HJBM  >> Vol. 9 No. 2 (April 2019)

    伤口愈合过程中热休克蛋白的功能研究
    Study of Heat Shock Proteins during Wound Healing

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作者:  

乔翰超,唐能强,刘宇杰,杨 伟,梁宇君:中国海洋大学海洋生命学院,发育与再生实验室,山东 青岛

关键词:
热休克蛋白伤口愈合细胞迁移eHsp90α Heat Shock Protein Wound Healing Cell Migration eHsp90α

摘要:

热休克蛋白广泛存在于各种生物体内,当生物体受到外界环境刺激后会大量表达,帮助生物体维持细胞的稳态。近期研究表明,热休克蛋白在伤口愈合过程中有促进细胞迁移的功能,通过向动物注射热休克蛋白能加速伤口的愈合过程,并且在高血糖环境下不受到阻碍。本综述通过查阅近年来相关资料,将热休克蛋白与传统的生长因子做了对比,描述了热休克蛋白90的功能和信号通路,总结了热休克蛋白在治疗伤口愈合过程中的优势和面临的困境。为将来研究伤口愈合的新药提供思路。

Heat shock proteins are widely present in various organisms. When organisms are stimulated by the external environment, they are expressed in large amounts, helping the organisms maintain the homeostasis of the cells. Recent studies have shown that heat shock proteins have a function of promoting cell migration during wound healing. By injecting heat shock proteins into animals, the healing process of wounds can be accelerated and unobstructed in a hyperglycemic environment. This review compares heat shock proteins with traditional growth factors, describes the function and signaling pathways of heat shock protein 90, and summarizes the advantages and disadvantages of heat shock proteins in the treatment of wound healing, providing ideas for future research on new drugs for wound healing.

1. 前言

伤口愈合和组织修复一直是世界医学史上的一个难题。尽管进行了数十年的研究,但并没有发现新的有效的治疗手段。在伤口愈合治疗的最前沿,生长因子被认为是伤口愈合的驱动力,因此,一直是伤口愈合治疗剂开发的焦点。然而,经过数十年的研究和临床试验,以生长因子为基础而研发的药物并不尽如人意。传统生长因子不适合作为创伤治疗的常规药剂。这个结果促使人们寻找新的能帮助伤口愈合的分子。经过努力,角质形成细胞分泌的热休克蛋白被发现,这是一种新的促进细胞运动的分子,能显著提高伤口愈合的效率 [1] [2] [3]。为人类研发新的高效的促进伤口愈合的药物提供了方向。

2. 热休克蛋白的发现

1962年,意大利科学家Ferruccio Ritossa在实验室中发现果蝇在高温下四处移动,并且染色体中出现了特异性的膨胀。他推断这种“膨胀”现象是由于受热后基因激活导致特定蛋白质表达增加所致。因此该蛋白被命名为热休克蛋白(Heat shock protein, HSP)。热休克蛋白广泛的存在于各种生物体内,在受到外界环境胁迫时,生物体内的热休克蛋白会大量表达 [4] [5] [6]。热休克蛋白根据其分子量分类,其中热休克蛋白90 (Heat shock protein 90, Hsp90)是指分子量为90 kDa的Hsp家族成员。它们存在于除古生菌之外的所有生物体内。在哺乳动物中,Hsp90家族主要有4个类型的成员。其中,Hsp90α和Hsp90β位于细胞质中,94-kDa葡萄糖调节蛋白(GRP94)存在于内质网中,肿瘤坏死因子受体相关蛋白1 (TRAP-1)存在于线粒体中。Hsp90蛋白是参许多细胞过程和调节途径所必须的,如细胞凋亡、蛋白质折叠和降解以及信号传导等。它们在维持蛋白质的稳定、促进细胞分化和发育中具有重要作用。近年来研究表明,Hsp90在伤口愈合的过程中有重要作用:Hsp90β负责结合低密度脂蛋白受体相关蛋白-1 (Low density lipoprotein receptor-related protein, LRP-1)的尾部使其在细胞表面稳定;Hsp90α被分泌到细胞外(之后称为eHsp90α),与LRP-1受体结合并发出信号,促进细胞运动,使伤口闭合 [7]。

3. 传统生长因子的局限性以及理想的治疗伤口愈合的试剂所应具有的特征

多年来,许多实验室在研究生长因子,寻找它们的受体和细胞内信号传导网络。在之前的一段时间里,人们还坚信生长因子在促进伤口闭合方面发挥着核心作用。但传统的生长因子面临着诸多的问题。血小板衍生生长因子B (Platelet-derived growth factor subunit B, PDGF-B)是目前为止唯一批准可以作为药物使用的生长因子。以PDGF-B凝胶为例,常规生长因子在伤口愈合方面的三个潜在障碍。首先,皮肤伤口闭合需要表皮角质形成细胞,真皮成纤维细胞和微血管内皮细胞的协调迁移。PDGF-B仅参与其中的真皮成纤维细胞的迁移活动,这是因为在角质形成细胞和内皮细胞上没有PDGF受体 [8]。其次,TGF-β (特别是完整皮肤中不存在、只出现在伤口中的TGFβ-3)的存在使PDGF-B凝胶的生物学活性变低 [8] [9] [10]。这一发现解释了为什么PDGF-B凝胶中的PDGF-B浓度(100 μg/ml)需要比人体循环中的稳态水平(5~30 ng/ml)高几千倍。施用于伤口的过量PDGF-B可通过循环进入人体的其他部位,造成不良后果。第三,生长因子的功能在某些病理条件下受到阻碍,例如糖尿病引起的高血糖症 [8]。这些问题是大部分传统生长因子所无法避免的。

总的来说,当研究人员和制药公司试图开发其他伤口愈合剂时,要综合考虑多种因素。理想的伤口愈合剂应具有以下特性:1) 它将同时促进人角质形成细胞(用于再上皮化),人真皮成纤维细胞(用于纤维组织形成和新皮肤的形成)和人真皮微血管内皮细胞(用于血管生成)的运动;2) 不被伤口中丰富的TGF-β抑制;3) 它在正常血糖和高血糖的微环境中都会保持活跃;4) 它是一种促进细胞迁移的因子,但不是可能导致癌症发生的促有丝分裂因子。

4. 热休克蛋白在伤口愈合过程中的作用

4.1. Hsp90α促进表皮角质形成细胞,真皮成纤维细胞和微血管内皮细胞的迁移

经过对比筛选多种可能的促进伤口愈合的驱动分子 [11] [12] [13] [14]。研究发现伤口愈合过程中热休克蛋白家族的Hsp90α是所有三种主要类型的人体皮肤细胞的共同促动因素 [15]。而且,在存在TGF-β 3的环境和高血糖环境下,Hsp90α仍然能有效地促进所有三种类型的人皮肤细胞的迁移。在临床伤口愈合模型中,Hsp90α蛋白的局部应用使裸鼠1 cm × 1 cm全层急性伤口闭合的时间从14天缩短到12天,并且使糖尿病小鼠伤口愈合从35天缩短到15天。相比之下,PDGF-B凝胶在治疗急性切除伤口愈合方面效果有限 [8] [16]。实验表明,实验动物在损伤前Hsp90α和TGF-β3在皮肤中表达水平较低。当皮肤受伤时,受到缺氧的刺激,角质形成细胞开始横向穿过伤口 [17]。在该早期阶段,由于TGF-β 3的存在,伤口边缘的真皮成纤维细胞和真皮微血管内皮细胞不能迁移到伤口中 [18]。之后,迁移的角质形成细胞开始分泌Hsp90α,达到一定浓度后,Hsp90α中和掉TGF-β3的抑制作用,真皮细胞和成纤维细胞从周围的伤口边缘募集到伤口中。最终,募集的皮肤成纤维细胞重塑伤口,移入的真皮微血管内皮细胞重建新血管 [19] [20]。

4.2. eHsp90α间接促进细胞增殖

与生长因子不同,eHsp90α仅能促进细胞移动,不直接促进细胞增殖 [15] [17]。首先我们要明确几个已知的事实:1) 皮肤损伤后几小时发生角质形成细胞迁移,而几天后才检测到真皮细胞的向内迁移;2) 细胞迁移的同时不能增殖,反之亦然;3) 在伤口愈合期间细胞迁移先于细胞增殖;4) 生长因子刺激细胞增殖的通路都将被TGFβ3抑制。那么,在受伤的皮肤中何时何地发生细胞增殖?考虑到上述四个已知结果,我们认为由于TGFβ的存在,伤口床周围的细胞不能增殖。但是,在伤口边缘的细胞向伤口床迁移后,在它们与它们后面的细胞之间留下空的空间(由于该区域为未受损区域,TGFβ3含量很低或没有),导致细胞与细胞间的接触抑制的暂时丧失,后面的细胞在失去接触抑制后开始增殖。因此,细胞增殖在伤口愈合中的作用是重新填充由前部迁移细胞产生的空间。

4.3. eHsp90α不是分子伴侣

研究中还发现了一种有趣的现象:eHsp90α缺失小鼠正常发育。这推翻了长达十年的Hsp90蛋白都是分子伴侣的推论。以往的实验中,Hsp90蛋白分子N端的ATP结合位点和ATP酶被认为是它实现伴侣分子功能的功能位点。为了探究eHsp90α促进迁移的活性,Cheng [15] 等对这个位点进行了定点诱变,以探究ATP酶是否决定eHsp90α的细胞外功能的问题。他们发现eHsp90α的三种ATP酶突变蛋白保留了完整的促进细胞迁移的活性,活性和野生型一致。然后,他们使用连续的缺失诱变将启动结构域缩小到被称为F-5的115个氨基酸片段(aa-236到aa-350),它位于eHsp90α的头部结构域和中间结构域之间。F-5的115个氨基酸序列在进化过程中是高度保守的。重组的F-5肽促进体外皮肤细胞迁移和体内伤口愈合的能力与全长eHsp90α一样。这些发现表明,N-末端ATP酶结构域和C-末端二聚化和辅因子结合结构域对于eHsp90α促进细胞迁移的能力是不必要的,eHsp90α不是分子伴侣 [17]。

5. Hsp90α的信号通路

5.1. eHsp90α与LRP-1结合

目前已知,eHsp90α通过LRP-1触发跨膜信号转导。在几乎所有研究的正常细胞类型中检测到 LRP-1。LRP-1属于与低密度脂蛋白受体家族。LRP-1基因的缺失导致小鼠的胚胎死亡。LRP-1结合多种细胞外分子,包括脂蛋白、蛋白酶及其抑制剂、细胞外基质、热休克蛋白和生长因子 [21]。在结构上,LRP-1由515-kDa的细胞外亚基和固定在膜上的85-kDa的亚基组成,它们是由一个600 kDa的前体蛋白水解形成的。据报道 [15] ,LRP-1受体在细胞外参与分泌的Hsp90刺激人皮肤细胞迁移和伤口愈合过程。目前已知:1) 以LRP-1配体结合结构域为目标的抗体阻断了重组Hsp90诱导的细胞迁移;2) LRP-1的下调完全阻断Hsp90α引起的角质形成细胞和真皮成纤维细胞的迁移;3) 重新引入LRP-1使得细胞再次进行迁移。此外,通过受体相关蛋白(RAP)阻断LRP-1的配体结合结构域显著延迟了小鼠的伤口愈合。LRP-1和Hsp90家族蛋白之间的确切关系最近已经研究出来了。Jayaprakash [7] 等研究表明在环境胁迫条件下(如缺乏氧气和营养) Hsp90α和Hsp90β在细胞膜上LRP-1周围起作用,促进伤口愈合。具体表现为,Hsp90β结合LRP-1的膜内部分并稳定细胞表面的受体。相反,Hsp90α不从细胞内部结合LRP-1,而是分泌到细胞外环境中,在那里它结合并触发LRP-1受体信号传导以促进细胞运动,促进伤口闭合。

5.2. eHsp90α与LRP-1结合后的下游途径

在与LRP-1结合后,eHsp90α触发独特的跨膜信号以激活细胞内的下游途径 [22]。如图1,eHsp90α与LRP-1细胞外部分的亚结构域II结合(它共有四个亚结构域)。eHsp90α结合信号通过LRP-1穿过质膜,经过NPTY序列后在NPVY序列处离开,之后通过一个未知的中间体,使得蛋白激酶B (Protein Kinase B, Akt)中473位的丝氨酸的磷酸化从而将其激活 [23]。Akt1和Akt2的激活是至关重要的,因为Akt1和Akt2信号的降低会阻碍eHsp90α促进细胞迁移的作用。此外,Akt1和Akt2敲除小鼠显示伤口愈合受阻,并且无法通过补充重组eHsp90α来缓解 [22]。据报道,eHsp90以与伴侣蛋白-客体蛋白相互作用相似的方式结合并激活其他运动促进因子,例如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase-2, MMP2),并且有证据表明,MMP2抑制剂也会阻断Hsp90对细胞运动的促进功能 [18] [19]。

6. 使用热休克蛋白作为伤口愈合治疗剂所面临的问题

伤口愈合和癌症之间有着密切的联系 [24]。伤口愈合是上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞的生理修复过程,其仅在受伤时被激活。癌症是由相似的细胞群(称为肿瘤基质细胞)进行类似的过程,以应对由入侵的肿瘤细胞引起的“损伤”。伤口愈合通常具有开始和结束,而癌症具有开始但通常是没有结束 [25] [26]。

应该考虑伤口愈合和癌症之间的这种“愈合”和“不愈合”的对立关系,从而决定Hsp90的临床目标 [25]。例如,F-5是全长的Hsp90α中一段高度保守的序列(aa-236到aa-350),其表达的多肽与全长的Hsp90α具有相同的促进细胞迁移的活性,因此被称为F-5肽 [27] [28]。将F-5肽局部应用于伤口必须考虑肽是否进入血液循环并前往早期肿瘤发生的部位。在这种情况下,F-5可能会帮助肿瘤细胞的侵袭并加速其生长。另一方面,给予阻断肿瘤生长的F-5抑制剂可能会干扰患者的正常伤口愈合过程。这是一个无法避免的问题。许多研究表明,患有II型糖尿病的人比非糖尿病患者更容易死于癌症。因此,对于患有癌症和足溃疡的糖尿病患者,如果患者由肿瘤学家用F-5抑制剂治疗以减缓癌症进展,则所施用的抑制剂可能干扰由伤口专家负责的慢性伤口的愈合过程。反之亦然,如果用F-5肽治疗糖尿病性溃疡,F-5可以通过血液循环进入肿瘤部位并帮助肿瘤的侵袭和转移。重要的是要知道患者可以接受哪些治疗,哪些不能接受治疗 [29]。

(摘自Tsen F, Bhatia A, O'Brien K, et al. Extracellular heat shock protein 90 signals through subdomain II and the NPVY motif of LRP-1 receptor to Akt1 and Akt2: a circuit essential for promoting skin cell migration in vitro and wound healing in vivo. Mol Cell Biol. 2013 Dec; 33(24): 4947-59)

Figure 1. Schematic representation of eHsp90α signaling pathway

图1. eHsp90α信号通路示意图

7. 总结和展望

综上所述,热休克蛋白在伤口愈合过程中有重要功能 [30] ,但关于eHsp90α的下游信号通路并不明确。近年来,随着生活水平的提高和寿命的增长,糖尿病和癌症的发病几率变得越来越高。同时患有这两种疾病的人群变得越来越多,而糖尿病患者又是溃疡的多发人群,急需有效促进伤口愈合药物。但是,由于eHsp90α与多种信号途径相关,所以在治疗伤口愈合时我们必须谨慎地使用它。在将来,热休克蛋白作为一种治疗伤口愈合的新的可能性,还有着广阔的开发空间。

基金项目

山东省自然科学基金(ZR2012CM030)。

NOTES

*通讯作者。

文章引用:
乔翰超, 唐能强, 刘宇杰, 杨伟, 梁宇君. 伤口愈合过程中热休克蛋白的功能研究[J]. 生物医学, 2019, 9(2): 63-69. https://doi.org/10.12677/HJBM.2019.92010

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