1. 引言
手足口病(Hand-mouth and foot disease, HFMD)是由20多种肠道病毒感染引起的以发热和手、足、臀部皮疹、口腔疱疹为主要表现的儿童急性传染病 [1] 。临床分为V期，当病情进入神经系统受累期(II)为重症，需要积极进行识别和治疗，否则病情进展，进入心肺功能衰竭前期(III)，特别是心肺功能衰竭期(IV)为重症病例的危重型，抢救困难，死亡率高，出现多个器官功能障碍综合征，甚至多个器官衰竭，导致死亡。致死原因主要为脑干脑炎、神经源性肺水肿、肺出血和循环衰竭等 [2] 。我院为云南省重症HFMD的定点救治单位，本资料同顾性地分析2009年1月至2014年12月19例外院转入死亡的19例IV危重型HFMD的临床资料包括一般资料、临床表现、诊治经过及实验室检查，指导早期识别、早期诊断，降低死亡率，现在报告如下：
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
19例患儿均由外院转入我院就诊(地州转入9例，昆明周边县区转入10例，(其中入院时病程最短2天，最长5天)，均来自农村，其中男孩13例(68.42%)，女孩6例(31.58%)，男：女比例为2.17：1.14例患儿(病程2天2例、2.5天1例，病程3天7例，病程4天4例，平均病程3.11天)住院不足24小时死亡，3例入院48小时内抢救无效死亡(病程分别为4天2例、5天1例)，1例机械辅助通气治疗48小时全身多器官功能衰竭家属放弃抢救后死亡(病程为4天)、1例(病程9天)机械辅助通气7天严重脑功能障碍，最终中枢性呼吸循环衰竭家属放弃抢救后死亡。
2.2. 诊断依据
参照我国卫生部制定的2010年《手足口病诊疗方案指南(2010年版)》 [3] 及《肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识》 [4] 并满足第4期的临床表现，即心动过速(个别患儿心动过缓)，呼吸急促，口唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体，持续血压降低或休克，或者个别病例肺水肿不明显，出现严重脑功能衰竭为主要表现，出现频繁抽搐、严重意识障碍及中枢性呼吸循环衰竭等。
2.3. 研究方法
查阅病历，进行回顾性分析，收集以下资料：1) 发病年龄、性别；2) 热峰、发热持续时间、就诊经过、入院时病程及临床病情变化等；3) 血常规+ CRP (超敏C反应蛋白，CRP)，、肝肾功、心肌酶、血糖等相关辅助检查。
2.4. 统计学方法
采用SPSS 16.0统计软件对死亡的19例患儿的临床特点及实验室检查结果进行数据分析。
3. 结果
19例患儿的主要临床特征(见表1)。
3.1. 发病年龄、性别、皮疹特点及出现重症的时间
男性13例(68.42%)，女性6例(31.58%)，男:女比例为2.17:1，小于3岁16例，占84.21%，大于3岁3例，占15.91%，其中最大1例为8岁9月。其中4例皮疹稀少，最大1例患儿仅在足趾处发现皮疹，有HFMD密切接触史(其妹妹患HFMD)。全部患儿病程第1天出现发热，7例同时出现惊跳、四肢抖动、呕吐神经系统症状，后出现皮疹，12例患儿出现发热伴皮疹，病程2~3天出现神经系统的症状。其中住院 < 24小时共14例(病程2天2例、2.5天1例，病程3天7例，病程4天4例)，3例入院48小时内抢救无效死亡(病程分4天2例、5天1例)，机械辅助通气治疗病情进行性加重出现高血压转入低血压、肺出血、呼吸循环衰竭家长要求放弃治疗后死亡，1例(病程为4天)机械辅助通气48小时患儿反复高热不退，全身浮肿，无尿，肝功能衰竭、肾功能衰竭、心功能衰竭，家长放弃抢救后死亡，1例(病程9天)住院7天，患儿持续超高热，昏迷，频繁出现抽搐严重脑功能障碍，家长要求放弃抢救治疗后死亡。
3.2. 19例患儿HFMD患儿的临床特点
3.2.1. 体温
全部患儿均有出现持续高热，体温39~42度，退热处理效果不佳。
3.2.2. 神经系统的症状
全部病例均出现惊跳、四肢抖动(100%)，14例患儿出现频繁呕吐(73.68%)，昏迷7例(36.84%)，抽搐5例(23.61%)，其中1例反复出现抽搐，谵妄1例，头痛、胸闷1例(10.5%)，嗜睡4例(21.05%)，肢体瘫痪2例(10.52%) (其中1双下肢瘫痪1例，1例左侧肢体瘫痪1例)。3例入院当天行腰椎穿刺脑脊液检查呈病毒性脑炎改变，脑脊液白细胞数(White blood cell count, WBC)分别为255 × 106/L，328 × 106/L，
Table 1. Clinical characteristics of 19 dead cases of hand, foot and mouth disease
表1. 19例死亡手足口病患儿的临床特征
备注(-：表示未做，WBC：白细胞计数，NEU：中性粒细胞计数；PRO：蛋白；GLU：空腹血糖)。
356 × 106/L，蛋白(protein, PRo)为0.55 g/L、0.62 g/L，0.63 g/L，分类以单核细胞为主，符合病毒性脑炎改变，余病例病情极其危重未行腰椎穿刺检查。
3.2.3. 循环系统
15例患儿入院时(病程最短2天2例，病程3天7例，病程4天6例，平均病程3.27天)出现休克的表现，四肢湿冷、花斑，全身大汗淋漓，6例患儿血压测不出，8例出现低血压，4例患儿出现高血压，数小时后出现低血压，1例血压正常。入院时14例毛细血管充盈时间 > 5秒，心率快180~240次/分，心音低钝，1例出现心率慢，心率50~70次/分并伴室上性早搏。1例心肌酶全套均升高(LDH 2234U/L, HBDH 945 U/L, CK620 U/L, CK-MB180 U/L)，3例肌酸激酶升高，CK319-342 U/L。
3.2.4. 呼吸系统
入院时呼吸急促不规则、叹气样呼吸及呻吟11例(病程最短2天，最长5天)，R50~89次/分，4例(病程3天)呼吸慢而不规则，R10~12次/分，面色青紫，吐粉红色泡沫痰，15例入院时(病程2天2例，病程3天7例，病程4天6例，平均病程3.27天)肺部可闻及可散在散在啰音，肺部广泛性出现渗出性病变，肺出血、肺水肿15例，3例入院后出现呼吸急促(病程4天2例，1例病程5天)。
3.2.5. 消化系统
4例合并上消化道的出血，1例出现肝功能的损伤(肝酶：ALT326U/L,AST 1529U/L)，便秘2例。
3.2.6. 泌尿系统和电解质、血糖测定
6例患儿2小时内死亡，未行肝肾功、心肌酶电解质的检查。余13例1例出现无尿，全身浮肿，肾功能明显受损(BUN20.30 mmol/L, CRE206 mmol/L、UA621.3 mmol/L)，2例出现明显的尿潴留，1例出现电解质的紊乱，低氯血症、低钠血症(氯86 mmol/L，钠114 mmol/L)，2例出现低钾血症(血钾1例3.37 mmol/L，1例3.05 mmol/L)。13例进行血糖的检测，12例血糖明显升高，血糖范围6.42~24.41 mmol/L，1例正常。
3.2.7. 大便病原体的检测
全部病例留取粪便采用荧光定量PCR的方法进行大便病原的检测，18例EV71阳性，1例为其它未定型肠道病毒感染。
3.2.8. 血常规+CRP检查
17例出现血常规明显升高，WBC总数 > 4 × 109/L 2例，WBC总数 > 3 × 109/L~ < 4 × 109/L 3例，WBC总数 > 2 × 109/L~ < 3 × 109/L 4例，WBC总数 > 1 × 109/L~ < 2 × 109/L 8例，2例WBC总数正常，其中分类以中性粒细胞明显升高，超敏CRP蛋白升高的17例。
3.2.9. 转归
14例患儿住院 < 24小时(6例住院不足2小时死亡)，3例入院后机械辅助通气治疗病情进行性加重出现高血压转入低血压、肺出血、呼吸循环衰竭抢救治疗无效，死亡家长要求放弃治疗后死亡，2例住院时间大于48小时，1例患儿机械辅助通气48小时后患儿反复高热不退，全身浮肿，无尿，肝功能衰竭、肾功能衰竭、心功能衰竭，家长放弃抢救后死亡，1例住院7天，患儿持续超高热，昏迷，频繁出现抽搐严重脑功能障碍，家长要求拔管放弃抢救治疗后死亡。
4. 讨论
HFMD是全球性传染病，发病主要为3岁以下的学龄前儿童，引起HFMD的病原体主要为肠道病毒属病毒，其中以人肠道病毒71型(EV71)和柯萨奇病毒A组16型(CoxAl6)最为常见，由于人群对HFMD的病毒普遍易感，而2~3岁幼儿缺乏EV71保护性抗体，因此高度易感 [5] 。研究发现EV71与CoxAl6和其它肠道病毒相比，EV71是HFMD重症的危险因素，其原因可能与EV71具有亲神经靶向性并具有神经致病毒力，可以导致神经性肺水肿综合征并引起死亡有关 [6] [7] [8] 。
重型HFMD具有病情进展快，凶险及死亡率高等特点，而危重患儿又以EV71感染为主 [1] [2] [6] [7] [8] [9] 。本组病例中18例由EV71感染引起。根据危重型HFMD的发病过程分为交感神经兴奋期和心肺功能衰竭期 [2] 。本组病例患儿均有交感神经兴奋期表现，18例患儿出现心率增快(180~240次/分)，均有四肢端凉，毛细血管充盈时间 > 5 s及皮肤花斑等末梢循环障碍的表现。14例到我院就诊已经处于心肺功能衰竭期，出现低血压和血压测不出， 4例数小时~24小时由高血压转入低血压，提示病情进一步恶化，出现循环衰竭的表现，一旦到这个阶段，病死率非常高。其原因继发于交感过度兴奋后的儿茶酚胺耗竭或儿茶酚胺受体反应性降低，另外大量液体涌人肺内出现肺水肿引起有效循环血容量不足 [2] 。同时死亡的这些病例中，17例患儿出现WBC总数及中性粒细胞、CRP不同程度的升高，最高的白细胞总数高达45.9 × 109/L，CRP高达117 mg/L，以及血糖升高。说明炎症反应可能是病情加重和自主神经功能失调的表现之一，可能与病毒感染引起组织损伤有关。
14例患儿转入时已经进入病情的终末期(病程最短仅为2天，最长4天，平均病程为3.11天)，出现肺出血、呼吸循环衰竭，虽然已经进行积极的抢救和治疗，但因病情危重最终抢救无效死亡，余5例其中1例肺水肿不明显，出现严重脑功能衰竭为主要表现，出现持续超高热、频繁抽搐、严重意识障碍、心跳骤停最终呼吸循环衰竭死亡，1例机械辅助通气全身多器官功能衰竭(脑、心、肾、肝等)家长放弃治疗死亡，1例8岁9月后入院7小时病情进行性加重，出现气促、胸闷、呕吐粉红色泡沫样，出现肺水肿、肺出血抢救无效死亡， 3例患儿机械辅助通气治疗后，肺出血控制，患儿持续高热、昏迷，家长要求放弃治疗后死亡。因此对处于第2期重症HFMD患儿的早期识别显得尤为重要，病程1天至3天不等，患儿出现呕吐、惊跳、四肢抖动，发热等神经系统受累的表现，需要尽早干预和治疗，是挽救生命的关键，病程中应严密监测各项指标。临床医生应高度警惕患儿病情变化，出现以下临床表现时提示病情危重，1) 体温持续不退；2) 多汗、肢端凉；3) 呼吸、心率明显增快；4) 高血压，提示病情已经处于HFMD的第3期，更需要争分夺秒的救治。同时5) 外周血白细胞计数增高；6) 血糖增高；7) 年龄小于3岁，但对于大于3岁的患儿也应该提高警惕；需要高度重视，需要密切监护和积极治疗。
EV71感染所致脑干脑炎、神经源性肺水肿、肺出血、循环衰竭等具有发病年龄小、起病急、进展快、病情凶险等特征。本组病例在起病当日或者次日出现神经系统受累的症状，出现发热、惊跳、肢体抖动、呕吐等神经系统症状，家长意识不足未引起重视，未到正规医院救治，同时诊所医生对该病认识不足，误认为上呼吸道感染、消化不良等症状，直到患儿病情十分严重，出现持续高热、意识改变、昏迷、抽搐、呼吸困难等情况时才到正规医院就诊而后转入我院，失去最佳的治疗抢救时间。EV71感染重症患儿从第2期发展到第3期多在1 d以内，偶尔在2 d或以上，表现在神经系统受累(第2期)的基础均出现了心率、呼吸增快、肢端凉及高血压。对第2期(神经系统受累期)患儿要严密观察。当患儿出现肢端循环不良(往往血压升高)、心率、呼吸增快，提示患儿病情已经进入第3期(心肺功能衰竭前期)为危重型病例，要严密监测血压。第3期发展到第4期短仅为数小时 [10] 。本组病例从周边地区和地州县份转入，部分患儿路途经历数小时至数十小时，不易长途转院，可联系远程会诊，就地抢救，在专家指导下争分夺秒救治。对于HFMD需要早期识别有神经系统受累表现的第2期重症病例，提高对第2期HFMD的认识和诊断，积极治疗，重点监测心率、呼吸、肢端循环和血压的情况，防治病情进展和恶化发展为第3、4期HFMD。因此引发重症HFMD患儿的死亡原因一方面与肠道病毒有关，另一方面是医师的诊断，所以需要医师第一时间准确、及时诊断出HFMD发病的危险因素，第一时间进行针对性的治疗，早期进行干预，提高基层医生、家长对HFMD的认识是控制HFMD重症病例危重型发生的最有效的防控措施，可有效地预防和降低HFMD的死亡率，提高治愈率。
基金项目
云南省昆明市卫生人才培养项目(2016-sw省-53)。
云南省昆明市科技计划重点项目(NO.2015-2-S-01226)。