1. 引言
慢性肾衰竭简称慢性肾衰，是指各种肾脏疾病导致肾脏功能逐渐不可逆性丧失，最终引起一系列由代谢紊乱引起的临床综合征，其终末期即为尿毒症 [1]。慢性肾衰会导致机体下降，患者易并发肺部重症感染 [2]，慢性肾衰并发肺部感染已成为尿毒症患者主要的死亡因素之一。慢性肾衰并发肺部感染患者通常使用抗生素进行抗感染治疗 [3]，但已有研究报道，β-内酰胺类抗生素的使用会对患者造成不良反应，其中以神经系统的不良反应较为常见 [4] [5] [6]。因此，本研究回顾性分析我院尿毒症并发肺部感染患者的临床资料，旨在探究β-内酰胺类抗生素致肺部重症感染患者神经系统不良反应的临床特点，以此提高防治水平。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
选取2015年2月至2016年2月我院确诊的尿毒症并发肺部重症感染42例患者为本研究对象，回顾性分析其临床资料。纳入标准：依据第三版《肾脏病学》 [7] 中诊断标准，经血、尿常规检查，患者确诊为尿毒症；合并肺部重症感染；患者均行规律的血液透析(每周2~3次，每次4~5 h)；患者连续注射(3~10天)同种β-内酰胺类抗生素后出现精神、神经症状。排除标准：肝功能不全；经影像学检查，发现脑出血、脑梗死及蛛网膜下腔出血等；明显电解质、酸碱失衡患者；精神病患者；血压控制不佳患者；尿毒症脑病。患者男26例，女16例，年龄34~68岁，平均年龄(54.76 ± 10.95)岁，原发病：慢性肾小球肾炎15例，糖尿病肾病12例，梗阻性肾病11例，高血压肾病4例，血液透析周期4周~6年。所有β-内酰胺类抗生素的给药方式均为静脉注射。
2.2. 方法
回顾患者的临床资料，统计分析引起尿毒症合并肺部重症感染患者神经系统不良反应的β-内酰胺类抗生素资料，包括抗生素品种、剂量、开始出现神经系统不良反应症状的时间和不良反应临床特点。
3. 结果
3.1. β-内酰胺类抗生素资料
42例尿毒症合并肺部重症感染患者，6例使用头炮他啶，5例使用头孢呋辛，4例使用头孢吡肟，3例使用头孢曲松钠，4例使用头孢替胺，3例使用阿莫西林，3例使用哌拉西林，5例使用头孢哌酮钠 + 舒巴坦，4例使用哌拉西林 + 他唑巴坦，4例使用阿莫西林 + 舒巴坦，1例使用泰能。患者具体服用剂量和开始出现神经系统不良反应症状的时间见表1。
Table 1. β-lactam antibiotic data
表1. β-内酰胺类抗生素资料
3.2. 尿毒症合并肺部重症感染患者神经系统不良反应临床症状及停药后缓解时间
42例患者在使用β-内酰胺类抗生素抗感染过程中均出现了神经、精神症状。不同β-内酰胺类抗生素引起患者神经系统不良反应的临床症状及停药后缓解时间见表2。
Table 2. Clinical symptoms of neurological adverse reactions in patients with uremia complicated with severe pulmonary infection and remission time after drug withdrawal
表2. 尿毒症合并肺部重症感染患者神经系统不良反应临床症状及停药后缓解时间
3.3. 出现不良反应后的治疗措施
42例患者出现神经系统不良反应后立即停用β-内酰胺类抗生素，透析及其它治疗不变，如仍然需要抗肺部感染治疗则采用其它种类的抗生素替换。患者停药后1~4 d神经系统不良反应基本完全缓解，其中2例哌拉西林 + 他唑巴坦患者、1例头炮曲松钠患者和1例哌拉西林患者停药后症状缓解不明显，采用HA-230树脂血液灌流器行血液灌流联合血液透析1~2次后，神经系统不良反应也基本完全缓解。所有患者均无神经系统后遗症。
4. 讨论
慢性肾衰为各种肾脏疾病发展到一定阶段的结果，临床表现主要为少尿或无尿、恶心偶尔、水肿、头晕及皮肤瘙痒等 [8]，其发病机制复杂，能引起患者全身多种病理生理异常，使患者出现全身中毒的症状，最终导致患者多器官损伤 [9]。据不完全统计显示，我国慢性肾衰的发病率约为0.057%，占人类主要疾病死亡原因的5~9位 [10]。慢性肾衰最终会发展为尿毒症，目前，临床上治疗尿毒症的方法主要为血液/腹膜透析和肾移植，这两种方案虽然可以延长尿毒症患者的生命，但透析和肾移植的治疗费用极高，会给患者带来极大的经济负担，严重影响了患者身体健康和生活质量。长期维持性血液透析还会损害患者体液免疫和细胞免疫，因此会导致患者免疫功能下降，增加感染的几率 [11]，其中肺部感染较为常见，且肺部感染是引起尿毒症死亡的主要因素之一。有研究报道，尿毒症患者行维持性透析治疗易导致心衰，约有1/3透析患者合并心衰 [12]。国外学者Mor等 [13] 研究报道，相比于无合并心衰患者，合并心衰患者更易发生肺部感染。心衰可能引起不同程度的肺水肿和肺淤血，从而导致支气管粘膜腺体发生萎缩，进而导致抵抗力下降，最终使患者肺部发生感染 [14]。
β-内酰胺类抗生素是我国卫生医疗中使用最为广泛的抗生素，包括有青霉素及其衍生物、碳青霉烯类及其抑制剂及头孢菌素等 [15]，具有广谱、高效及安全性高特点 [16] [17]。尿毒症并发肺部感染患者通常使用β-内酰胺类抗生素进行抗感染治疗，但尿毒症患者肾小球滤过率降低，导致肾脏无法完全清除药物，使药物在体内蓄积，引发中毒。目前，β-内酰胺类抗生素导致尿毒症合并肺部重症感染患者神经系统不良反应的机制尚未完全明确，主要有以下3中假说：1) 国外学者Sugrimoto等 [18] 研究发现，头孢菌素通过抑制γ-氨基丁酸受体和其它神经递质，从而使突触水平传导下降，引发惊厥。2) 由于尿毒症患者肾小球滤过率降低，导致肾脏无法完全清除药物，抗生素可能会进入神经中枢，从而抑制中枢递质氨基酸的合成和运转，同时也抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP酶，使患者神经系统兴奋，产生惊厥等不良神经系统不良反应。3) β-内酰胺类抗生素化学结构中C-2-NH2是致癫痫的主要基团，可作用于γ-氨基丁酸受体，抑制γ-氨基丁酸与其受体结合，从而增强神经元兴奋性 [19]。本研究回顾性分析我院尿毒症并发肺部感染患者的临床资料，旨在探究β-内酰胺类抗生素致肺部重症感染患者神经系统不良反应的临床特点。研究发现，尿毒症并发肺部重症感染患者使用β-内酰胺类抗生素行抗感染治疗时易引发神经系统不良反应。患者的临床特征：1) 尿毒症合并肺部严重感染患者，肾功能严重受损，肾小球滤过率明显降低。2) 静脉注射β-内酰胺类抗生素抗感染后出现神经系统不良反应。3) 神经系统不良反应表现多样，主要为兴奋多语、胡言乱语、神志恍惚、烦躁不安、嗜睡、反应迟钝、失眠及双上肢不自主震颤。4) 头孢他啶、头孢吡肟和舒巴坦不经肝脏代谢，为高度肾脏排泄类抗生素，更易诱发神经系统不良反应。头孢曲松钠、头孢呋辛及头孢吡肟的半衰期较长，故也更易诱发神经系统不良反应。由此提示，头孢类药物用于尿毒症合并肺部严重感染患者需减量使用，以减轻药物蓄积所引发的神经系统不良反应。5) 不良反应较轻患者停药后症状可明显缓解，重症患者行血液灌流联合血液透析治疗后，神经系统不良反应均能基本完全消失，且无神经系统后遗症。β-内酰胺类抗生素已广泛应用于临床抗感染，但其用于肾功能不全患者易导致神经系统不良反应应引起广大医生的重视，将其给予尿毒症合并肺部严重感染患者需结合药物使用说明书和患者情况对药物剂量进行调整，以减少患者出现神经系统不良反应。
综上所述，β-内酰胺类抗生素致尿毒症并发肺部重症感染患者神经系统不良反应较为常见，当患者出现神经系统不良反应时，及时停药，给予合适的治疗方案，不良反应症状能在短期内消失，且不会造成神经系统后遗症。但本研究样本量较小，且研究的β-内酰胺类抗生素的种类较少，导致研究结果具有一定局限性，有待后续进一步研究β-内酰胺类抗生素致尿毒症合并肺部重症感染患者神经系统不良反应的临床特点，以此减少患者在进行抗感染治疗时出现神经系统不良反应的几率。
参考文献