四妙勇安汤的药物成分及抗动脉粥样硬化作用机制概述

Overview of Components of Simiao Yong’an Decoction and Pharmacological Mechanisms in the Treatment of Atherosclerosis

摘要: 四妙勇安汤(SMYA)具有清热解毒、滋阴养血、活血通络作用，是治疗脱疽症的著名验方，近些年来许多医家用四妙勇安汤治疗动脉粥样硬化取得显著的效果。本文通过查阅文献总结出四妙勇安汤中各药的主要成分及其治疗动脉粥样硬化的机制为抑制炎症、抑制黏附分子、抑制血小板聚集、抑制平滑肌细胞增生迁移、抗氧化应激、保护血管内皮细胞、调节脂质代谢、稳定斑块等，为今后扩展临床应用提供理论基础。

Abstract: The function of Simiao Yong’an decoction (SMYA) is clearing away heat and toxic material, nou-rishing blood vessel, activating blood and dredging collaterals, which is a famous prescription in the treatment of gangrene. In recent years, the treatment of atherosclerosis has a good significant effect by using SMYA. This article summarizes the main components of Simiao Yong’an decoction and the pharmacological mechanisms of anti-atherosclerosis through looking up literatures. The mechanisms include anti-inflammatory effect, inhibiting adhesion molecules, inhibiting platelet aggregation, inhibiting the migration of vascular smooth muscle cells and oxidative stress, pro-tecting vascular endothelial cells, regulating lipid metabolism, stable vulnerable plaque etc, which provides atheoretical basis for the future expansion of clinical applications.

1. 引言

动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是冠心病的主要病理改变，指在动脉或在其分支的动脉壁内膜及内膜下有脂质沉着，同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下增生，使内膜增厚形成黄色或灰黄色状如粥样物质的斑块 [1] 。动脉粥样硬化发生机制有较多学说，如炎症、脂质浸润、血栓形成、氧化应激等学说，这些学说之间相互联系相互补充，因此产生抗AS的机制有：抑制炎性反应、抗血栓、调节血脂、保护血管内皮等 [2] 。

从病理特征上，中医把动脉粥样硬化归属瘀血、痰浊的范畴。老年动脉粥样硬化阴虚是病之本，热毒和瘀血是病之标；阴虚则热，阴虚则血流不畅，血液黏浊易成瘀，热与血结，阴液难复，可酝酿成毒，形成热毒瘀相结于脉络的疾病 [3] 。滋阴解毒方药四妙勇安汤，由玄参、当归、金银花、甘草组成，具有解毒、滋阴、活血、通络的功效，在治疗AS中发挥重要的作用，现就以四妙勇安汤抗动脉粥样硬化的机制研究做一概述。

2. AS的发病机制

冠状动脉粥样硬化研究表明，AS是多因素作用于血管的疾病，其主要发病机制有：血管内皮细胞功能损伤；炎症反应；脂质代谢异常及脂质过氧化；氧化应激介导炎症和免疫反应；血管平滑肌细胞(VSMC)的增生及内膜的下移；血流动力学改变，即一些凝血因子增高及血小板的聚集等 [4] 。

3. SMYA药物组成成分研究

金银花 [5] ：清热解毒、疏散风热、凉血止痢，为治疗一切内痈、外痈之要药；主要成分：挥发油、有机酸(绿原酸、异绿原酸和咖啡酸)，黄酮类(木犀草素和忍冬苷)、三萜皂苷(常春藤皂苷元、齐墩果酸)、环烯醚萜苷等；药理作用：抗炎、抑菌、抗病毒、抗肿瘤、保肝、降脂降糖、免疫调节等。

玄参 [6] [7] [8] ：清热凉血、滋阴泻火、解毒散结；主要成分类：环烯醚萜类(哈巴俄苷)、三萜皂苷(齐墩果酸型、熊果酸)、苯丙素苷、黄酮、脂肪酸、挥发油；药理作用：抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗疲劳、降血糖、增强免疫力、抗氧化；对心血管系统的作用：降血压、扩张冠状动脉、抗动脉粥样硬化、抑制心室重构与心室肥厚、抗血小板聚集等。

当归 [9] ：补血活血、调经止痛、润肠，为补血之圣药，活血行气之要药；主要成分类：挥发油(藁本内酯)、有机酸类(阿魏酸)、多糖类(当归多糖)；药理作用：抗血小板聚集、改善血液循环、抗心律失常、抗辐射、抗脂质过氧化、抗肿瘤、抗炎镇痛、增加造血和免疫力、调节平滑肌以及对脏器的保护作用。

甘草 [10] [11] ：清热解毒、和中缓急、调和诸药；主要成分类：三萜皂苷类(甘草酸、甘草次酸)、黄酮类(甘草素、异甘草素、甘草查耳酮)、多糖类(甘草多糖)等；药理作用：抗炎、解痉、抗氧化、抗病毒、抗癌、抗抑郁、保肝、抗心律失常、改善心肌缺血、增强免疫力。

四妙勇安汤：清热解毒、滋阴活血、通络止痛；具有代表的有效单体：绿原酸、阿魏酸、哈巴俄苷、甘草次酸。药理作用：主要抑制炎症、抗动脉粥样硬化、抑制血栓形成、促缺血区血管生成、保护血管内皮细胞及调节脂质代谢 [12] [13] 。

4. SMYA抗动脉粥样硬化的作用机制

4.1. 抗炎作用

AS的病理表现具有炎症病理的基本表现形式，即变质、渗出和增生。越来越多的研究显示，动脉粥样斑块的形成是一个漫长炎症反应过程 [13] 。Rupasinghe等 [14] 研究显示金银花提取物能够抑制前列腺素E2(PGE2)、环氧酶-2(COX-2)、IL-6、TNF-a的产生，减轻炎症反应。高剂量玄参提取物可显著降低IL-1β、IL-6、TNF-a的浓度，提高抗炎因子IL-10的浓度 [15] 。李娜等 [16] 在研究SMYA对血栓闭塞性脉管炎模型大鼠的治疗作用时，观察到模型组大鼠血管内皮受损严重，周围有大量炎细胞浸润；SMYA高剂量组大鼠血管皮细胞基本完整，有少量炎细胞浸润；SMYA通过降低大鼠血浆中IL-6、血栓烷素B2(TXB2)、TNF-α和C反应蛋白(CRP)含量，增加6-酮前列腺素F1α(6-K-PGF1α)含量起到治疗作用。于红红等 [17] 研究发现，与模型组巨噬细胞相比，四妙勇安汤含药血清能够有效抑制脂多糖(LPS)诱导的巨噬细胞炎症反应引起TLR4、MyD88、NO、TNF-α、IL-1β及IL-6的高表达，通过调控TLR4/MyD88信号通路可能是防治动脉粥样硬化及免疫炎症性疾病的作用机制之一。

4.2. 抗氧化应激

氧化应激反应是导致心血管结构和功能异常的重要原因之一，当血管壁细胞内活性氧的产生超出其自身的平衡能力时，就会产生细胞内脂质过氧化、蛋白质、DNA、细胞膜等不可逆的损伤，引起血管壁的损害，包括单核–巨噬细胞的游移、内皮细胞功能结构的障碍、细胞外基质降解、平滑肌细胞及成纤维细胞的迁移增生等，最终发展形成AS [18] 。

张莹莹等 [19] 研究发现金银花能通过降低丙二醛(MDA)的含量，增高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性，产生抗氧化、清除自由基的能力。纯化的玄参多糖对羟基自由基、超氧阴离子自由基以及亚硝酸盐具有不同程度的清除能力，清除效果与多糖浓度均呈现一定的量效关系，对油脂有抗氧化作用 [20] 。当归注射液抗家兔主动脉粥样硬化的作用与其抗脂质过氧化有关。张军平等 [21] 研究发现SMYA能够下调氧自由基激活的NF-kB的表达，减少MDA的生成，减轻脂质过氧化损伤，同时还可降低IL-1、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、TNF-a的表达抑制氧化应激反应和炎症反应，增强兔动脉粥样硬化斑块的稳定性。朱宏斌等 [22] 研究发现SMYA可通过升高AS大鼠血清GSH、一氧化氮合酶(NOS)、抗总氧化物能力(T-AOC)、SOD水平，降低黄嘌呤氧化酶(XOD)水平，起到舒张血管、清除氧自由基、保护血管内皮的作用。

4.3. 抗凝血和抗血小板聚集

在动脉粥样硬化的发生发展中，除了与炎症反应有关外，血小板聚集也是关键性因素。玄参的提取物具有增强纤维蛋白溶解，抗血小板聚集的作用 [23] 。金银花的提取物可抑制ADP诱导的家兔血小板聚集，且与剂量呈正相关 [24] 。李娜等 [25] 研究发现SMYA能降低血栓闭塞性脉管炎大鼠全血高、中、低切全血黏度和血沉，改善血液流变，从而减少血细胞在血管壁的沉积，降低AS的发生。石晓明等 [26] 观察四妙勇安汤联合法舒地尔治疗下肢动脉硬化闭塞症的临床疗效及对血液影响时，发现治疗组全血黏度(高切、低切)、血浆黏度、IL-6、TNF-α、TXB2、IL-17A、CRP等均显著降低(P < 0.05)，两药联用能改善下肢局部微循环，抑制炎症反应，延缓AS的进程。

4.4. 调节脂质代谢

流行病调查显示胆固醇水平的高低与AS的发生密切相关，且AS严重程度与总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平呈正相关 [13] 。LDL被动脉壁细胞氧化修饰后形成的OX-LDL是损伤平滑肌细胞与内皮细胞的主要因子。药理研究显示 [27] 金银花在体内吸收的成分可与胆固醇合并阻止其在肠道内吸收，因而起到降血脂的作用。玄参提取物可明显降低动脉硬化模型大鼠TC和LDL的水平，提高HDL与LDL的比值，抑制动脉NF-kB过量表达，抑制模型大鼠动脉壁中膜的增厚 [28] 。朱宏斌等 [29] 研究显示SMYA组能显著降低AS大鼠LDL-C和TC的水平(P < 0.05)，其能够有效防治动脉粥样硬化的形成。徐冰等 [30] 研究显示，与模型组比较，四妙勇安汤的活性部位配伍方组N8、N16、N18均有降低载脂蛋白E基因缺陷(ApoE-/-)小鼠血清TC、TG、LDL水平的作用。

4.5. 保护血管内皮细胞

内皮损伤是动脉粥样硬化发生的启动步骤，以动脉壁进行性脂质贮积、炎性细胞和平滑肌细胞浸润及细胞外基质重构为特性。当归可增加冠脉流量，降低冠脉阻力，保护血管内皮细胞。李娜等 [31] 观察H₂O₂致内皮细胞ECV304损伤时发现SMYA的醇提物可通过加快细胞周期进程，降低血管紧张素转换酶(ACE)和内皮素(ET)的含量，增加eNOS的活性保护内皮细胞。黄金玮等 [32] 研究发现与2型糖尿病大鼠模型相比，SMYA及罗格列酮组均能显著降低血清血管细胞黏附分子-1(sVCAM-1)、血浆TNF-a及ET-1的含量，提高血浆中NO含量(P < 0.01)，从而保护内皮细胞，延缓2型糖尿病动脉粥样硬化的发展。李建鹏等 [33] 临床研究显示，SMYA可降低糖尿病足血浆ET-1及TXB2水平，升高血清NO及血浆6-Keto-PGF1α水平，其通过影响内皮功能相关因子来修复破坏的动脉内膜改善血管内皮功能。SMYA可改善缺氧HUVEC细胞中IL-6、TNF-α及VEGF水平变化，能有效抑制炎性因子的分泌，促进内皮细胞的增值，促血管新生而保护血管内皮细胞 [34] 。

4.6. 降低黏附分子的表达

白细胞与内皮细胞的黏附是动脉粥样硬化的起始阶段，细胞黏附分子是这一阶段重要的细胞因子，如P-选择素、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)等。当血管内皮细胞受损时，细胞内的NF-kB被激活，然后启动P-选择素在内的多种因子，促使AS的发生。李光辉等 [35] 研究显示P-选择素表达增高的模型组其NF-κbp65 mRNA的表达也增高，而SMYA及阿魏酸、绿原酸可通过抑制NF-κbp65 mRNA的表达来下调P-选择素的表达，进而抑制中性粒细胞、内皮细胞的黏附。MMP-9对细胞外基质合成与降解的平衡起重要作用，SMYA部分提取物可抑制LPS刺激后巨噬细胞MMP-9、ICAM-1的分泌，提示其可能通过抑制ICAM-1和MMP-9表达发挥抗动脉粥样硬化的药理作用 [36] 。

4.7. 抑制血管平滑肌细胞的迁移增生

平滑肌细胞及成纤维细胞的迁移增生是形成粥样物质的斑块的重要过程，斑块的形成导致血管壁狭窄是AS的重要病理基础。杨萃等 [37] 研究SMYA对血管平滑肌细胞迁移的影响时，观察到在VEGF诱导条件下，SMYA通过上调VSMC的TIMP-2蛋白的表达，下调VSMC的MMP-9 mRNA的表达起到抗VSMC迁移的作用。于洪静等 [38] 研究发现SMYA含药血清对高糖/高胰岛素诱导的兔VSMC增殖有一定的抑制作用，其机制可能与减少IL-6和TNF-a分泌有关。

4.8. 稳定斑块

在AS的发生发展中，斑块的稳定性较管腔狭窄更为重要，因为斑块容易发展为易损斑块，易损斑块容易破裂导致血栓的形成，从而引起急性冠状动脉综合征。SMYA在改善斑块内部成分，降低血脂，抑制斑块内血管新生，抑制炎症因子表达等方面稳定斑块。许颖智等 [39] 研究显示SMYA可降低斑块内细胞外脂质含量、脂核与斑块面积比、MMP-9和NF-kB阳性面积百分比，同时可明显缩小斑块脂核池，增加斑块表面纤维帽厚度和斑块内胶原含量，使斑块结构趋于稳定状态。许颖智在会议上也总结出 [40] ，SMYA能够抑制炎症反应，阻碍炎症信号通路P38 MAPK及NF-kB的表达，起到稳定版块的作用。

5. 四妙勇安汤在抗动脉粥样硬化研究中的展望

四妙勇安汤从抑制炎症、抑制血小板聚集、保护血管内皮细胞、调节脂质代谢等方面起到抗动脉粥样硬化的作用，在心血管疾病治疗上发挥重要的作用。以四妙勇安汤为基础方形成的常用中成药“脉络宁注射液”、“通塞脉片”广泛用于周围血管病变，冠心病、颈椎病等疾病。四妙勇安汤能清热解毒、活血通络，抑制炎症，改善血液流变而达到治疗AS的目的，在其他疾病上也有重要的应用。虽然四妙勇安汤的成分及药理作用研究众多，但其中的单位药成分已多样，四位药组合一起成分更加复杂，煎煮时药物成分之间还有相互作用，哪些物质成分发挥的药理作用并不明确。然而，四妙勇安汤在心血管疾病上的治疗作用是有目共睹的，对其成分的具体作用机制和对其他疾病的更多治疗作用都需要进一步研究。