1. 引言
2018年4月美国FDA宣布批准新药Crysvita上市，用于治疗成年和1岁及以上儿童患者X-连锁的低磷血症(XLH) [1] 。X-连锁低磷血症(XLH)是一种严重遗传性佝偻病，是由与X染色体(Phex)基因失活引起 [2] ，大多数XLH患儿会经历腿部弯曲、身材矮小、骨痛和严重的牙痛。有些XLH患者还会出现持续不适或并发症，如关节疼痛、活动能力受损、牙脓肿和听力下降 [3] 。XLH患者FGF23水平会异常升高，血磷酸盐水平处于较低状态，FGF23抗体可中和患者体内过量的FGF23，提高血磷酸盐水平，改善患者骨矿化、软骨和骨折症状 [4] [5] 。
Crysvita是美国加州Ultragenyx制药公司，通过基因重组技术，利用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞表达的抗人成纤维细胞生长因子23 (FGF23)抗体(burosumab-twza)，商品名称Crysvita。它是一种人免疫球蛋白G1 (IgG1)，分子量为大约147,000。药品为皮下给药注射剂，外观透明至略微不透明和无色至淡褐黄色溶液，单剂量小瓶包装。不同规格，每1 mL溶液分别含10 mg，20 mg或30 mg的抗体(burosumab-twza)，L-组氨酸(1.55 mg)，L-甲硫氨酸(1.49 mg)，聚山梨醇80 (0.5 mg)，D-山梨糖醇(45.91 mg)在注射用水，用盐酸调节pH至6.25。
此次Crysvita获批是基于4项临床试验中的安全性和疗效数据。在一项安慰剂对照临床试验中，每月接受一次治疗的94%的成年人能达到正常的磷水平，而安慰剂组患者只有8%。对儿童，每两周接受一次Crysvita的患者中有94%到100%能达到正常的磷水平。在儿童和成人中，接受Crysvita疗法的患者的X光检测结果(与XLH相关)有所改善。现在该药的临床药理学、毒理学、临床研究、不良反应、注意事项等相关信息进行介绍。
2. 临床药理学
2.1. 作用机制
X-连锁的低磷血症是被过量成纤维细胞生长因子23 (FGF23)所致，它抑制肾小管磷酸盐再吸收和1,25二羟基维生素D的肾合成。抗体结合并抑制FGF23的生物学活性，恢复肾磷酸盐再吸收和增加血清1,25二羟基维生素D的浓度。
2.2. 药效动力学
在XLH患者中皮下给药后，burosumab-twza浓度与血清磷水平的增加呈正相关。在血清磷增加是可逆的和返回至基线随全身burosumab-twza的消除。磷酸盐肾小管最大再吸收率与肾小球滤过率的比值(TmP/GFR)显示从基线剂量–依赖增加。
2.3. 药代动力学
皮下注射后Burosumab-twza表现出线性药代动力学在剂量范围0.1至1 mg/kg (0.08至0.8倍最大推荐剂量，体重70 kg)。在成年患者中burosumab-twza的稳态谷均数(±SD)浓度为5.8 (±3.4) µg/mL。吸收方面，Burosumab-twza均数Tmax值范围从8至11天。分布方面，Burosumab-twza的表观分布容积为8 L。消除方面，表观清除率为0.290 L/day。Burosumab-twza的半衰期大约为19天。代谢方面，Burosumab-twza代谢的确切途径特征尚未描述。Burosumab-twza可能将通过降解通路被降解为小肽和氨基酸。对特殊人群，根据年龄在burosumab-twza药代动力学中未观察到临床意义差别。不知道肾或肝受损对burosumab-twza 药代动力学的影响。对儿童患者，在年龄5~12岁患者中稳态谷浓度为15.8 (±9.4) µg/mL，而年龄1~4岁中11.2 (±4.6) µg/mL。Burosumab-twza的清除率和分布容积随体重增加。Crysvita药物相互作用未做研究。
3. 非临床安全性
3.1. 致癌、致突变、生殖毒性
关于burosumab-twza的致癌、致突变、生殖毒性的长期动物实验未做研究。食蟹猴40周burosumab-twza的毒理学研究评价实验表明，在剂量65倍人暴露剂量下(1 mg/kg/4周)，非XLH食蟹猴组对雌性生殖器官没有显著不良效应。在11至37倍人暴露剂量下，观察到雄性猴与高磷血症相关的睾丸网或曲细精管矿物质化，但精液分析未显示不良效应。
3.2. 动物毒理学和/或药理学
在兔和食蟹猴实验中 [1] ，FGF23被burosumab-twza抑制后，可增加血清磷和1,25二羟基维生素D水平。在burosumab-twza引起的超生理学血清磷水平的非XLH动物中，可见多种组织和器官中异位矿物质化；而在野生型(WT)和hypophosphatemic Hyp小鼠(一种XLH鼠类模型)，异位矿物质化作用明显较低。
在成年食蟹猴实验中，在相当于人暴露剂量(1 mg/kg/4周)的37至65倍剂量下，burosumab-twza可增加骨更新，矿物质含量和/或矿物质密度和皮质厚度。成年雄性猴在37至47倍人暴露剂量(1 mg/kg/4周)，可见骨不良效应包括骨矿物质密度、骨矿物质化作用和骨强度都有降低。
在未成年食蟹猴中，在0.5至5倍临床儿童暴露剂量下，burosumab-twza可增加骨更新、矿物质含量和/或矿物质密度和/或皮质厚度。其中有一只雄性猴在5倍儿童暴露下出现骨矿物质化作用降低，而对骨强度没有影响。未成年猴在5倍儿童暴露剂量以上对骨发育未见影响。
4. 临床研究
4.1. 儿童X-连锁的低磷血症
项目研究者总共进行了65例XLH儿童患者临床研究。
其中研究方案1为52例青春期前的XLH患者，年龄5至12岁，随机非盲分成两组，每组26人，一组Crysvita治疗每2周服药一次，另一组Crysvita治疗每4周服药一次。每位患者在初始16周的浓度测定剂量调整期后，接下来完成48周的Crysvita治疗。所有52例患者均完成了至少64周的研究周期，无患者中途退出。Burosumab-twza给药剂量，根据给药当天空腹磷水平，被调整至一个目标空腹血清磷浓度3.5至5.0 mg/dL。其中接受Crysvita每2周一次的26例患者最大剂量为2 mg/kg，在第16周均数剂量为0.73 mg/kg (范围：0.3~1.5)，在第40周均数剂量为0.98 mg/kg (范围：0.4~2.0)和在第60周为1.04 mg/kg (范围：0.4~2.0)。剩余 26例患者接受Crysvita每4周一次。在研究纳入时，患者平均年龄为8.5岁，46%为男性。96%曾接受口服磷酸盐和活性维生素D类似物治疗，治疗过程为均数(SD)时间7 (2.4)年，研究纳入前口服磷酸盐和活性维生素D类似物被终止。94%的患者在基线时有佝偻病的放射影像学证据。
研究方案2是一项64周开放研究，共13例儿童XLH 患者，年龄1至4岁。患者接受Crysvita，从剂量0.8 mg/kg每2周1次根据血清磷测量调整至1.2 mg/kg。所有患者完成至少40周研究；无患者试验中途终止。在研究纳入时，患者均数年龄为2.9岁和69%为男性。所有患者在基线时有佝偻病的放射影像学证据和曾接受口服磷酸盐和活性维生素D类似物，治疗均数(SD)时间16.9 (13.9)月。研究纳入前口服磷酸盐和活性维生素D类似物被终止。
研究结果表明，在研究方案1中，患者接受Crysvita每2周1次用药后，可使血清磷水平从在基线时均数2.4 (0.40)提高至在第40周和第64周的3.3 (0.40)和3.4 (0.45) mg/dL (见图1)。患者的肾小管磷酸盐最大再吸收率与肾小球滤过率的比值(TmP/GFR)从基线时均数(SD)的2.2 (0.49)增加至在第40周和第64周64时的3.3 (0.60)和3.4 (0.53) mg/dL。在研究方案2中，Crysvita使血清磷水平从在基线时均数2.5 (0.28) mg/dL提高至在周40时的3.5 (0.49) mg/dL。
4.2. 成人X-连锁的低磷血症
研究方案3是一项随机、双盲、安慰剂–对照研究，共134例成年XLH患者。该研究包括一项24周安慰剂–对照治疗期。给予Crysvita剂量为1 mg/kg每4周1次。在研究纳入时，患者的均数年龄为40岁(范围19~66岁)和35%为男性。所有患者在基线时有骨骼疼痛伴随XLH/骨质软化。基线均数(SD)血清磷浓度为1.98 (0.31) mg/dL，低于正常低限。在研究期间不允许口服磷酸盐和活性维生素D类似物。Crysvita组1例患者终止治疗。
研究方案4是一项48周的开放，单臂研究，共14例成年XLH患者，用以评估Crysvita对骨质软化的改善作用。患者给予Crysvita剂量为1 mg/kg每4周1次。在研究纳入时，患者的均数年龄为40岁(范围25~52岁)和43%为男性。不允许研究期间口服磷酸盐和活性维生素D类似物。
研究结果表明，在研究方案3中，在基线时安慰剂和Crysvita组均数血清磷分别为1.9 (0.32)和2.0 (0.30) mg/dL。在治疗的初始24周期间，安慰剂组和Crysvita组均数血清磷跨越剂量间隔的中点(给药后2周)分别为2.1 (0.30)和3.2 (0.53)mg/dL，而结束(24周)时分别为2.0 (0.30)和2.7 (0.45) mg/dL。94%的治疗患者血清磷水平高于正常低限，而安慰剂组为8%。
在基线时，安慰剂和给药组的磷酸盐肾小管最大再吸收率与肾小球滤过率的比值(TmP/GFR)的均数(SD)分别为1.60 (0.37)和1.68 (0.40) mg/dL。在周22时(剂量间隔的中点)，安慰剂组和给药组中TmP/GFR的均数(SD)分别为1.69 (0.37)和2.73 (0.75) mg/dL。在周24时(给药间隔的结束)，在安慰剂组和给药组中，TmP/GFR的均数(SD)为1.73 (0.42)和2.21 (0.48) mg/dL。
5. 不良反应
在前面描述的65例儿童XLH患者数据表明，在研究方案1和研究方案2中有10%的给药组治疗儿童出现不良反应。
在儿童患者中，最频繁潜在超敏性事件为皮疹(22%)，注射部位皮疹(6%)，和荨麻疹(5%)。在儿童研究中，没有被报道的高磷血症的事件。大约58%的患者在Crysvita注射有部位局部反应，如注射部位荨麻疹，红斑，皮疹，肿胀，瘀伤，疼痛，瘙痒，和血肿(见表1) [6] 。注射部位反应为严重程度一般轻，发生在注射的1天内，持续大约1至3天，无需治疗，一般情况都会解除。
Figure 1. Serum phosphorus levels (mg/dL) of overtime in children 5 - 12 years receiving Crysvita every 2 weeks
图1. 5~12岁儿童患者每2周1次给药Crysvita时血清磷水平(mg/dL)变化
Table 1. Adverse reactions reported in more than 10% of pediatric patients receiving Crysvita in studies 1 and 2
表1. 研究方案1和研究方案2中10%以上接受Crysvita治疗的儿童的不良反应
N = 发生事件的病人数目；N = 至少接受一次Crysvita治疗的病人总数。1注射部位反应包括：注射部位反应，注射部位红斑，注射部位瘙痒，注射部位肿胀，注射部位疼痛，注射部位皮疹，注射部位瘀伤，注射部位变色，注射部位不适，注射部位血肿，注射部位出血、注射部位硬化、注射部位黄斑和注射部位荨麻疹。2维生素D降低包括：维生素D缺乏，血25-羟基胆囊素降低，维生素D减少。3皮疹包括：皮疹、黄斑部皮疹和脓疱疹。4头晕包括：头晕、眩晕、运动性眩晕。
在前面描述68例成年XLH 患者中，年龄20~63岁(均数年龄41岁)，其中大多数为白种人/高加索人(81%)和女性(65%)。在接受治疗的成人患者中，有超过5%的患者发生了不良反应，在研究方案3中，至少有2名患者比安慰剂患者多发生了不良反应。
Table 2. Adverse reactions reported in adult patients receiving Crysvita in study 3
表2. 在研究方案3中接受治疗的成人患者发生的不良反应
n = 发生事件的病人数目；N = 至少接受一剂Crysvita或安慰剂的病人总数。1头痛包括：头痛和头部不适。2牙齿感染包括：牙脓肿和牙齿感染。3维生素D降低包括：维生素D缺乏，血25-羟基胆囊素降低，维生素D减少。4血磷升高包括：血磷升高，高磷血症。
在研究方案3的双盲阶段中，在Crysvita和安慰剂两组都大约6%的患者发生过超敏性反应，但反应均较轻或中度，不需要终止。在Crysvita治疗组7%的患者有高磷血症，但都符合方案中减少剂量标准，因此通过剂量减低处置，剂量减低程度为50%，只有一例患者需要第二次剂量减低。在Crysvita和安慰剂两治疗组都有约12%的患者在注射部位有局部反应，如注射部位反应，红斑，皮疹，瘀伤，疼痛，瘙痒，和血肿(见表2) [6] 。注射部位反应的严重程度一般地轻，发生在注射的1天内，持续约1至3天，无需治疗，之后几乎所有情况都解除。
6. 注意事项
6.1. 超敏反应
患者中曾被报道超敏性反应(如：皮疹，荨麻疹)。如发生严重的超敏性反应应终止Crysvita，并开始适当医药治疗。
6.2. 高磷血症和肾钙质沉着的风险
血清磷增加至高于正常上限可能是伴随肾钙质沉着的风险。对已服用Crysvita，可能需要根据患者的血清磷水平给药中断和/或剂量减低。
6.3. 注射部位反应
给药可能导致局部注射部位反应。如发生严重注射部位反应终止并给予适当医学处理。
7. 特定人群中的使用
7.1. 怀孕和妊娠
目前还没有关于孕妇使用Crysvita的数据，以告知药物相关的不良发育结果风险。在怀孕的半裸猴身上观察到了晚期胎儿丢失和早产等不良反应。应监测整个妊娠血清磷水平。严重出生缺陷和流产的背景风险未知。
7.2. 哺乳期
目前还没有关于母乳中含有抗体的信息，也没有关于抗体对母乳生产或母乳喂养婴儿的影响的信息。
7.3. 儿童
Crysvita在1岁及以上的儿童中的安全性和有效性已确认，对1岁以下儿童XLH患者的安全性和有效性尚未确定。
7.4. 老年人
Crysvita的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的患者来确定他们是否与年轻的病人有不同的反应。已报告的临床经验，也未确定老年人和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年病人的剂量选择应该谨慎，通常从剂量的低端开始。
8. 用药过量及管理
没有关于Crysvita过量使用的报告。Crysvita已在儿科临床试验中使用，未见剂量限制毒性，剂量可达2 mg/kg体重，最大剂量为90 mg，每两周给药一次。在成人临床试验中，未观察到剂量限制毒性，使用剂量可达1 mg/kg或最高总剂量为每4周128 mg。如剂量过大，建议立即测量血清磷、血钙和肾功能，并定期监测，直至达到正常/基线水平。
9. 结语
Crysvita的获批对于X连锁低磷血症患者来说无疑是一个好消息，对于该病症的治疗方面取得了突破，为此类病症的药物研发提供了新的思路。我们期待该药物能早日获得引进，为患者与家属带来希望。
基金项目
温州医科大学科研发展基金项目资助。
NOTES
*通讯作者。