自闭症谱系障碍患者异常的大尺度脑网络研究

Atypical Large Scale Brain Network in Autism Spectrum Disorders

摘要: 自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorders, ASD)是一种涉及多个大脑区域激活或功能连接异常的神经发育障碍。与正常发育个体相比，ASD患者的默认网络(DMN)、执行控制网络(ECN)、突显网络(SN)和镜像神经元系统(MNS)表现出激活的不足，网络内和网络间功能连接呈现出减弱或增强的特征。此外，异常的大尺度脑网络可能受大脑结构异常、任务状态、被试年龄、分析方法等多种因素的影响。未来的研究需要加深对ASD脑机制的了解，寻找ASD患者敏感的大脑干预方法，促进自闭症的早期识别、诊断与治疗。

Abstract: Autism spectrum disorders (ASD) is a neurodevelopmental disorder involving abnormal activa-tion or functional connectivity of multiple brain regions. Compared with typically developing participants, autistic people show activation deficiencies within default mode network (DMN), executive control network (ECN), salience network (SN) and mirror neuron system (MNS), and under-connectivity or over-connectivity within and between networks. In addition, these abnormal large scale brain networks are influenced by many factors, such as atypical brain structures, task state, participants’ age, and analysis methods. Future research needs to deepen the understanding of potential mechanisms under autism brain connectivity, explore sensitive brain intervention methods for ASD and promote the early identification, diagnosis and treatment of ASD.

1. 引言

自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorders, ASD)是一种常见的神经发育障碍，以社会交往障碍(social deficits)、言语交流困难(communication difficulties)、兴趣狭窄及重复刻板行为(restricted interests and repetitive behavior)为主要特征(American Psychiatric Association, 2013)。据美国疾病控制和预防中心发布的数据表明，平均每68名儿童中就有一人患有ASD (Centers for Disease Control and Prevention, 2014)。随着发病率的升高，ASD已经成为儿童精神类致残的重要疾病，严重危害患儿的身心健康，给患者的家庭、社会带来沉重的经济和精神负担。

尽管大量研究探讨了ASD的病因、心理与行为功能、治疗与教育方法，但我们仍对其病理生理学机制知之甚少，从新的视角了解ASD的生物学标记物可能对发展出更有效的治疗手段至关重要。越来越多的证据表明ASD是一种涉及多个大脑系统激活或功能连接异常的大尺度脑网络障碍，包括与认知控制有关的执行功能网络(executive control network, ECN)、社会认知有关的默认网络(default mode network, DMN)、根据任务需要调节注意进行内部或外部指向加工的突显网络(salience network, SN)、模仿行为中显著激活的镜像神经元系统(mirror neuron system, MNS)等(Abbott et al., 2016; Menon, 2011)，但我们还对ASD异常的大尺度脑网络的具体特点缺乏了解。结合近年来ASD的功能磁共振研究，本研究旨在揭示ASD患者大尺度脑网络内部及网络间的活动特征及其与症状之间的关系，这将加深对ASD社会认知机制的理解，有利于ASD的早期识别，为探索出更有效的干预手段提供有益启示。

2. 大尺度脑网络的功能失调

2.1. 网络内的功能失调

2.1.1. 默认网络

自闭症的心理理论模型(theory of mind, ToM)是近年来关于ASD最有影响的理论，它认为ASD患者的主要缺陷是心理理论的欠缺，即在推测他人信念、愿望、意图、情绪等时存在困难。DMN是一组在外部注意指向任务中去激活(Gao & Lin, 2012)，在心理理论、自传式记忆、自我参照加工等内部指向的心理活动中激活的大脑区域(Andrews-Hanna, Reidler, Sepulcre, Poulin, & Buckner, 2010)，包括内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex, mPFC)、后部扣带回/楔前叶(posterior cingulate cortex, PCC/precuneus)、颞顶联合处(temporoparietal junction, TPJ)、顶下小叶(inferior parietal lobules, IPL)、海马(hippocampus)、角回(angular gyrus, AG)、海马旁回(parahippocampal gyrus, PHC)、颞叶(temporal lobe)等。

ASD患者的DMN功能失调主要表现为激活或去激活的不足以及功能连接的变化。一项心理理论的研究发现，ASD患者在推测自己或他人的心理状态时，mPFC、PCC/precuneus和TPJ激活降低(Kana et al., 2015)。在需要知觉的任务中，ASD患者的DMN去激活消失(Kennedy & Courchesne, 2008)。而ASD患者DMN内部连接的异常主要表现为远距离(一般为14 mm以上)脑区间的连接下降(如PCC与mPFC) (Assaf et al., 2010

2.1.2. 执行控制网络

执行功能是目标导向行为的总称，例如计划、认知灵活性、抑制控制、自我监控、情绪控制和工作记忆等，它贡献于ASD心理理论、社会认知的具体损伤，严重影响患者的生活质量。该功能由执行控制网络(executive control network, ECN)支持，主要包括背外侧前额叶皮层(dorsolaternal prefrontal cortex, dlPFC)、后部顶叶皮层(posterior parietal cortex, PPC)、背侧前扣带皮层(dorsal anterior cingulate, dACC)等脑区。

ECN自上而下的认知控制功能有助于个体将注意力集中在目标相关的信息上，抑制目标无关信息的干扰，从而保证高效地完成当前任务，ECN机能的降低可能会导致较高的注意力分散和疾病障碍(Campbell, Grady, Ng, & Hasher, 2012; Smallwood, Brown, Baird, & Schooler, 2012)。抑制控制被看作是执行功能的核心成分，认知灵活性和工作记忆也被认为是执行功能的重要构成部分。Kana等人让ASD患者以及正常控制组被试完成两项抑制任务(一项简单的反应抑制任务和一项与工作记忆有关的抑制任务)，ASD患者的ACC在两项任务中的激活显著低于控制组(Kana, Keller, Minshew, & Just, 2007)。一项需要视空工作记忆的心理旋转任务中，青少年ASD患者的dlPFC、ACC比控制组有更少的激活(Silk et al., 2006)。一个需要认知灵活性的任务中，Shafritz等人发现ASD患者的额叶(如ACC)、顶叶区域(如PPC)激活降低，且与限制性、重复性行为显著负相关(Shafritz, Dichter, Baranek, & Belger, 2008)。此外，Lynch及同事(2017)让ASD儿童和正常发育组儿童分别完成静息态fMRI、选择注意任务fMRI和执行功能行为评估量表，与静息态fMRI相比，正常发育组儿童在完成选择注意任务时额顶等执行控制区域活动显著增强，而ASD组儿童没有显著变化，并且额顶参与系数的变化可以预测执行功能得分。Solomon等(2009)让青少年ASD患者和控制组被试完成需要克服优势反应的任务，无论是高控制试次还是低控制试次，ASD组执行控制相关的前额叶、顶叶等脑区的激活显著低于控制组。功能连接分析发现，ASD组的额叶、顶叶等区域表现出低水平的连接。Agam等比较了ASD患者、正常发育组被试在朝向眼跳和反朝向眼跳任务(需要抑制控制能力)中额眼区域(frontal eye field, FEF)、dACC激活和功能连接的状况，FEF是朝向眼跳的一个关键区域，与认知控制有关。在反朝向眼跳错误率增加的情况下，ASD患者FEF、dACC这两个区域的激活以及功能连接强度降低(Agam, Joseph, Barton, & Manoach, 2010)。ASD患者ECN内部节点激活的降低和连接的变弱可能导致缺乏计划调节能力、工作记忆存在缺陷、不能抑制优势反应，难以灵活的转换规则，因此，ASD患者常常表现出重复刻板的行为。

2.1.3. 突显网络

突显网络(salience network, SN)主要参与新异刺激的检测、冲突监测、奖赏加工、内感受自动加工和内稳态调节等加工过程(Fang et al., 2015; Seeley et al., 2007; Taylor, Seminowicz, & Davis, 2009)，根据任务需要动态调节外部刺激驱动的ECN和加工内部指向心理活动的DMN的活动(Menon & Uddin, 2010

突显网络活动强度和连通性的改变是ASD患者的一个典型特征。与神经活动正常的控制组被试相比，ASD患者在社会任务中(如心理理论、面孔知觉)膝部ACC、AI以及非社会任务中(如注意控制、工作记忆)dACC激活减弱(Di et al., 2009)。Paakki等人(2010)使用局部一致性的方法分析了青少年ASD患者和正常发育个体的静息态大脑活动，与正常发育个体相比，青少年ASD患者的右侧AI等大脑区域表现出局部一致性的降低。Ebisch等人(2011)使用基于兴趣区方法的研究表明，青少年自闭症患者AI和ACC之间的静息态功能连接降低。Barttfeld及同伴(2012)检测了ASD患者和正常控制组被试在注意集中到内部心理状态、外部听觉刺激和闭眼静息三种不同大脑状态下全脑的功能连接状况，发现ASD患者三种状态下的AI和dACC之间的功能连接均有显著性的降低，且与症状的严重程度显著相关。Abbott及同伴(2016)也发现ASD组的左侧AI和dACC之间的连接强度显著低于控制组，连接的降低可能进一步与目标指向行为的损伤有关，这将降低SN灵活地调节ECN和DMN的能力。Hagen等(2012)发现ASD患者AI与杏仁核之间连通性降低，提示突显网络内部信息整合的降低可能是ASD患者对自我和他人情绪认知障碍的基础，并可能影响ASD患者对社会或情绪刺激时注意力的重新定向。

2.1.4. 镜像神经元系统

镜像神经元系统(mirror neuron system, MNS)是行为观察与模仿、语言学习、心理理论的重要神经基础，ASD患者社会交往障碍、言语交流困难、兴趣狭窄及重复刻板行为可能与MNS的功能失调有关。它包括的脑区有：额下回(inferior frontal gyrus, IFG)、前运动皮层(premotor cortex, PMC)、前脑岛(anterior insula, AI)、初级感觉运动皮层、顶下小叶(inferior parietal lobule, IPL)以及颞上沟(superior temporal sulcus, STS) (Molnar-Szakacs & Uddin, 2013)。MNS和DMN均与理解他人的行为和推测意图有关，但两者是结构和功能分离的脑网络，DMN与表征自我和他人的心理层面特征以及社会认知加工有关，MNS更多涉及自我和他人的物理性特征(如运动身体的某一部位) (Van Overwalle & Baetens, 2009)。

在模拟手指运动任务中，Williams等人(2006)发现正常发育组双边IPL的激活显著强于ASD组。Jack和Morris (2014)发现了正常发育组的右侧IFG、左后部STS等MNS区域比ASD患者有更强的激活。一项模拟情绪面孔表情的任务也发现，正常发育组儿童的右侧IFG比ASD组儿童有更强的活动，ASD组儿童IFG的活动强度与症状严重程度显著负相关(Dapretto et al., 2006)。Shih等人(2010)检测了男性ASD患者与模仿相关的三个大脑区域IFG、IPL和STS的固有连接和有效连接，有效连接分析发现IFG和IPL之间的连接强度降低。此外，还发现IFG和ECN的一个前部节点之间的连接增强。降低的功能连接可能与社会交流功能损伤有关，增强的功能连接并不意味着强的自上而下的调控能力，可能只是一种弥补机制。然而，一些研究并没有发现ASD患者和正常发育组被试的MNS有显著性的差异(Marsh & Hamilton, 2011; Poulin-Lord et al., 2014)。在一个视觉运动模拟任务中，只发现ASD组合正常发育组在枕叶、颞中回、楔前叶、额上回和内侧额叶皮层有显著差异，在MNS区域无显著差异(Poulin-Lord et al., 2014)。此外，Fishman等人MNS功能连接的研究也没有发现ASD组和正常发育组被试之间的连接差异(Fishman, Keown, Lincoln, Pineda, & Muller, 2014)。

2.2. 网络间的功能失调

功能分割(functional segregation)和功能整合(functional integration)一直以来是功能磁共振成像研究的两个取向。近年来，功能整合的研究趋势逐渐突出。众多研究表明，人脑的高级认知功能不是由单个脑区负责的，而是通过多个大尺度脑网络之间的动态交互作用来实现的(Bressler & Menon, 2010)。ASD的社会交往障碍、言语交流困难、兴趣狭窄及重复刻板行为除了与局部性、网络内的异常激活和功能连接有关，还与DMN、ECN、SN和MNS之间的功能整合与分割状况的异常有紧密联系(Fishman et al., 2014; Lynch et al., 2013; Rudie et al., 2012)。

2.2.1. 默认网络与执行控制网络

DMN与ECN是一对反相关网络，在许多目标导向的任务中，这两个脑网络的神经活动是负相关的，即一个网络的活动升高，另一个网络的活动就下降(Uddin, Clare-Kelly, Xavier-Castellanos, & Milham, 2009)。来自ECN自上而下的信号能够抑制DMN产生的内部噪音，从而提高外部注意指向任务的表现(Smallwood et al., 2012)。尽管这两个网络之间的确切关系还可能依赖于具体的实验任务(Gerlach, Spreng, Madore, & Schacter, 2014)，但反相关关系的变弱可能预示着差的任务表现或精神疾病(Anticevic et al., 2012)。Abbott及同事(2016)发现，ASD儿童(8~17岁)的DMN与ECN多个脑区之间有过强的连接，如PCC与IPL、dlPFC，并且过强的连接与选择注意的任务表现显著负相关，这反映了ASD患者DMN和ECN反相关关系的降低以及注意的异常，这一结果与先前的研究发现一致(Rudie et al., 2012)。需要注意的是，Lacy等人同时采用静态和动态功能网络连接的研究却发现了相反的结果，即右侧ECN与DMN的两个子网络之间的功能连接强度降低，这可能由年龄跨度较大的研究对象(7~58岁)和采用研究方法的差异导致(Lacy, Doherty, King, Rachakonda, & Calhoun, 2017)。

2.2.2. 执行控制网络与突显网络

ECN和SN构成了与DMN具有反相关关系的任务正网络，是大脑完成自上而下控制的核心网络(Seeley et al., 2007)。ECN在高级认知神经加工任务的过程中，有着重要作用，它可以激发或者适应性调整控制认知加工过程。Cole等(2013)使用64种认知任务，发现在任务进行过程中，ECN与其他大尺度脑网络的功能连接模式不是一成不变的，而是根据当前任务控制需求灵活地进行调整，这说明了ECN是大脑实现灵活性控制的关键性网络，在任务需求和认知控制的相互平衡中起到关键的适应性调整的作用。SN主要负责探测内源性和外源性的突显刺激，根据任务需要灵活地调节ECN和DMN的活动。ECN与单个试次的认知控制有关，而SN与跨试次任务相关整体目标的维持以及错误后阶段性认知控制有关(Dosenbach et al., 2008)。ECN (如IPL)和SN (如AI)之间降低的连接与ASD患者认知控制能力的下降，目标指向行为的损伤有关(Abbott et al., 2016)。

2.2.3. 默认网络与突显网络

DMN去激活的异常与自闭症、精神分裂症等一系列精神疾病和行为障碍有关(Abbott et al., 2016; Menon, 2011)，SN在自上而下调节DMN的去激活中起着关键作用(Bonnelle et al., 2012)。SN的异常导致检测突显刺激的功能降低，引起过渡关注目标相关或无关的外部刺激和内部心理活动，造成内外部环境的失衡。一项自我参照加工的任务中，SN和DMN功能连接的降低预示着个体外部目标相关行为表现和自我意识的缺陷，混淆了自我相关的和自我无关的信息，将与自我无关的信息也当成突显刺激进行加工(Pankow et al., 2015)。Nomi和Uddin (2015)使用独立成分分析的方法比较了自闭症儿童、青少年和成人患者大尺度脑网络之间的功能连接状况，只在青少年ASD患者身上发现DMN和SN (如insular)之间的连接强度降低，SN与任务转换和认知灵活性有关，降低的连接可能与ASD患者的限制性和重复性行为模式有关。

2.2.4. 默认网络与镜像神经元系统

尽管DMN和MNS都与理解他人的社会认知有关，但两者在结构和功能上存在分离，DMN与内部高水平的自我、他人的心理归因有关，MNS涉及自我、他人的身体和外在方面。Fishman等人(2014)调查了11~18岁的青少年ASD患者与社会加工有关的DMN和MNS是否有显著性改变，发现DMN的precuneus与MNS系统的IFG，以及DMN的PCC与MNS系统的右侧顶内沟前部之间的连接过强。Rudie等人(2012)认为IFG与DMN关键节点的反相关关系允许个体更加灵活地进行认知加工，然而ASD患者IFG与vmPFC之间的反相关关系缺乏。MNS和DMN这两个网络间过强的连接预示着差的功能分割性，可能反映了ASD患者理解自我、他人内部心理状态时发育过程的不成熟或异常(Rudie et al., 2012

为深入理解ASD患者异常的大脑活动特征，我们提出了一个大尺度脑网络模型(见图1)。ASD患者大尺度脑网络功能失调主要表现为：DMN内部远距离功能连接减弱(如PCC与mPFC)，近距离功能连接增强(如PCC与PHC、Rsp)；ECN、SN和MNS网络内部关键节点之间的连接强度降低；DMN与ECN、SN反相关关系的减弱可能与ASD患者目标指向行为、自我意识和灵活地认知控制能力的损伤有关，增强的DMN和MNS功能连接可能反映了差的社会认知功能。此外，ASD的ECN、SN和MNS内部节点的激活变弱。

3. 小结与展望

ASD患者大尺度脑网络的异常主要表现为：1) 网络内节点激活的不足；2) DMN内部远距离脑区间的连接下降，近距离脑区间的连接增加，而ECN、SN和MNS网络内部显示出功能连接的降低；3) 网络间的连接关系表现为，DMN和ECN、SN之间的反相关关系变弱，DMN和MNS之间的连接增强，任务正网络ECN和SN之间的连接强度也有显著降低。需要注意的是，目前的研究结果并不完全一致，大脑结构异常、任务状态、被试年龄、数据分析方法等因素也可能导致大脑激活和连接的不同。此外，应用行为分析疗法(applied behavior analysis, ABA)等认知行为方法常常被用到ASD的干预中，未来需要借助ERP、fMRI等技术，从大脑干预的视角，加深对ASD社会认知机制的理解，促进ASD的早期识别和有效干预。

Figure 1. Large scale brain network model of ASD. Blue circle = decreased connectivity, yellow circle = both increased and decreased connectivity, blue solid line = decreased connectivity between nodes, green solid line = increased connectivity between nodes, blue arrow = decreased connectivity between networks, green arrow = increased connectivity between networks

图1. 自闭症谱系障碍患者的大尺度脑网络模型。蓝色圆圈 = 降低的功能连接，黄色圆圈 = 功能连接同时存在增强和减弱，蓝色线段 = 节点间连接降低，绿色线段 = 节点间连接增强，蓝色箭头 = 网络间连接降低，绿色箭头 = 网络间连接增强

3.1. 影响大尺度脑网络激活和功能连接的因素

ASD大尺度脑网络激活和功能连接受大脑结构异常、任务状态及任务间的转换、年龄与认知能力差异、数据分析方法等因素的影响已被证实(Abbott et al., 2016; Uddin, Supekar, & Menon, 2013)。已有研究发现，ASD患者异常的功能活动与大脑的灰质和白质有密切联系。Sophia及同事(2013)发现ASD患者双侧颞上沟功能连接的降低与颞叶灰质体积的减小有关，右侧TPJ和左侧额叶的各项异性分数(fractional anisotropy, FA)显著低于正常被试，这些脑区的白质连通性与其社交障碍、语言困难等症状的严重程度有显著相关(陈顺森，白学军，张日昇，2011)。未来的研究在分析ASD大尺度脑网络异常的活动时需要考察ASD患者和正常个体在大脑灰质、白质、大脑体积等结构数据上的差异及其与ASD症状的关系。

不同层级的认知任务、静息态向任务态转换、高级任务之间的切换均可能导致大脑不同的激活和功能连接模式。低层次的感知加工任务更依赖局部连接，而高层次的加工任务更依赖远距离的功能连接(Sophia et al., 2013)。未来需要注意区分不同任务以及任务切换时大脑功能连接的异常。

年龄是不同发展阶段个体大尺度脑网络活动差异至关重要的因素。一项元分析发现，与年龄匹配的正常被试相比，青少年和成人ASD患者均存在功能连接不足的现象，但ASD儿童患者的大脑功能连接过度增强，而且儿童ASD患者的年龄与增强的功能连接显著反相关(Just, Keller, Malave, Kana, & Varma, 2012)。Washington等人(2014)比较了不同年龄阶段ASD患者(6~9岁与10~17岁)和正常被试的功能连接，发现6~9岁ASD患者的DMN连接与正常发育组没有差异，而10~17岁ASD的DMN远距离功能连接降低。Nomi and Uddin (2015)比较了儿童、青少年和成人ASD患者大尺度脑网络内部和网络间的功能连接状况，与年龄匹配的正常被试相比，ASD儿童网络内的连接增强，网络间的连接降低。青少年ASD患者网络内功能连接与正常发育组没有差异，而网络间的功能连接强度降低。成人ASD患者网络内及网络间的连接均与健康成人没有显著差异。

最后，ASD研究中采用的方法学变量的不同也可能导致大尺度脑网络激活或功能连接模式的差异，如采用的连接指标、空间划分指标、空间距离标准、兴趣区分析或独立成分分析、滤波等。Müller等人(2011)发现，对fMRI数据进行低通滤波导致了功能连接的增强。

3.2. 从大尺度脑网络的视角寻找有效干预自闭症的方法

对自闭症有效的干预方案中，最常用的是应用行为分析疗法，它是以科学为基础的训练方法，获得最多的实验支持。自闭症及有关交流障碍儿童教育训练项目(treatment and education of autistic and related communication-handicapped children, TEACCH)、游戏疗法(play therapy)、感觉统合训练(sensory integrated training)、音乐疗法(music therapy)、认知行为疗法(cognitive behavior therapy, CBT)也是较有希望的治疗方法，均以提高患者在日常生活中的自理、认知、社会交往及适应社会的能力为目标(Uddin et al., 2013)。但国内对ASD的干预研究还处于起步阶段，开发出更适合于中国ASD患者的干预方法尤为必要。从认知神经科学的视角，使用ERP、fMRI等技术加深对ASD社会认知机制的理解，寻找基于脑网络干预ASD的治疗方法，促进ASD的早期识别和有效干预，将是今后研究的重要取向。

基金项目

本研究得到重庆市社会科学规划项目(2016QNJY33)、第三军医大学人文社科基金项目(2016XRW05)资助。