空气污染致心血管系统损伤的研究进展

Review on Effects of Air Pollution on Cardiovascular System

摘要: 空气污染是威胁人类健康的重要因素，对人体呼吸、循环、神经、免疫系统都有极大的损伤，而心血管疾病是全球居民各种死亡原因中的第一位。近年来研究显示吸入空气中的大气颗粒物(PM)、二氧化硫(SO₂)、氮氧化合物(NO_X)、臭氧(O₃)等污染物，都会引发心血管系统的损伤，导致心血管疾病发病率和死亡率的升高，炎症反应、氧化应激损伤、自主神经调节异常、心肌损伤、血流动力学和血管结构改变等可能是空气污染物致心血管系统损伤的主要机制。本文就目前国内外空气污染致心血管系统损伤的研究进展做一综述。

Abstract: Air pollution is an important factor hurting human health, which can severely injury the Respira-tory, Circulatory, Nervous and Immune System. While cardiovascular disease is the first cause of people death all over the world. Recently, researches have found that breathing in particulate matter, sulfur oxide, oxynitride, ozone and other pollutants in the air would harm the Cardiovas-cular System and increase the morbidity and mortality of cardiovascular disease. The major mechanism may involve inflammation, oxidative stress, autonomic imbalance, myocardial damage, hemodynamics and vascular structure changes. This article summarizes the research progress in effects of air pollution on Cardiovascular System at home and aboard.

1. 引言

随着科学技术和经济的飞速发展，工业化和城市化进程不断加快，与此同时产生的一系列环境问题，尤其是空气污染问题，对人类健康和社会的可持续发展造成了巨大的威胁。空气污染会引发呼吸系统疾病进而损害健康，这一点毋庸置疑，然而近年来，越来越多的证据表明，吸入空气污染物与心血管疾病的发病率和死亡率也存在因果关系 [1] ，流行病学调查发现，吸入空气污染物会促进心力衰竭、心律失常、缺血性心脏病和心脏骤停等疾病的发生，增加心血管疾病的发病率和死亡率 [2] 。随着研究的不断深入，人们对空气污染导致心血管系统的损伤及其相关机制的认识已有了很大的进展。

空气污染可以用使空气受到污染的若干污染物的浓度来评价，主要包括颗粒物(Particulate Matter，PM)、二氧化硫(SO₂)、臭氧(O₃)、氮氧化合物(NO_X)、一氧化碳(CO)等。吸入人体内的空气污染物不仅会损伤肺脏和呼吸系统，而且会进入血液循环，到达人体其它部位，对心血管 [3] 、神经 [4] 等重要系统造成损伤。空气污染物的成分复杂，不同污染物引起的损伤也是不同的，因此探讨空气污染物对健康的损害是非常复杂的。本文对各种空气污染物引起心血管系统的损伤及其可能机制做一综述，为系统阐明空气污染的致病机制和实施相应的健康预防措施提供科学依据。

2. 大气颗粒物(PM)与心血管系统

大气颗粒物(Particulate Matter, PM)是目前影响我国空气质量的主要污染物，根据空气动力学等效直径可分为以下四种：直径 < 0.1 μm的超细颗粒物(UFP)、直径 < 2.5 μm的细颗粒物(PM2.5)、直径在2.5 μm和10 μm之间的粗颗粒物(PM10~2.5)和直径 < 10 μm的可吸入颗粒物(PM10)。大量国内外流行病学调查已证实大气颗粒物PM，尤其是PM10和PM2.5与心血管疾病的发生具有相关性，董凤鸣等 [5] 在北京的研究指出大气中PM10的浓度每升高10 µg/m³，所关联的心血管疾病超额危险度为0.63% (95% CI: 0.02%~1.28%)；Neophytou等 [6] 的研究指出空气中PM10的浓度每升高10 µg/m³，心血管系统的死亡率增加2.43%；董莹等 [7] 的研究显示2014~2016年大气PM2.5污染引起某市城区6105名居民过早死亡以及7972例心血管疾病住院；Lee等 [8] 在国外进行的一项对50万成年人16年的随访研究发现：PM2.5每升高10.5 µg/m³，缺血性心肌病、心律失常及心脏性猝死的发病风险增加8%~18%。同时，近年来的一些动物实验也证实了颗粒物对心血管系统的损伤作用，如袁凌珂等 [9] 通过动物实验表明吸入颗粒污染物会损伤大鼠心脏组织，引发心血管系统的炎症反应；Gao等 [10] 对心肌梗死模型大鼠气管滴注PM2.5溶液后发现模型鼠心功能恶化加剧，短期死亡率增加。

大气颗粒物(PM)导致心血管系统的损伤机制可能涉及以下几点：1)炎症和氧化应激：PM通过呼吸作用进入肺部，引起局部细胞损伤、炎症反应和系统氧化应激反应，造成CRP、IL-6、TNF等 [11] 和活性氧、自由基等 [12] 含量增加，这些炎症因子和氧化应激产物进入血液，会损害心血管系统的正常结构和功能，继而增加心血管疾病的发生率；2)自主神经调节异常：正常心脏活动受窦房结的自律性控制，而窦房结自律细胞的活动由交感神经和迷走神经共同支配，吸入颗粒物可刺激自主神经系统，改变心脏自主神经的自律性、传导性和复极化过程 [2] ，这种心脏神经调节失衡易引发致死性心律失常和急性心血管事件的发生；3)心脏直接损伤：直径 < 0.1 µm的超微颗粒物能够穿过肺上皮细胞直接进入血液循环，作用于心脏的颗粒物会通过直接阻断心肌离子通道、中断细胞的信号通路改变通道的调节、增加T型钙离子通道活性等途径影响心肌离子通道 [13] ；4)血液系统及血管结构损伤：颗粒物的吸入通过上述机制可导致心率、心律、血压、血管功能以及血流动力学的改变，并加速血栓形成和血管重建，促使类脂沉积 [14] ，导致动脉粥样硬化的发生和加速进展。

3. 二氧化硫(SO₂)与心血管系统

二氧化硫是目前最主要的大气污染物之一，其引起的广泛性、全球性空气污染，已受到了全球各个国家的高度重视。煤、天然气的燃烧，硫化矿石的熔炼以及含硫原料的加工生产等均能产生SO₂，中国是燃煤大国，由燃煤产生的SO₂占其排放总量的80%以上，虽然我国针对空气污染现象进行了相关治理，也取得了一定的成效，但目前我国的SO₂污染形势仍不容乐观。SO₂是一种无色有刺激气味的气体，被人和动物吸入后，经呼吸道进入血液循环，不仅能引起呼吸系统损伤和疾病，而且对心、脑、肝、肾、脾等多种器官都可产生损伤作用，是一种全身性毒物 [15] 。崔亮亮等 [16] 在济南市的研究指出，SO₂浓度每升高10 µg/m³，可使当天居民心血管疾病应急呼叫事件增加0.41% (95% CI: 0.10%~0.72%)，SO₂浓度升高会增加高血压、冠心病、中风等疾病的急诊风险；Sunyer等 [17] 在欧洲的研究也证明了环境污染与人群心血管疾病的关系：SO₂可独立引起心血管疾病的发生，空气中SO₂浓度每增加100 µg/m³，缺血性心脏病的发生率增加0.7%。SO₂在血液和其他组织中的含量会随吸入空气中SO₂浓度的增加而成比例增加，长期接触SO₂气体可增加心律失常、缺血性心脏病、肺心病等心血管疾病的发病率和死亡率。

二氧化硫对心血管系统的作用机制主要有：1)氧化损伤：心脏的膜性结构发达，脂质分子含量丰富，易受脂质过氧化作用，吸入的SO₂不仅会产生自由基使心脏脂质过氧化作用增加，而且会使GSH、GSH-Px及SOD等抗氧化物质水平下降 [18] ，扰乱氧化与抗氧化平衡状态，导致脂质过氧化的发生，严重损害心血管系统的正常结构和功能，SO₂自由基损伤学说是目前学界认可最为广泛的一种毒性机制；2)气体信号分子作用：研究发现，内源性的H₂S和SO₂是继一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)之后的气体信号分子家族新成员，在高血压、动脉粥样硬化、肺动脉高压、缺血再灌注损伤和心肌损伤等许多心血管疾病中具有重要的病理生理学意义 [19] ，生理浓度的内源性SO₂对心血管系统具有一定的保护作用，吸入的外源性SO₂进入血液循环，会影响心血管系统的这种调节作用，导致心血管疾病的发生；3)离子通道功能改变：高浓度SO₂及其衍生物可以引起大鼠血压下降、血管环舒张、心脏收缩力下降，这些心血管功能的改变与L-型钙通道、ATP敏感的钾通道等离子通道有关 [20] ；同时，SO₂衍生物可剂量依赖性的增大心肌细胞钠、钾、L-型钙电流，增大心肌细胞的传导性和兴奋性 [21] ，SO₂及其衍生物改变离子通道功能，易导致心律失常等严重心血管疾病的发生。

4. 氮氧化合物(NO_X)与心血管系统

氮氧化合物(NO_X)包括很多种，主要有一氧化氮(NO)、二氧化氮(NO₂)、一氧化二氮(N₂O)、三氧化二氮(N₂O₃)等，这些化合物在光、热或湿等条件下极其不稳定，易转化为稳定的NO及NO₂，NO也能被强氧化成NO₂，故一般将NO₂作为检测氮氧化物的指标，NO₂是一种高度不溶、具有活性自由基的气体，其排放量随着目前全球汽车数量的增加而呈快速增长的趋势。马洪群等 [22] 的meta分析结果显示：NO₂浓度平均每增加10 µg/m³，短期内居民每日死亡率风险平均增加1.4%，心脑血管疾病死亡率风险增加1.3%；欧洲的一项研究 [23] 显示长期暴露于NO₂会增加心肌梗死疾病的发病率，并且呈一定的剂量效应；崔亮亮等 [16] 的研究发现，NO₂浓度每升高10 µg/m³，会使当天居民心血管疾病应急呼叫事件增加0.99% (95% CI: 0.27%~1.71%)，NO₂与心脏病、心房颤动、高血压、冠心病以及缺血性心脏病等心血管单病种疾病风险存在相关性。

氮氧化合物(NO_X)导致心血管系统损伤的机制主要有：1)系统炎症反应：氮氧化合物吸入人体后，能形成亚硝酸和硝酸，对组织产生强烈的刺激作用，引起机体的炎症反应，影响血液成分和血流状态，增加心血管疾病的发病率；2)缺氧：氮氧化合物形成的亚硝酸进入血液后，能与血红蛋白结合生成高铁血红蛋白，导致组织或器官缺氧，同时继发于呼吸系统疾病的呼吸功能障碍也会加重机体的缺氧，诱发心血管系统疾病；3)心肌损伤：动物实验显示，NO₂长时间暴露会损伤大鼠心肌细胞线粒体，使线粒体膜电位和活性下降，氧化磷酸化能力减弱，自身合成能力下降，破坏了心肌线粒体的正常功能 [24] 。心肌线粒体功能障碍是心血管疾病发生的重要原因，心肌的损伤极易导致严重心血管疾病的发生。

5. 臭氧(O₃)与心血管系统

O₃是大气中的一种微量气体，天然来源的O₃是地球的保护伞，可以保护地球表面生物抵抗太阳紫外线的照射，而由燃煤、机动车尾气及石油化工等排放的挥发性有机化合物和氮氧化合物在阳光下发生反应产生的O₃属于人为污染，目前我国O₃超标现象相对广泛。O₃的化学活性极高，可参与许多大气光化学反应，引起酸雨、光化学烟雾、大气能见度降低等污染现象，直接或间接对人体健康造成损伤。陈琦等 [25] 的研究表明，大气中O₃质量浓度每增加10 µg/m³，人群非意外死亡风险增加0.79%，心血管系统疾病死亡率增加1.25%；Atkinson等 [26] 的研究也显示空气中O₃的质量浓度每升高10 µg/m³，心血管疾病死亡率增加1.01%；O₃浓度升高还会使心肌梗死、高血压以及妊娠高血压的发病风险增加 [27] [28] [29] ，O₃暴露致心血管系统损伤也是空气污染威胁人类健康的重要因素。

O₃导致心血管系统损伤的可能机制主要有：1)氧化损伤：臭氧吸入体内后，迅速转化为活性很强的反应性活性氧种类(ROS)，氧化不饱和脂肪酸，形成脂质过氧化产物(LOPs)，对心血管系统，特别是心脏组织，造成严重的氧化损伤；2)调节转录：动物实验显示臭氧的暴露可以上调心脏组织eNOS基因和动脉中MMP-2、ICAM-1mRNA基因的表达 [30] ，影响血管结构和内皮功能，从而破坏心血管系统的正常调节；3)炎症及凝血功能异常：臭氧暴露也会引起系统炎症反应，使CRP、TNF-a、IL-6等炎症因子以及可溶性P选择素(sP-selectin)、凝血因子VIIc等凝血反应相关因子升高，容易改变正常血流状态，导致血栓和动脉粥样硬化的发生。

6. 总结与展望

空气污染物可分为颗粒物和气态污染物，目前学界对大气颗粒物(PM)致心血管损伤的研究最多，而近年来气态污染物如二氧化硫(SO₂)、氮氧化合物(NO_X)、臭氧(O₃)等损伤心血管系统的研究报道也在不断增加。不同的空气污染物损害心血管系统存在一些相似的致病机制，如吸入各种污染物均会引发机体的炎症反应和刺激肺部迷走神经导致自主神经调节异常等，而同时这些污染物又各有其独特的损伤机制，如SO₂和O₃具有较强的氧化损伤作用、NO_X可形成亚硝酸，与血红蛋白结合生成高铁血红蛋白引起缺氧等，从整体来看，吸入空气污染物导致心血管系统损伤主要集中在炎症反应、氧化应激损伤、自主神经调节异常、心肌损伤、血流动力学和血管结构改变等方面。然而，空气污染物是成分复杂的复合物，对心血管系统的毒性作用是由多种机制共同联系作用的结果，不是单一的作用机制就可以独立解释的，虽然既往的研究对各种空气污染物成分及其与心血管疾病的关系都进行了较为深入的研究，但目前学界仍需要尽早建立学说对空气污染物致心血管系统损伤的机制进行完整系统的解释，以便在未来针对污染物的致病机制进一步研究相应的防治措施，以降低空气污染对人体健康的损害。

空气污染导致心血管系统损伤已是不争的事实，而心血管疾病是全球居民死亡的首要原因，而且随着生活压力的增大和人口老龄化的进一步加剧，心血管疾病的发病率和死亡率呈逐年上升的趋势 [31] 。如何预防心血管疾病，降低心血管疾病的发生率与死亡率也已成为相关学者研究的热点，Yorifuji等 [32] 的研究显示，采取管制行动减少空气污染使东京地区居民的三年总死亡率降低了6.0%，心血管疾病死亡率降低了1.1%。因此，只有尽早通过科学证据使广大群众了解相关知识，对心血管疾病高危人群采取相应的防护措施，同时落实行动加大对空气污染的治理，才能降低心血管疾病的发病率和死亡率，提高人们的健康水平和生活质量。