MC  >> Vol. 1 No. 1 (October 2017)

    微波辐射有机药物合成研究进展
    Organic Drug Synthesis Assisted with Microwave Irradiation

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作者:  

韩 谢,胡文祥:武汉工程大学化工与制药学院,湖北 武汉;
邵开元:北京神剑天军医学科学院华北祥鹄微波化学联合实验室,北京

关键词:
有机合成药物合成微波辐射Organic Synthesis Drug Synthesis Microwave Irradiation

摘要:

本文综述了近年微波辐射技术应用于加速有机药物合成中的部分主要反应类型,包括酰化反应、环合反应、不对称烷基化、消除反应、重排反应、还原反应等。相比传统经典有机合成反应,微波辐射具有缩短反应时间,提高产率,减少副产物等优势。因此,近年来发展十分迅速。

In this paper, the main types of organic drug synthesis assisted with microwave irradiation in re-cent years have been reviewed, including acylation, cyclization, asymmetric alkylation, elimination, rearrangement and reduction reaction. Compared with the traditional method, microwave assisted synthesis can greatly improve the yield and shorten the reaction time. Therefore, the development of microwave assisted synthesis in recent years become very rapid.

1. 引言

微波辐射合成,是近年来广泛应用于无机、有机、高分子、材料化学等领域的重要技术方法,相比于传统加热方法所具有的反应复杂、难度大、耗时长、能耗高、速度慢、污染环境、条件苛刻、效率低甚至难以发生反应等诸多缺点,其具有优化反应条件、加快反应速度、提高反应选择性和反应产率等优点 [1] [2] [3] [4] [5] 。早在1985年,当时正在中国科学院上海有机化学研究所攻读博士学位的胡文祥,最早开始利用微波进行催化有机磷酸酯水解反应,并取得了理想结果;随后1986年Gedye RN利用微波辅助进行酯化反应,加快了反应速度 [6] 。这些研究工作标志着现代微波有机合成化学的诞生,近年来,微波辅助有机药物合成越来越受到人们的广泛关注。本文综述了微波辐射有机药物合成研究进展,重点强调其与经典传统方法相比所具有的优点。

2. 微波辐射辅助有机药物合成反应

微波辐射辅助有机药物合成的反应类型很多,这里举出几类典型反应的例子。

2.1. 酰化反应

王朝霞 [7] 等报道了微波条件下D-葡萄糖与乙酸酐在无水醋酸钠催化下的全乙酰化反应。微波辐射下,120℃反应约10 min即可获得产率为88%的l,2,3,4,6-五-O-乙酰基β-D-吡喃葡萄糖,而常规反应通常需要回流3 h以上,产率仅为50% [8] 。采用微波辐射时,其反应条件温和、时间短、操作简便且可大大提高产率。

白银娟 [9] 等在无溶剂条件下,微波辐射促进1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮与芳酰氯反应。微波功率324 W,反应4分钟产率达到87.6%。并通过单因素实验考察了功率对其产率的影响,当功率过低时,反应不够剧烈从而导致产率较低,在功率过高时,反应太剧烈也会导致产物碳化。

Saikia [10] 等开发了一种新的胺类N-乙酰化方法,其采用乙腈作为溶剂和反应底物,并采用TMSCl-KI体系作为催化剂,在微波辐射下合成了一系列芳香胺酰化产物,并在苯胺酰化反应中考察了微波辐射对实验的影响。无微波条件下反应24 h产率为80%,有微波辐射条件下,只需要20%催化剂浓度,反应15 min产率即可达到80%,此结果充分说明了微波辐射对于苯胺酰化反应速率有较好的促进作用。

2.2. 环合反应

王陆瑶 [11] 等在微波辐射条件下以邻苯二胺和相应羧酸为原料,经环化反应得到一系列2-取代苯并咪唑。400 W功率下微波辐射6 min,可得到产率75%~88%。

成冲云 [12] 等在无溶剂条件下,采用微波辐射法以碘、酮和硫脲为原料合成了一系列2-氨基噻唑衍生物。其产率最高可达到69%,作者还研究了微波辐射条件下碘催化酮和硫脲环化反应合成2-氨基噻唑衍生物的反应机理。

Baxendale [13] 等在合成西地那非时通过微波技术改进了其最后一步环合反应条件,在乙醇、乙醇钠体系中,120℃下微波辐射10 min,使其产率由90.2%提高至约100%。

2.3. 不对称烷基化

Trost [14] 等采用微波辐射对替拉那韦的合成工艺进行了改进。将微波辐射应用于丙二酸二甲酯的不对称烷基化反应,优化了反应条件,使反应时间由24 h缩短为20 min,产率提高至94%。

2.4. 消除反应

单玉华 [15] 等研究了微波辐射下合成对苯二胺的新工艺。研究结果表明,在霍夫曼降解法中增加微波辐射反应条件,反应8 min即可使产率提高至92.6%。与单纯用霍夫曼降解法相比,产率提高了11.4%,废水量降低了50%,反应时间缩短了80%。

杨晓琴 [16] 等以源自蒎烯的2-氯莰烷和2,6-二氯莰烷为原料,采用微波辐照法合成了冰片烯和冰片二烯。结果表明,以DMF作为溶剂,叔丁醇钾作为消除剂,在微波功率400 W,反应温度120℃条件下,反应60 min即可使产率分别达到92.1%和94.3%。相比目前普通油浴加热方法 [17] [18] ,微波辐射能提高反应速率数倍甚至数千倍,具有操作简单、产率高、副产物少以及环境友好等优点。

任彦荣 [19] 在制备巴豆腈的工艺研究中,引入微波辐射改进了该反应。在微波功率540 W,反应时间为45s时,产率达到87.3%,且纯度大于98.5%。

2.5. 重排反应

袁淑军 [20] 等在微波辐射下,通过十二酸对甲酚酯Fries重排反应合成了(2-羟基-5-甲基)苯基-1-十二酮。与经典加热方法相比,微波辐射以硝基苯为溶剂,在三氯化铝催化条件下,120℃反应8 min即可使产率达到93.4%,高于常规方法2 h的产率89.5%。

兰聪 [21] 等探究了5种丙烯基芳醚衍生物在无溶剂、无催化剂的条件下进行Claisen重排反应。作者分别采用了微波辐射和常规加热方法,比较了同等温度下二者反应速率的差异性,结果表明,微波辐射比常规加热的反应速率提高5~10倍。

苏玉辉 [22] 等通过微波辐射合成了邻羟基苯丁酮,在120℃的温度下反应8 min即可达到45.0%产率,反应时间缩短15倍,产率提高25%。

2.6. 还原反应

郭海明 [23] 等在微波辐射下对天然嘌呤及嘌呤核苷的结构进行了修饰和改造,合成出来的肼嘌呤核苷经Wolff-Kishner-Huang Minlon还原反应得到一系列脱卤嘌呤,总产率为46%~83%。

2.7. 其他类型反应

微波辐射也常常被应用于一些其他类型有机药物合成反应中,以便提高产率、缩短反应时间、减少反应能耗,且污染少,使其更加清洁,更加符合“绿色化学”的宗旨理念。

张精安 [24] 等在微波辐射合成3,4-二氨基苯甲酸这种重要的药物中间体时,将微波辐射应用于整个反应阶段,经乙酰化、硝化、水解及还原反应制得产物。产物产率由40.7%提高至67.6%,反应时间由6 h缩短为1 h,且操作简单,大大降低了经济成本和人工成本。

杨少兵 [25] 等在合成硝基咪唑类化合物时将微波辐射引入其中,合成了一种新型化合物:乙二胺四乙酸-α,ω-双[2-(2-硝基-1H-咪唑)]乙醇二酯。

笔者曾应用微波辐射技术进行了小檗碱的区域选择性脱甲基化反应合成了小檗红碱,然后进行了O-烷基化反应,成功合成了9-O-2-溴乙基小檗碱 [26] 。相比常规加热方法,大大提高了产率,反应时间缩短5~10倍,为小檗碱后续衍生物的结构修饰改造奠定了一定的基础。

3. 结语

近年来,微波辐射技术用于有机药物合成领域的发展已经如火如荼,迄今为止,虽然其具体催化化学反应机理尚不完全清楚,但是其高效能、高产率和高品质的特点十分突出。相比传统合成方法,其具有如下显著优势:1) 加速反应速率;2) 提高反应产率;3) 减少副产物的生成;4) 某些反应具有立体或者区域选择性;5) 简化经典合成反应路线;6) 开辟新的反应通道,完成某些传统加热不能进行的反应等 [27] [28] [29] 。

目前,从已发现的微波促进有机药物合成反应来看,其反应种类之多几乎涵盖所有的有机反应类型,这也更加证明了微波反应的优越性。对于其反应机理中的“热效应”与“非热效应”,我们应该结合其它理论做更深入的研究,早日揭开微波催化领域神秘的面纱,让其在化学合成领域发挥更大作用。

文章引用:
韩谢, 邵开元, 胡文祥. 微波辐射有机药物合成研究进展[J]. 微波化学, 2017, 1(1): 15-21. https://doi.org/10.12677/mc.2017.11004

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