痛风中医药研究进展

Advancements of Traditional Chinese Medicine Research on Gout

摘要: 痛风的发病率在世界范围内呈逐年上升趋势，并且与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖和胰岛素抵抗等疾病的发生密切相关。痛风切合中医“湿”理论，痛风辨证分型及体质舌象研究的关键点在于辨证、体质、舌象“湿”为主。本文根据痛风中医辩证特点对其中医药研究包括食物性中药、提单药、对药取物研究、优选药及剂量研究、单味药研究、复方研究进行综述，旨在挖掘阐述中医药治疗痛风的客观疗效与确切作用机制。

Abstract: Gout has an increasing morbidity rate around the world, correlating well with hypertension, dia-betic mellitus, hyperlipemia, coronary heart disease and stroke. In view of Traditional Chinese Medicine (TCM), gout belongs to arthromyodynia. Keys to syndrome differentiation of TCM are in differentiation, corporeality and coated tongue (characterized to be damp). Focus of TCM re-searches includes food herb, medicine, active ingredients, dosimetric study, pared/optimized herbs, individual herbs and compound medicine. Emphasis should be placed on objective effect and exact mechanism of TCM in treatment of gout.

1. 引言

痛风病名始于金元，如《丹溪心法》日：“痛风者，四肢百节走痛，方书谓之白虎历节证是也”。有“热痹”“痛痹”“历节”“历节风”“白虎风”“白虎历节”“脚气”等名称，属于“痹证”。如《张氏医通·痛风》指：“按痛风一证，《灵枢》谓之贼风，《素问》谓之痹，《金匮要略》名之历节”。痛风作为痹证与湿密切相关，发病以脾肾为本，湿热为标，如《济生方》曰：“痹之为病，……湿多则著”。在《素问·至真要大论》记载：“诸湿肿满，皆属于脾”。《素问·水热穴论》云：“肾者，胃之关也，关门不利，故聚水而从其类也，上下溢于皮肤，故为跗肿”。湿性重浊粘滞，致病易袭阴位，易反复发作，迁延不愈，故痛风下肢关节肿痛为多。

痛风是由于嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄障碍所导致的疾病，其临床特点为痛风性急性关节炎反复发作，形成痛风石、痛风石性慢性关节炎及关节畸形，引起间质性肾炎及尿酸肾结石。引起痛风的主要的生化基础是高尿酸血症(hyperuricemia, HUM)，然而痛风的患病率远低于高尿酸血症。目前治疗痛风的药物倍受关注，主要包括以嘌呤代谢关键酶为靶点的降尿酸药物、以肾小管尿酸转运体为靶点的降尿酸药物、黄嘌呤氧化还原酶和肾小管尿酸转运体的双重抑制剂及尿酸氧化酶等4种类型。痛风急性发作期，非甾体消炎药、秋水仙碱、激素为一线用药，白介素–1受体拮抗剂对传统药物有禁忌的患者疗效好。间歇期和慢性期治疗中，非布司他疗效和耐受性好，尿酸酶可有效降低血尿酸水平。中医体质学说是近年来的研究热点之一，其体系已相对成熟。中医体质学说为原发性痛风、高尿酸血症的防治工作提供新思路。与中医体质学说对应，尿酸盐转运子基因是近年全基因组扫描锁定的高尿酸血症和痛风易感基因，如SLC22A12、SLC2A9、ABCG2基因等，其编码肾尿酸盐转运系统相关蛋白质，参与肾脏对尿酸的重吸收和分泌。目前锁定的尿酸盐转运子基因可解释约7%的血尿酸水平变异，有影响力的位点期待被发现。已有研究将这些易感基因应用到药物基因组学及孟德尔随机化研究领域，是未来新的发展方向。基于江苏省六大人才高峰项目资助(2015-WSN-089)，前期研究表明，尿酸转运蛋白hURAT1联合ABCG2基因检测预测高尿酸血症/痛风的易感性。结果表明：痛风和高尿酸血症人群ABCG2基因的rs7932775位点和hURAT1基因rs3825015位点突变率分别为60.7%和50%，高于对照组，有统计学差异。痛风高尿酸血症人群两个基因位点同时突变25%，高于对照组14.2%，有统计学差异。提示尿酸转运蛋白hURAT1联合ABCG2基因存在基因SNP多态性，可作为治疗调节作用靶点 [1]。

2. 痛风辨证分型及体质舌象研究

在痛风辨证分型及体质舌象文献研究中“湿浊”占主要方面。向黎黎从中国知网和本校图书馆数据库中检索收集2005年~2014年年间有关中医药治疗痛风的期刊文献，应用Foxtable2014版本的软件建立药物数据库，发现证型以湿热蕴结证为主，其中湿热蕴结证南方省份高于北方省份 [2]。苏义书研究原发性痛风190例原发性痛风患者痰湿质、湿热质人数比例高于健康体检者。舌色痰湿质、气郁质中淡白舌比例增高，湿热质中紫暗舌比例增高 [3]。

2.1. 痛风中医药研究

主要在于中药以抗炎作用为主，或降尿酸作用为主，同时兼具有抗炎降尿酸作用的研究。

2.2. 食物性中药提取物研究

葵花盘粉提取主要成分小分子肽、生物碱 、总黄酮和多糖等对可降低血UA水平，并对肝和肾组织有一定的保护作用，且可通过提高机体抗炎活性降低机体炎症反应，实现抗痛风性关节炎活性的作用 [4]。黄酮类化合物槲皮素广泛存在于茶叶、洋葱\西兰花、苹果、桃子、荞麦等几乎所有 的植物性食物中，槲皮素对急性痛风性关节炎大鼠有显著的抗炎作用，但造模可能导致肾功能不同程度的损害 [5]。槲皮素对轻度肾损伤未见明显的保护作用，槲皮素不能够降低正常和高尿酸血症小鼠血清UA水平 [6] ，但能够显著抑制痛风性关节炎大鼠踝关节肿胀度和炎症因子含量，提高机体抗氧化酶活性，通过抗炎和抗氧化作用发挥治疗痛风性关节炎功效 [7]。巨噬细胞介导的炎症在痛风中具有重要作用，巨噬细胞吞噬MSU导致NLRP3炎性体活化，促使IL-1β产生，活性氧通过NLRP3炎性体促进炎性过程的发展，葡萄籽为食物来源的复合物通过抑制NLRP3在巨噬细胞活化减轻痛风疼痛 [8]。黑茶是我国特有的微生物发酵茶，对高尿酸血症动物模型降尿酸的机制可能是一方面抑制尿酸的产生，另一方面促进尿酸在肾脏的排泄，通过氨基酸代谢途径的调节作用可能是其降尿酸的主要代谢机制 [9]。

2.3. 单药提取物/单味药研究

萆薢总皂苷可能抑制NALP3炎性体激活及炎性细胞因子表达，对大鼠急性痛风性有防治作用 [10]。虎杖提取物低、中、高剂量组可不同程度地减轻痛风大鼠踝关节肿胀度，降低血尿酸和黄嘌呤氧化酶水平，改善踝关节滑膜组织病理改变 [11]。虎杖能通过抑制IL-Iβ、IL-6和TNF-α，滑膜组织NLRP3、ASC、Caspase-1蛋白和mRNA的表达起到抗急性痛风性关节炎作用 [12]。土茯苓总黄酮能降低尿酸钠晶体诱导的炎症因子的释放水平，调控NLRP3/ASC/Caspase-1轴上相关蛋白和m RNA的表达 [13]。唐古特大黄能够减少痛风性肾病模型大鼠肾小管内尿酸盐结晶及炎细胞浸润，减轻了对肾脏内皮细胞的损害 [14]。不同浓度稀莶草明显降低痛风大鼠JNK和p-JNK蛋白含量及c-jun、AP-1和NF-KBmRNA表达，调控JNK信号通路异常激活 [15]。

2.4. 对药/优选药研究

虎杖苷、桂皮醛可能通过影响并抑制TLRs/MyD88通路发挥抗炎作用 [16]。青藤碱高剂量、雷公藤多苷中剂量、白芍总苷中剂量、三七总皂苷低剂量抑制关节组织NLRP3炎性体表达，下调血清或关节IL-1β、TNF-α、MIF等促炎细胞因子并上调保护性细胞因子TGF-β1表达 [17]。3种中药最优剂量配伍组合为：薏苡仁(4 g/Kg)，连翘(4 g/Kg)，苍术(2.5 g/Kg)降尿酸作用最佳 [18]。对33个中药粗提物体外综合活性筛选，银杏叶、丹参、大黄、虎杖、卷柏、芍药具有较好的抗炎，抑制黄嘌呤氧化酶降尿酸 [19]。严瑶琦收集CNKI中关于痛风湿热蕴结证的相关文献，采用中医传承辅助平台(TCMISSV2.5)分析用药规律，挖掘痛风湿热蕴结证核心中药配伍为黄柏、牛膝、苍术，其作用的潜在信号通路是嘌呤代谢通路和神经活性配体受体相互作用信号通路 [20]。

2.5. 中药复方研究

降尿酸为主如复方江南卷柏对黄嘌呤氧化酶有明显抑制，可抑制尿酸的产生 [21]。清热泄浊方可降低大鼠UA、Scr、BUN水平，改善其肾脏病理损伤 [22]。兼有抗炎、降尿酸作用如金凤颗粒能显著降低高尿酸血症小鼠的尿酸水平，能有效抑制TNF-α、IL-8等促炎性因子释放，调节 MMP-1/TIMP-1平衡有关，进而发挥抗炎作用 [23]。新癀片中药组分抑制关节液中MMP-3、IFN-γ及血清中IL-1、TNF-α的炎症因子以及提高关节液和血清中抗炎因子IL-4的含量，降低血尿酸及一氧化氮水平 [24]。痹宁汤高浓度组能明显减轻痛风肾病小鼠的UA、Cr、BUN，及减少NLRP3炎性小体及其炎性产物IL-1β的表达 [25]。抗炎为主的复方作用于TLRS/MyD88信号转导通路如加味桂枝茯苓丸方、萆解除痹汤、痛风康；作用于炎性细胞因子如高剂量痛风宁、复方威茯方、抗痛风胶囊、玉苓痛风颗粒 [26] [27] [28] ；作用于NLRP3炎性复合物信号转导通路如蠲痹汤。房树标基于TLRs-MyD88与NLRP3通路的桂枝芍药知母汤治疗大鼠痛风性关节炎的作用机制研究可能通过提高抗炎调控因子的表达负反馈抑制炎性信号通路所介导的痛风炎性反应 [29]。

3. 小结

痛风的发病率在世界范围内呈逐年上升趋势，并且与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖和胰岛素抵抗等疾病的发生密切相关，是当今世界尤其是中老年男性的常见病，已成为威胁人类健康的严重代谢性疾病。痛风切合中医“湿”理论，痛风辨证分型及体质舌象研究的关键点在于辨证、体质、舌象“湿”为主。本文根据痛风中医辩证特点对其中医药研究包括食物性中药、提单药、对药取物研究、优选药及剂量研究、单味药研究、复方研究进行综述，旨在挖掘阐述中医药治疗痛风的客观疗效与确切作用机制。传统中医临床研究多限于单一方药、研发疗效观察，缺乏多中心循证研究证据，且周期短，样本量小，难以得出有说服力的结论。今后重点针对痛风高尿酸血症中医临床研究需加强多中心高质量研究，加强基础医学及交叉学科协作发展，为中医药研究注入活力。

基金项目

无锡市市卫计委中医科研项目项《萆薢饮对痛风模型大鼠中性粒细胞及NLRP3炎症信号转导通路作用机制研究》(项目编号：ZYZL201803) 江苏六大人才高峰项目《huRAT1联合ABCG2基因检测在预测高尿酸血症/痛风易感性中的临床应用》(项目编号：2015-WSN-089)。

NOTES

^*通讯作者。