal avascular zone (FAZ) area, perimeter (PERIM), and acircularity index (AI) were significantly lower than those of the control group: FAZ area [0.313 (0.179~0.411) mm2 vs. 0.344 (0.253~0.487) mm2, Z = −4.000, P < 0.05], PERIM [2.101 (1.599~2.432) mm vs. 2.179 (1.697~2.498) mm, Z = −2.920, P < 0.05], and AI [1.17 (1.08~1.23) vs. 1.20 (1.15~1.27), Z = −4.400, P < 0.05]. Conclusion: OCTA observations showed that metformin delayed the progression of diabetic retinopathy (DR) by improving macular microvascular perfusion density and maintaining FAZ homeostasis.
1. 引言
糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy, DR)是常见的致盲性眼病，随着糖尿病患病率的不断升高，其危害日益突出。糖尿病眼底微血管系统的异常改变作为DR的核心病理基础，也被纳为糖尿病视网膜病变分期标准[1]。随着糖尿病机制研究的深入，DR引起的微血管血液流动异常和视神经退行性改变已经成为研究重点[2]。因此，对糖尿病眼底微血管系统血流动力学及形态学研究，有利于DR的早期发现和及时治疗，对减少DR对视功能的损伤和防盲治盲工作具有重大意义[3]。
近年研究揭示，二甲双胍通过调控氧化应激、抑制炎症级联反应及激活自噬通路等分子机制，在糖尿病并发症防治、肿瘤防控、多系统疾病干预及衰老相关疾病防治中凸显其多效性药理活性，其作用靶点与糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性等眼部病变的分子病理特征高度契合，为跨学科治疗策略提供了理论依据。然而，目前尚无研究探讨二甲双胍是否能够通过改善视网膜微循环发挥对视网膜的保护作用。
OCTA (Optical Coherence Tomography Angiography)作为一种无创、高分辨率的眼底血管成像技术，通过检测红细胞运动信号生成三维血管网络图像，在DR的早期诊断、分期评估及治疗监测中展现出独特优势[4]。基于OCTA技术可实现视网膜–脉络膜微血管系统的分层定量分析(浅层/深层毛细血管丛及脉络膜毛细血管层)，精准解析黄斑中心凹无血管区(Foveal avascular zone, FAZ)形态学及黄斑血流密度(Vessel density, VD)，在DR的亚临床期即可识别微血管异常，为早期干预提供客观影像学依据[5] [6]。本研究拟通过OCTA技术，定量分析二甲双胍对NPDR患者黄斑微循环的影响，首次系统评估其对DR微血管系统的保护作用。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
回顾性研究，纳入2024年11月至2025年2月在青岛大学附属医院眼科就诊并确诊为NPDR的患者32人(62眼)。根据是否口服二甲双胍分为治疗组(30眼)与对照组(32眼)。
纳入标准：(1) 经生化检查确诊为糖尿病，病程超过3个月；(2) 经眼底检查确诊出现NPDR；(3) 眼压在正常范围；(4) 可获得清晰的眼底图像；(5) 二甲双胍患者严格按照内科医嘱服用盐酸二甲双胍肠溶片，剂量依患者具体病情遵医嘱，起始剂量为每次0.25 g，最大剂量不超过每次1.0 g，每日2~3次。
排除标准：(1) PDR；(2) 合并任何黄斑水肿病变者；(3) 任何影响眼底的全身疾病者，如阿尔茨海默病、缺血性心脏病等心脑血管疾病；(4) 患有DR以外的其他眼底疾病者，如视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞等；(5) 既往有青光眼病史患者、眼压 > 21 mmHg或双眼眼压差 > 5 mmHg高眼压者；(6) 眼部发育异常；(7) 既往有内眼治疗病史患者，包括视网膜激光光凝、玻璃体腔药物注射、玻璃体切除术等(超过6个月的白内障手术史除外)；(8) 合并屈光介质混浊(角膜、玻璃体及晶状体严重混浊)影响OCTA图像获取或获取图像质量 < 6/10者。
本研究方案经青岛大学附属医院医学伦理委员会审批，患者签署知情同意书，并遵循赫尔辛基宣言。
2.2. OCTA检查
所有OCTA检查均由同一操作熟练的医师完成。所用仪器为同一OCTA设备(YG-100K PRO (TowardPi Medical Technology Ltd., China)。设备扫描波长为840 nm，扫描速度为100,000次/秒，成像范围40˚，追踪频率100 Hz。选择设备中Angio Cube扫描模式，以中心凹为中心的24 × 20 mm范围扫描。扫描过程中患者保持内注视，患者对视标连续注视 > 15 s，获得黄斑血流密度图像。通过设备配套的血流分析系统自动处理扫描的图像，得到深层、浅层视网膜平均血流密度(whole image vessel density, VD)，深层、浅层中心凹血流密度(foveal vessel density, foveal VD)，以及黄斑中心凹无血管区(FAZ)相关参数，包括FAZ面积、FAZ周长(PERIM)和非圆指数(AI)。
2.3. 统计学方法
对于本研究符合试验要求的病历资料进行观察记录，合格的数据输入进Excel表格。应用SPSS27.0 统计软件进行数据处理。计量资料首先进行正态性检验，符合正态分布的数据采用配对样本t检验，采用均数 ± 标准差(
± S)表示，不符合正态分布的数据用非参数检验，采用中位数(四分位数) M (P25, P75)表示，P < 0.05为差异有统计学意义。相关数据采用Spearman相关分析。
3. 结果
3.1. 两组受试者基本资料比较
根据纳入和排除标准本研究共纳入32例患者(共63只眼)，其中二甲双胍组15例(30只眼)，非二甲双胍组17例(33只眼)基线资料结果见表1。两组之间的各项指标均无统计学差异(P > 0.05)。见表2。
Table 1. Basic data of the subjects in both groups
表1. 两组受试者基本资料
基本资料 |
治疗组 N = 15 (30 eyes) |
对照组 N = 17 (32 eyes) |
P Value |
性别，n(%) |
|
|
0.4916 |
男 |
7 (46.67) |
10 (58.82) |
|
女 |
8 (53.33) |
7 (41.18) |
|
年龄(years) |
61.21 ± 8.71 |
59.94 ± 7.08 |
0.8036 |
糖尿病病程(years) |
9.63 ± 4.33 |
8.33 ± 3.87 |
0.4289 |
3.2. 两组受试者VD、Foveal VD以及FAZ相关参数比较
治疗组浅层视网膜VD (45.20 ± 7.61)%、深层视网膜VD (48.31 ± 6.51)%、深层foveal VD (28.05 ± 3.42)%均明显高于对照组的(43.16 ± 6.69)%、(46.50 ± 6.81)%和(26.95 ± 3.39)%，差异均有统计学意义(t = −3.974、−2.671、−2.241，均P < 0.05)。而治疗组浅层中心凹VD (15.15 ± 3.77)%与对照组(15.03 ± 3.55)%差异无统计学意义(t = 1.579, P > 0.05)。治疗组FAZ面积、PERIM以及AI分别为0.313 (0.179, 0.411) mm2、2.101 (1.599, 2.432) mm和1.17 (1.08, 1.23)，明显小于对照组的0.344 (0.253, 0.487) mm2和2.179 (1.697, 2.498) mm和1.20 (1.15, 1.27)，差异均有统计学意义(Z = −4.000、−2.920和−4.400，均P < 0.05)。
Table 2. Comparison of VD, foveal VD, and FAZ-related parameters between the two groups of subjects
表2. 两组受试者VD、foveal VD以及FAZ相关参数比较
|
治疗组 N =15 (30 eyes) |
对照组 N = 17 (33 eyes) |
P Value |
浅层视网膜VD (%) |
45.20 ± 7.61 |
43.16 ± 6.69 |
P < 0.05 |
深层视网膜VD (%) |
48.31 ± 6.51 |
46.50 ± 6.81 |
P < 0.05 |
浅层foveal VD (%) |
15.15 ± 3.77 |
15.03 ± 3.55 |
P>0.05 |
深层foveal VD (%) |
28.05 ± 3.42 |
26.95 ± 3.39 |
P < 0.05 |
FAZ面积(mm2) |
0.313 (0.179, 0.411) |
0.344 (0.253, 0.487) |
P < 0.05 |
PERIM (mm) |
2.101 (1.599, 2.432) |
2.179 (1.697, 2.498) |
P < 0.05 |
AI |
1.17 (1.08, 1.23) |
1.20 (1.15, 1.27) |
P < 0.05 |
4. 讨论
既往研究表明，糖尿病患者长期暴露于高糖环境，引发微血管系统损伤，表现为周细胞丢失、基底膜增厚以及血–视网膜屏障破坏等病理性改变[7] [8]。同时，持续高血糖加剧视网膜缺血，致使浅层毛细血管丛密度降低、黄斑区血流动力学紊乱导致FAZ面积扩大，最终驱动DR的病理进程[9] [10]。近年多项回顾性研究表明，在2型糖尿病(T2DM)患者中，长期规律应用二甲双胍可显著降低DR的累积发病率，并延缓NPDR向PDR的疾病进展[11] [12]。本研究通过OCTA首次系统评估了二甲双胍对患有NPDR的2型糖尿病患者黄斑微循环的保护效应。结果显示，二甲双胍治疗组患者的浅层和深层毛细血管丛血管密度显著提高，FAZ面积、PERIM显著缩小，AI明显改善。这些结果为二甲双胍的视网膜微血管保护作用提供了直接影像学证据，并揭示了其在DR早期干预中的潜在价值。
二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗药物，可通过多靶点机制改善DR黄斑微循环障碍，其作用机制涉及抗氧化、抗炎及血管稳态调节等多重通路。首先，二甲双胍通过激活AMPK信号通路，可有效抑制视网膜炎症反应，改善血管内皮细胞功能[13]。此外，在RPE氧化应激模型中通过诱导硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)表达上调，显著抑制视网膜色素上皮(RPE)细胞氧化应激反应中活性氧(ROS)的生成，实现对RPE细胞氧化损伤的防护作用[14]。在血管新生调控方面，在高糖诱导的DR大鼠模型中抑制中NF-κB/Toll样受体4 (TLR4)介导的氧化应激损伤，通过抑制氧化应激标志物丙二醛(MDA)、血管内皮生长因子(VEGF)的增加进而抑制DR的发生发展[15]。综上可见，二甲双胍在多种机制上发挥血管保护性作用，其对微循环的保护功能并非单纯依赖于对血糖的控制作用。
OCTA通过动态量化血流动力学状态，实现对视网膜及脉络膜毛细血管网络的高分辨率三维可视化，为DR的早期、精准诊断提供无创影像学依据[16]。相较于传统荧光素血管造影(FFA)，OCTA无需注射造影剂，规避造影剂风险，适合重复检查，并提供客观量化分析数据，减少主观判断误差[17]。此外，OCTA作为光学相干断层扫描(OCT)技术的前沿成像模态，弥补了OCT的功能局限，后者虽能精准分析视网膜结构分层(如神经纤维层厚度)，却无法直接评估血流状态[18]。未来，多模态影像联合，如OCT + OCTA + FFA，可通过“结构–功能–血流”一体化评估DR的发展，为精准诊疗提供全面依据。
本研究的临床意义在于为DR的早期干预提供了客观依据。OCTA检测到的亚临床微血管异常(如血流密度降低、FAZ扩大)可作为二甲双胍疗效的动态监测指标，使治疗窗口前移。对于以及合并微血管损伤的2型糖尿病患者，优先选择二甲双胍可延缓DR进展至增殖期，改善预后，并减少后续激光或抗VEGF治疗需求，可有效降低患者医疗费用支出。此外，二甲双胍与抗VEGF药物的协同作用可能进一步优化治疗效果，这需要进一步的临床和动物研究。
然而，本研究存在一定局限性。单中心、小样本量可能影响结论的普适性。混杂因素如血糖波动和血压变异性未完全控制，且OCTA无法评估血流速度及血管通透性。未来需通过多中心随机对照试验(RCT)验证长期疗效，并结合单细胞测序解析二甲双胍对周细胞亚群的调控机制。开发人工智能辅助的OCTA分析平台，实现微血管参数的自动化监测，也将推动精准医疗的实践。
总之，本研究揭示了二甲双胍改善DR黄斑微循环的潜力，为其跨学科应用提供了新证据。未来需结合多组学技术与临床随访数据，进一步优化治疗策略并提升转化价值。
NOTES
*通讯作者。