1. 引言
失眠症，是焦虑症的常见伴发症状之一，而伴发失眠症状的焦虑症常常是临床治疗的难点之一 [1] [2] [3] 。值得关注的是，作为唯一症状出现的原发性失眠，仅占失眠总人数的10%~20%；而共病性失眠(又称“继发性失眠”)占总失眠人数的80%~90% [2] ，其中焦虑症相关的失眠约占慢性失眠患者总数24% [2] [3] 。与非焦虑性失眠相比，焦虑性失眠患者的睡眠效率、睡眠总时间和慢波睡眠百分比均显著减少 [1] [2] [3] 。然而常规大剂量多塞平(100~300 mg/日)治疗存在病人副作用大、依赖性差等严重临床问题，成为临床医生与患者均面临的棘手问题。近年来国外有文献支持小剂量多塞平可能具有明显失眠改善作用，且临床安全性较好 [4] [5] ，但小剂量多塞平作为潜在的临床治疗失眠症的药物，其临床治疗的有效剂量、疗程、疗效与安全性仍然缺乏系统性的临床研究报告。根据国内外研究资料，本研究采用小剂量多塞平(6.25~12.5 mg/日)，进一步观察小剂量多塞平对于合并焦虑症共病性失眠的临床价值，以期进一步确认它们的有效性、差异性、安全性。
2. 材料与方法
2.1. 一般资料
本研究采用随机入组、平行对照方法，入组的患者为2012年9月~2014年1月至我院神经内科门诊就诊初诊病人。入组标准：① 根据焦虑症诊断标准(汉密尔顿焦虑量表HAMA) (详见附表1)及匹兹堡睡眠量表(PSQI)(详见附表2)筛选符合条件的伴发焦虑症的共病性失眠患者，即HAMA > 14分，PSQI ≥ 7分；② 年龄45~64岁；③ 至少半年内未服过免疫调节剂和激素制剂；④ 至少2周内未服过任何精神药物；⑤ 无酒精以及药物滥用史；⑥ 要求至少小学文化程度。排除标准：① 排除脑血管病、肿瘤、外伤、脑炎等大脑器质性疾病和甲状腺功能亢进等内分泌疾病，排除明显的血液系统等其他系统器质性病变；② 无严重的躯体疾病；③ 非妊娠或哺乳期妇女；④ 无合并其它精神疾病；⑤ 每周至少5天夜晚入睡时间变化超过2小时；⑥ 已服用过会影响睡眠的其他药物，如安定等。共78例。将符合以上标准的患者，随机分为A组、B组各39例，以上两组的病人之间的起始PSQI评分(P = 0.140)、HAMA评分(P = 0.630)、年龄(P = 0.245)、性别(P = 0.129)等因素选择具有可比性。
2.2. 临床干预
A组(西酞普兰组)口服西酞普兰20 mg，每日早餐后服用，为阳性对照组；B组(多塞平组)口服多塞平6.25~12.5 mg，每晚睡前30分钟服用，为治疗组。两组疗程均为12周。由经过培训的两名评定员于治疗前及治疗第4周末、第8周末、12周末对受试者进行匹兹堡睡眠指数量表(PSQI)及汉密尔顿焦虑量表(HAMA)测评，并记录不良反应。
2.3. 疗效评定
睡眠质量评定采用匹茨堡睡眠质量指数量表，分为主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续性、习惯睡眠效率、睡眠紊乱、用睡眠药物和白天功能紊乱7个因子项，各因子项累计得分系PSQI总分。焦虑症状改善的评定采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分变化分析。HAMA评分、PSQI评分按减分率判定疗效：≥75%为痊愈，≥50%为显效，≥25%为进步，<25%为无效。治疗依从性通过电话随访及门诊随访进行记录。
2.4. 统计分析
采用SPSS19.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差(
± s)表示；配伍组资料采用方差分析；成组资料采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用Fisher精确概率检验(1/5以上格子的理论频数T < 5)分析A组与B组间。以P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
A组在治疗过程中由于出现不良反应不依从3例(7.9%)，失访1例(2.6%)；B组由于出现不良反应而不依从2例(5.2%)，失访1例(2.6%)。
3.1. 小剂量多塞平对伴发焦虑症的共病性失眠患者睡眠功能的影响
与治疗前(初始)相比，A、B两组失眠患者治疗第4周、8周、12周末主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续性、习惯睡眠效率、睡眠紊乱和白天功能紊乱6项因子及总PSQI评分均明显降低(P < 0.05) (见图1)。在治疗后第8周末、12周末两组失眠患者入睡时间评分、总睡眠时间评分及日间功能障碍评分降低更加明显(P < 0.001)，A、B两组间各时间点各项评分差异经t检验分析比较发现，8周末(P = 0.002)、12周末(P < 0.001)两组入睡时间评分差别具有统计学意义(见表1)。上述研究结果提示，小剂量西酞普兰和多塞平均可明显缩短共病性失眠患者的入睡时间，延长其总睡眠时间，提高自我睡眠满意程度，改善日间功能障碍，且伴随治疗时间的延长，治疗效果也明显提高。
Figure 1. Effects of citalopram and doxepin on the quality of sleep in patients treated for 12 weeks. They are sleep latency, sleep quality, sleep duration, sleep efficiency, sleep disturbances, daytime dysfunction and global score were measured according to the PSOI
图1. 小剂量多塞平及西酞普兰在治疗12周期间，对受试患者睡眠状况的影响。通过PSQI评分项及总PSQI评分来反映睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍和日间功能障碍6项因子
Table 1. Comparison of adverse reactions between DXP group and citalopram group (n = 39)
表1. 多塞平组与西酞普兰组患者不良反应比较(n = 39)
注：A组为西酞普兰组，B组为多塞平组。表格中计数为出现各不良反应次数，故不良反应次数大于例数。Fisher精确概率检验，P = 0.404 > 0.05，差异无统计学意义。
特别值得注意的是，两组间比较发现，在8周末及12周末时间点上，多塞平组患者入睡时间较西酞普兰组缩短更明显(分别为P = 0.002；P < 0.001)；与治疗后第4周末相比，西酞普兰组治疗后第8周末、12周末失眠患者自我睡眠质量评分降低不明显(P > 0.05)，而小剂量多塞平组失眠患者自我睡眠质量评分持续降低(P < 0.01) (图1，#，A组治疗前后对比P < 0.05；##，A组治疗前后对比P < 0.01；^，B组治疗前后对比P < 0.05；^^，B组治疗前后对比P < 0.01；*，与A组，P < 0.01；**，与A组，P < 0.001)。上述结果提示，多塞平可能对于患者入睡时间及主观睡眠质量的改善更加显著，小剂量多塞平对于焦虑症合并的共病性失眠的治疗可能更具临床意义。
3.2. 小剂量多塞平对伴发焦虑症的共病性失眠患者焦虑状况的影响
与治疗前(初始)相比，A、B两组失眠患者治疗第4周、8周、12周末2组焦虑评分均明显降低(P < 0.05)。我们选用线性相关分别分析A、B两组患者各时间点PSQI评分(均值)与HAMA评分(均值)关系，分析结果提示A组患者PSQI评分(均值)与HAMA评分(均值)存在线性相关性(r = 0.990)；B组患者PSQI评分(均值)与HAMA评分(均值)亦存在线性相关性(r = 0.992) (见图2、图3)。且这种相关性均具有统计学意义(P < 0.01)。研究结果提示，A、B两组患者经治疗后伴随失眠状况的缓解，焦虑状况也得到了明显缓解，睡眠质量的改善与焦虑症状的改善可能存在内在的相关性联系。
3.3. 小剂量多塞平患者不良反应分析
总体而言，本次研究中不良反应发生率低。小剂量多塞平最常见得不良反应报道为头痛、失眠、血压升高、嗜睡、心慌等。且除不依从患者，其他患者随治疗进展，不良反应逐渐消失。我们对比分析发现，与西酞普兰组对比，两组患者的不良反应差异无统计学意义(P = 0.404) (见表1)。此外，研究中止率两组相似(A组7.9%，B组5.2%)，2例病人退出研究(A组 < 3%，B组 < 3%)。小剂量多塞平组没有明显记忆障碍、认知障碍、口干、视力模糊、心悸等等大剂量多塞平服用时易出现的等可能与抗胆碱能作用有关的不良反应记录。综上所述，我们的研究结果提示小剂量多塞平治疗伴发焦虑症的共病性失眠患者时，总体耐受性、依从性良好，与常规西酞普兰组之间的不良反应无明显差异性。
4. 讨论
4.1. 小剂量西酞普兰对伴发焦虑症共病性失眠的作用
从本次研究的结果中我们可以看出，小剂量多塞平治疗伴发焦虑症的共病性失眠时，可明显改善受试者总睡眠时间、睡眠质量、日间功能障碍等。与目前国内外文献小剂量、极低剂量治疗报道比较 [6] [7] ，本研究中小剂量西酞普兰治疗伴发焦虑症的共病性失眠患者时，临床疗效相当，但不良反应发生率明显降低。因此，针对中国人群，进一步研究小剂量多塞平的合适剂量对于增加治疗依从性、减少副作用，进一步提高共病性睡眠的治疗效果都具有重要的临床意义。
Figure 2. Linear correlation analysis of PSQI and HAMA score in citalopram
图2. 西酞普兰组患者PSQI评分与HAMA评分直线相关性分析
Figure 3. Linear correlation analysis of HAMA and HAMA score in citalopram
图3. 多塞平组患者PSQI评分与HAMA评分直线相关性分析
4.2. 小剂量多塞平对伴发焦虑症的共病性失眠的作用
多塞平作为传统的三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants, TCAs)，小剂量治疗伴有焦虑症的失眠症受试者时显示睡眠质量有所改善，同时没有表现出大剂量多塞平应用时出现的抗胆碱能作用、食欲增加、体重增加或体位性低血压等常见的严重不良反应 [8] [9] [10] [11] 。本治疗试验过程中小剂量多塞平组(12.5 mg/d)受试者入睡时间、睡眠质量、日间功能障碍等明显改善，仅有2例(5.3%)出现嗜睡，这与小剂量多塞平可改善睡眠最末阶段的睡眠质量，而没有次日残余的镇静作用 [10] [11] [12] 的相关报道一致。因此，小剂量多塞平适合于中国人群中合并焦虑症的共病性失眠的治疗，总体疗效较好，且副作用较少。然而，我们仍然需要深入研究多塞平的合适剂量及长期治疗安全性，对于增加治疗依从性、减少副作用、进一步提高共病性睡眠的治疗效果都具有重要的临床意义。此外，与常规剂量西酞普兰治疗组相比，通过本项研究发现小剂量多塞平可明显缩短伴发焦虑症的共病性失眠患者的入睡时间，多塞平组患者8周末及12周末入睡时间、主观睡眠质量较西酞普兰组改善更加明显(P < 0.01)。上述研究结果提示，小剂量多塞平对于伴发焦虑症的共病性失眠患者的入睡困难的治疗可能比西酞普兰更加有效。
迄今为止，包括多塞平在内的三环类抗抑郁药的确切药理学作用机制仍然不够清晰，对于其失眠调控的分子药理学机制仍然研究较少。近20年来关于TCA调控组织胺递质系统参与睡眠调控的基础与临床研究成为热门问题 [13] [14] 。与新型抗失眠症药物的研究结果对比发现，不同于依赖血药浓度提高GABA能抑制作用的药物(如艾司佐匹克隆)，小剂量多塞平的特点为其血药浓度与临床疗效是分离的。小剂量多塞平的临床疗效在睡眠最后一阶段相对增强，而睡眠初期，即多塞平血药浓度较高时，却显示出较低的临床疗效 [14] [15] [16] 。有学者认为，这可能是与人体在睡眠的最后阶段，体内组胺释放的水平升高，H1受体拮抗剂可拮抗、调节组织胺递质系统功能而参与睡眠功能的调节有关 [13] 。国外相关研究表明，组胺(Histamine, HA)在促觉醒过程中起着至关重要的作用 [10] ，HA能提高注意力和精神运动性能 [13] ，它可以促进有目的行为，如觅食 [14] 。另外，动物实验研究结果表明，缺乏HA的小鼠在活跃期开始时觉醒减少 [17] [18] 。所以，有学者推测 [15] 可能是组胺水平在觉醒后大幅增长，小剂量多塞平显示出明显的H1受体拮抗多调节作用；或者通过调控其他并行的觉醒状态和功能活动的促觉醒系统的活动增强，例如食欲素、去甲肾上腺素，而它们不会被多塞平阻断。总之，多塞平作为一种潜在的具有调控组胺递质系统功能的抗失眠药物，可能具有良好的临床应用前景，但其调控睡眠的细胞与分子药理学机制仍然需要进一步深入研究。
综上所述，我们认为，小剂量多塞平均适合推荐作为伴发焦虑症的共病性失眠患者的抗失眠治疗药物。但对于入睡困难明显的共病性失眠患者，小剂量多塞平可能明显优于西酞普兰片的效果。然而，本研究中仍然存在许多问题需要进一步研究，包括增加样本量、延长临床观察时间、两种药物的差异性、纳入更多的不良反应指标等，同时仍然需要进一步的研究多塞平调节睡眠功能的细胞与分子作用机制等。
基金项目
本研究项目受上海市金山区卫生系统第四周期医学建设重点学科项目基金(编号449)支持。
参考文献
附录
附表1
汉密尔顿焦虑量表(HAMA)
评分标准：
“1”-症状轻微；
“2”-有肯定的症状，但不影响生活和活动；
“3”-症状重、需加处理，或已影响生活或活动；
“4”-症状极重，严重影响其生活。
附表2
睡眠量表匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)
指导语：下面一些问题是关于您最近1个月的睡眠状况，请选择或填写最符合您的实际情况的答案。请回答下列问题：
1) 近1个月，晚上上床睡觉通常是__点钟。
2) 近1个月，从上床到入睡通常需要__分钟。
3) 近1个月，通常早上__点起床。
4) 近1个月，每夜通常实际睡眠__小时(不等于卧床时间)。
对下列问题请选择1个最适合您的答案。
5) 近1个月，因下列情况影响睡眠而烦恼：
a) 入睡困难(30分钟内不能入睡)(1) 无(2) <1次/周 (3) 1~2次/周 (4) ≥3次/周；
b) 夜间易醒或早醒 (1) 无 (2) <1次/周 (3) 1~2次/周 (4) ≥3次/周；
c) 夜间去厕所 (1) 无 (2) <1次/周(3) 1~2次/周 (4) ≥3次/周；
d) 呼吸不畅 (1) 无 (2) <1次/周 (3) 1~2次/周 (4) ≥3次/周；
e) 咳嗽或鼾声高 (1)无 (2) <1次/周 (3) 1~2次/周 (4) ≥3次/周；
f) 感觉冷 (1) 无 (2) <1次/周 (3) 1~2次/周 (4) ≥3次/周；
g) 感觉热 (1) 无 (2) <1次/周 (3) 1~2次/周 (4) ≥3次/周；
h) 做恶梦 (1) 无 (2) <1次/周 (3) 1~2次/周 (4) ≥3次/周；
i) 疼痛不适 (1) 无 (2) <1次/周 (3) 1~2次/周 (4) ≥3次/周；
j) 其他影响睡眠的事情 (1) 无 (2) <1次/周 (3) 1~2次/周 (4) ≥3次/周；如有，请说明 ；
6) 近1个月，总的来说，您认为自己的睡眠质量 (1) 很好 (2) 较好 (3) 较差 (4) 很差；
7) 近1个月，您用药物催眠的情况 (1) 无 (2) <1次/周 (3) 1~2次/周 (4) ≥3次/周；
8) 近1个月，您常感到困倦吗 (1) 无 (2) <1次/周 (3) 1~2次/周 (4) ≥3次/周；
9) 近1个月，您做事情的精力不足吗 (1) 没有 (2) 偶尔有 (3) 有时有 (4) 经常有。
PSQI评分标准：
PSQI用于评定被试最近1个月的睡眠质量。由19个自评和5个他评条目构成，其中第19个自评条目和5个他评条目不参与计分，在此仅介绍参与计分的18个自评条目(详见附问卷)。18个条目组成7个成份，每个成份按0~3等级计分，累积各成份得分为PSQI总分，总分范围为0~2l，得分越高，表示睡眠质量越差。被试者完成试问需要5~10分钟。
各成份含意及计分方法如下：
A睡眠质量：根据条目6的应答计分“较好”计1分，“较差”计2分，“很差”计3分。
B入睡时间：
1) 条目2的计分为“≤15分”计0分，“16~30分”计1分，“31~60”计2分，“≥60分”计3分。
2) 条目5a的计分为“无”计0分，“<1周/次”计1分，“1~2周/次”计2分，“≥3周/次”计3分。
3) 累加条目2和5a的计分，若累加分为“0”计0分，“1~2”计1分，“3~4”计2分，“5~6”计3分
C睡眠时间：
根据条目4的应答计分，“>7小时”计0分，“6~7”计1分，“5~6”计2分，“<5小时”计3分。
D睡眠效率：
1) 床上时间 = 条目3 (起床时间) − 条目1 (上床时间)。
2) 睡眠效率 = 条目4 (睡眠时间)/床上时间 × 100%。
3) 成分D计分位，睡眠效率 > 85%计0分，75%~84%计1分，65%~74%计2分，<65%计3分。
E睡眠障碍：
根据条目5b至5j的计分为“无”计0分，“<1周/次”计1分，“1~2周/次”计2分，“≥3周/次”计3分。累加条目5b至5j的计分，若累加分为“0”则成分E计0分，“1~9”计1分，“10~18”计2分，“19~27”计3分。
F催眠药物：
根据条目7的应答计分，“无”计0分，“<1周/次”计1分，“1~2周/次”计2分，“≥3周/次”计3分。
G日间功能障碍：
1) 根据条目8的应答计分，“无”计0分，“<1周/次”计1分，“1~2周/次”计2分，“≥3周/次”计3分。
2) 根据条目9的应答计分，“没有”计0分，“偶尔有”计1分，“有时有”计2分，“经常有”计3分。
3) 累加条目8和9的得分，若累加分为“0”则成分G计0分，“1~2”计1分，“3~4”计2分，“5~6”计3分
PSQI总分 = 成分A + 成分B + 成分C + 成分D + 成分E + 成分F + 成分G。
NOTES
*并列第一作者。