视网膜神经纤维层厚度与认知障碍的相关性

Correlation between Retinal Nerve Fiber Layer Thickness and Cognitive Impairment

摘要: 视网膜神经纤维层是由视网膜的神经节细胞轴突组成的，视网膜和中枢神经系统在胚胎发育过程中是同源的，所以视网膜是可以直接观察活体个体的中枢神经系统的唯一部分，因此，视网膜神经纤维层的厚度可以作为评估中枢神经系统持续变化的窗口。目前越来越多的人患有认知障碍，其中较为常见的是阿尔茨海默病，而轻度认知障碍是阿尔茨海默病的早期阶段，能够早期识别轻度认知障碍，对于早期治疗认知功能缺损并预防认知障碍加重有着不可或缺的作用，目前有研究表明视网膜神经纤维层厚度的减少与认知障碍具有相关性。通过光学相干断层扫描技术测量视网膜神经纤维层的厚度有望成为发现认知障碍的早期标记物。

Abstract: Retinal nerve fiber layer is composed of retinal ganglion cells axons. Retina and central nervous system are homologous in the process of embryonic development, so the retina is the only part of the central nervous system which can directly observe the living individuals. Therefore, retinal nerve fiber layer thickness can be used as a window which can assess the continuous change of the central nervous system. At present, more and more people have cognitive impairment, in which the more common is Alzheimer’s disease. Then, mild cognitive impairment is an early stage of Alzheimer’s disease. Early identification of mild cognitive impairment played an important pole in the treatment of cognitive impairments and prevention of cognitive impairment. Now, a study has shown that the reduction of retinal nerve fiber layer thickness is associated with cognitive impairment. Measured by optical coherence tomography technology, retinal nerve fiber layer thickness is expected to become the early markers of cognitive impairment.

1. 引言

认知是指人脑接受外界信息，经过加工处理，转换成内在的心理活动，从而获取知识或应用知识的过程。认知障碍的具体病因包括阿尔茨海默病、额颞叶变性、路易体病、创伤性脑损伤等 [3] ，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是形成痴呆最常见的原因，其最常见的症状是与记忆缺陷和认知功能障碍有关 [4] 。而痴呆不仅可严重影响到个人的生活质量和生存技能，还会对整个家庭产生巨大的生活负担和精神压力 [3] 。随着社会的发展，人口老龄化进行性加重，阿尔茨海默病的患病率逐年增高。世界阿尔茨海默病2015年报告显示：2015年，全球约有990万例新发痴呆患者将被诊断，相当于每3秒钟就有1例，到2050年，全球患有老年痴呆的人数将从目前的4600万人增加至1.315亿人 [5] 。轻度认知障碍(Mild cognitive impairment MCI)被认为是AD的前期阶段，在1988年，Reisberg等人将MCI作为与GDS第3阶段相符的描述性术语开始出现 [6] 。将个人的认知表现与同年龄段的正常对照组比较，大约50%的MCI患者将会在3年时间内产生更严重的认知衰退 [3] 。目前有研究显示除了年龄、受教育程度、高压血病、糖尿病、卒中病史等常见的危险因素外，脑微出血可能也是认知功能障碍的重要危险因素，特别是在定位，注意力和计算以及延迟回忆功能方面 [7] 。但我们从AD患者的症状表现中发现，除了认知功能改变外，也可表现在视觉处理的变化上，视色觉和视敏度的变化也常常出现，故视觉方面变化可被认为是认知功能障碍的预测因子 [4] 。视网膜神经纤维层(Retinal nerve fiber layer RNFL)是由神经胶质细胞、节细胞组成。视网膜的退化和大脑神经的退化在某种程度上是平行发生的 [8] 。现在许多研究发现AD及MCI的患者与年龄相当的对照组比较，视乳头周围视网膜神经纤维层的厚度明显减小 [9] - [15] 。因此，可通过测量视网膜神经纤维层的厚度，来探讨与认知障碍的相关性。

2. 光学相干断层扫描与视网膜神经纤维层

光学相干断层扫描(Optical coherence tomography OCT)是一种非侵入性技术，它可以方便、快捷、敏感的检测到多种疾病的早期视网膜改变 [16] ，并可以获取视网膜结构的横截面图像，从而对眼底神经的完整性进行评估。在过去的几年里，OCT在检测和量化许多视神经损伤及神经系统疾病的结构性轴突损害上有着广泛的应用 [17] 。

视网膜神经节细胞形成的轴突组成了视网膜神经纤维层，神经节细胞的死亡会导致RNFL厚度的逐渐变薄 [18] 。例如像多发性硬化，阿尔茨海默病和帕金森病等神经系统疾病中，RNFL可作为脑白质损伤的生物标志物 [19] 。但是目前的研究还没有完全阐明认知障碍患者的脑部结构和功能的改变，因为视网膜是中枢神经系统的周边部分，一些临床和组织学研究表明大脑的神经退行性改变同样也发生在视网膜上 [17] 。除此之外，目前一些研究认为AD是一种年龄相关的中枢神经系统变性，其特征在于大脑皮质中的神经元和突触丢失，导致认知缺陷和痴呆。同时，AD的脑部存在β-淀粉样蛋白(Aβ)的细胞外沉积物和超磷酸化tau蛋白(pTau)的神经内积累。同样，这些沉积物也存在于视网膜和视神经中 [20] 。从解剖上来讲，视神经纤维的轴索一方面是从上极视网膜通过视辐射的顶叶部分到达初级视觉皮质的楔形脑回，另一方面是从下极视网膜到达大脑皮层的舌回。但在AD患者大脑皮质的组织病理学研究中，Armstrong发现了相比于舌回，楔形脑回上有更大密度的衰老斑和神经纤维缠结，从而可以显示病理学差异会导致AD患者RNFL的上极象限厚度变化更大 [21] 。

3. 视网膜神经纤维层(RNFL)的厚度与认知障碍的相关性

目前在RNFL与认知障碍的相关性的许多研究中，均认为RNFL与认知障碍之间具有显著相关性。

1) Cunha Leonardo Provetti等人的研究，是将所有参与者分为AD组及正常对照组，通过OCT检查RNFL的厚度，两组之间进行比较，发现AD组的RNFL的平均厚度(p < 0.001)、上极象限厚度(p = 0.01)、下极象限厚度(p < 0.001)均减少 [2] 。Dachuan Liu等人也得出同样结果，但是，他们更进一步将AD患者划分为轻、中、重三组，进行比较后发现AD组的三个分型中，RNFL厚度的差异不存在显著相关 [21] 。同时，Cunha Leonardo Provetti等人将RNFL的厚度与MMSE评分之间进行皮尔逊相关系数分析显示RNFL的平均厚度(p = 0.001)、上极象限厚度(p = 0.019)、下极象限厚度(p < 0.001)与MMSE得分具有明显的正相关性 [2] 。另一项研究中，Oktem EO等人是将研究对象分为了AD组、MCI组及正常对照组3个组，通过MMSE、MoCA及神经电心理测试来进行认知评估，利用OCT来测量RNFL厚度，研究组间差异，得出结果，比较于对照组，AD组和MCI组的RNFL厚度明显减少。但两者之间相比较，其差异不具有统计学意义。同样也发现了MMSE的评分与RNFL的厚度之间具有显著差异性，故认为视网膜神经纤维的变性和中枢神经系统的退化可能是同时发生的 [22] 。Jin Young Kwon等人有相似的结果，但是不同的是AD组和MCI组之间RNFL厚度具有显著差异性，其分别与正常对照组比较无明显差异 [23] 。但是在Gao L等人的研究中，证实AD患者和MCI患者的RNFL的厚度是减少的，但是MMSE评分和任何OCT参数之间无法建立任何的相关性，由于MMSE评分可以对认知障碍的严重程度进行评估，所以Gao L等人则认为视网膜神经纤维层厚度的变化与认知障碍的严重程度似乎没有相关性 [24] 。当然，除了MCI与AD的研究外，Kim Benjamin J等人对额颞叶痴呆的患者进行了相关的研究，显示其RNFL厚度减少更体现在外部视网膜(132 vs 142 μm, p = 0.004)，即感光层，并且在外核层和椭球面区域内，额颞叶痴呆患者的RNFL厚度也是减少的(88.5 vs 97.9 μm, p = 0.003；14.5 vs 15.1 μm, p = 0.009)，同时也表明了额颞叶痴呆患者与AD患者具有不同的视网膜变化。研究还得出外部RNFL厚度与MMSE之间具有相关性 (Spearman r = 0.44, p = 0.03)，从而可了解到额颞叶痴呆患者的RNFL厚度减少的程度与疾病的严重程度之间也存在一定的联系 [25] 。Ferrari L等人也通过测量额颞叶痴呆患者的RNFL厚度的变化，得出对比于正常组，其视网膜神经纤维层的厚度减少也具有显著性差异 [8] 。但是目前额颞叶痴呆的研究较少，样本含量少，有待于进一步完善相关研究。除了常见认知障碍的研究外，Shen Y等人对RNFL厚度与特定认知功能障碍之间的相关性的分析也进行了研究，例如与情景记忆之间的关系，纳入正常认知组与MCI组，通过OCT测量RNFL厚度。结果发现，鼻侧RNFL厚度与正常认知组的情绪记忆评分呈正相关，而在MCI组，下象限RNFL厚度与情绪记忆评分成反比，表明下象限RNFL厚度与MCI患者的特异性记忆相关，可作为MCI和AD的生物标记物。RNFL厚度与特定相关认知障碍之间的研究较少，可以收集更多的临床资料进行此类研究 [26] 。

2) 除了横断面研究外，许多研究学者进行的前瞻性研究也得出类似结果。Shi Z等人所进行的研究是通过将所有参与者分为稳定参与者和认知状态恶化的参与者，分别进行RNFL厚度的测量，得出认知状态恶化的参与者下象限的RNFL厚度的减少大于稳定参与者，从而显示对于认知状态恶化的参与者来说，下象限RNFL厚度的减少可能表明老年人发生认知恶化的风险较高 [27] 。相似的研究中除了得出以上结果，发现在稳定参与者的研究过程中，经过Pearson相关分析显示上极象限的RNFL厚度的减少与列表回忆测试评分和延迟记忆指数评分的降低呈正相关，表明RNFL厚度的减少与稳定参与者的认知功能下降有关，对于稳定参与者来说，上象限的RNFL更多的减少可能预示着更大的认知恶化。可以得出结论是由于稳定参与者的认知功能障碍未进展，RNFL上象限的减少也许更多的是反应正常的衰老过程，恶化组的结果表明随着时间的推移，RNFL下象限厚度减少的患者可能具有较高发生MCI和AD的风险 [28] 。除了以上研究外，Seong Hye Choi等人进行的一项研究中根据临床痴呆评定量表得分分为CDR 0、CDR 0.5、CDR 1、CDR ≥ 2四组，比较其RNFL的厚度，得出四组的平均厚度(p = 0.04)、上极象限(p = 0.004)、鼻侧象限(p = 0.03)具有显著性差异，并且显示在之后随访期间，由MCI进展为AD的患者与稳定性MCI的患者进行比较发现，进展期的患者基线水平的颞侧RNFL厚度要比稳定期患者的薄(p = 0.04) [29] 。

3) 除了横断面研究及前瞻性的研究外，Gianluca Coppola等人通过搜寻2014年8月份之前发表于Pubmed上的文章，将符合搜索条件后的14篇文章列入研究范围，除去一些无法进行分析的数据后，共有11项研究的数据可以进行分析，这些数据均是通过OCT获得，对这些数据进行Meta分析，得出结果为，与对照组相比，AD组的患者在RNFL所有象限的厚度均是减少的。对于MCI组，Meta分析的结果显示下极、鼻侧、颞侧象限的RNFL厚度均是减少的，但是上极象限在正常对照组会更薄一些 [30] 。Ascaso FJ等人研究也得出MCI组对比于正常组，RNFL的厚度是减少的，对比于MCI组和正常对照组，AD组的RNFL厚度也是减少的。并讨论得出MCI和AD患者的RNFL厚度的降低表明视网膜神经元及其轴突的损失 [31] 。

4) 除了视网膜神经纤维层厚度与认知障碍之间的相关性，Gilbert T.等人研究发现对于AD组，视网膜的静脉血流量与RNFL上极象限厚度之间存在正相关关系。对于MCI组和正常对照组，两者之间不存在着显著的相关关系 [32] 。这对研究认知障碍有了新的研究方向。

4. 展望

目前的研究显示RNFL厚度与认知障碍之间存在相关性，RNFL的厚度减少有望成为发现认知障碍的标记物。根据目前研究成果，可以进一步研究的是RNFL厚度的减少程度与认知障碍的程度之间的相关性，我们可以通过RNFL厚度的减少确定认知功能障碍，但如何通过RNFL厚度减少的程度确定认知障碍的分级仍需进一步研究。我们将来需要做的是开展更大数据的前瞻性队列研究来确定OCT在早期诊断中的潜在用途和对神经退行性疾病进展的监测。