1. 引言
育龄期妇女卵巢中原始卵泡数量显著减少并伴随质量降低,引起生育能力减退和生殖内分泌功能紊乱,称为卵巢储备功能低下(Diminished ovarian reserve, DOR)。女性抗苗勒管激素(anti-Mullerian hormone,AMH)仅由窦前和窦状卵泡的颗粒细胞产生,研究表明 [1] [2] 超过10 mm较大排前卵泡不产生AMH,血清AMH浓度与卵巢中原始卵泡储量成正比,临床采用AMH可预测女性实际生殖期的剩余长度,AMH水平低下或超声示窦卵泡数 < 5可反应卵巢储备功能低下。DOR很大程度上影响女性生育能力,卵母细胞质量及数量的下降常致女性不孕症的发生 [3] 。西医对有生育难的DOR女性多采取性激素替代、辅助生殖技术等方式治疗,疗效欠理想并伴一定副作用,对卵巢储备下降趋势难以纠正,辅助生殖技术往往增加患者经济及精神压力。因此,寻求副作用较小、经济,对远期妊娠、保存女性生育力有帮助,增加卵母细胞质量及数量的治疗方法,乃是现今尤其是二胎政策开放后亟待解决的问题。
中医学对于DOR有关症状论述可见“经水早断”、“月经后期”、“闭经”、“不孕”等疾病中,主要为月经失常方面表现,包括月经量减少、闭经、月经周期紊乱等,有时临床上未见明显症状,仅因不孕症就医。治疗上已有悠久的历史沿革,从中医角度对DOR的病因病机、治疗方法进行探索,有其独特的优势。
2. 病因病机
2.1. 肾脾肝三脏虚损
“肾–天癸–冲任–胞宫轴”协调月经时下,而规律、调和的月经对女性正常受孕至关重要,并影响其生理、心理健康。金志春教授根据临床经验总结,认为DOR所致不孕症多以肾脾肝三脏虚损为主,其中以肾虚为根本病因,脾虚、肝血不足为基本病因。先天肾精不足,卵子量锐减;脾虚气血生化乏源,卵子温煦营养不足从而生长发育欠佳,卵子质下降;肝藏血不足及肝失于疏泄,冲任不调,血海难盈,月经失常,影响卵子的发育与排出,继而影响女性生殖健康。
2.1.1. 肾精不足为卵巢储备功能低下根本病因
肾藏精,主生殖,《素问》曰“女子二七……七七……天癸竭……故形坏而无子也”,肾精化肾气,肾气激发天癸,天癸至与竭同肾气盛与衰息息相关,在外可直接表现女性初潮与绝经的时间,在内可反应生殖能力。若先天肾精不足,肾气不充,难促发天癸,初潮延年;肾精亏耗,天癸早竭,绝经提早。肾气包括肾阴、肾阳,若肾阴不足,经水日久渐竭,月经量减少,久则甚至闭经,正如《医学正传》云:“月水全借肾水施化,肾水既乏,则经水日以干涸”;若肾阳不足,温煦推动功能欠佳,推动天癸运行无力,“肾–天癸–冲任–胞宫轴”难以正常运行,影响月经,进而影响女性生殖功能。肾精有发挥生殖功能的作用,金志春教授将数量有限的女性生育物质基础——卵子、卵泡,视为先天之精的一种。先天肾精不足,后天之精生成缺乏,卵子耗损有余,温煦营养欠缺,造成卵泡发育欠佳,卵泡量与质的提早下降,甚至排小卵泡 [4] ,发为本病。临床上多伴随腰膝酸软、耳鸣耳聋、小便频等症状。故肾虚、肾精不足为卵巢储备功能低下的根本病因。
2.1.2. 脾虚、肝血不足为卵巢储备功能低下基本病因
脾为后天之本,运化水谷产生的后天之精培育先天肾精。脾气虚,运化功能减退以致后天之精生成不足,灌四傍后余下部分不足充先天肾精,导致肾精不足,更有甚者后天之精严重缺乏,反耗先天肾精补充五脏,进一步加重肾精消耗,缩短生殖时限,渐发为本病。脾虚运化失职,气血生成不足,冲任虚衰,血海难盈,经期后延且其量减少;另外,气血不足所致的胞宫、卵巢气血匮乏,卵巢不得充足气血涵养,有碍卵巢正常功能的发挥,影响卵子募集、生长、发育,降低其质与量,均可发为本病。肝藏血,其量充足下达胞宫,经血有源;肝藏血不足,胞宫血少,经水乏源,经量减少,月事延后,渐发为本病。肝肾精血同源相互滋生,肝藏血不足,消耗肾精以充精血,影响肾精的充足,女性生殖时限缩短。若肝失于疏泄,血海满溢失司,月经周期失调,影响卵泡正常发育与排出,卵子质与量受损,发为本病。临床上多伴随神疲乏力,纳少消瘦,肢倦少气懒言,泄泻,眩晕耳鸣,面白无华等症状。故脾虚、肝血不足为卵巢储备功能低下的基本病因。
2.2. 血行不畅为卵巢储备功能低下协同病机
血行不畅,常常继发于其他病因。气虚运血乏力、气滞血瘀、素体有瘀、肝失疏泄等均可导致血液行不畅,冲任、胞脉受阻,胞宫血少,经期后延,经量减少;血行不畅日久渐重,产生“瘀血”这一病理产物,进一步阻碍气血运行,久之伤气伤血,导致气血虚损,血海难充,月经推后乃至闭经。金志春教授认为气血运行不畅,“瘀血”滞于卵巢、子宫,影响卵巢、子宫处“新血”生成,形成气血匮乏的微环境,再此环境下卵子、子宫内膜滋养欠佳,影响二者正常生理形态,使女性生育力下降,进而发为本病。另外,《胎产心法》云:“凡妇人怀孕,其血留气聚,胞宫内实”,由此看出,多气多血的孕妇胞宫,方可支持胎元的正常发育,故气血不畅,不但阻碍胞宫充盈,使其难以正常摄精受孕,即使侥幸怀孕,胞宫、胞脉气血不畅,形成少气少血的内环境,胎元亦难以再此处正常生长,影响妊娠结局。临床上多伴随经行不畅,经血血块多,痛经等症状。故血行不畅为卵巢储备功能低下协同病机,并可影响胎元正常发育。
3. 补肾健脾养血为基本治法,兼以调和气血
本病以肾虚为根,肾肝脾三脏不足均可致本病,三者又相互影响,如肾精有赖脾运化生成的后天之精培育;肝肾同源,肾精与肝血可相互转化,故一脏虚衰多累及其他两脏,导致“肾–天癸–冲任–胞宫轴”失调,发为“经水早断”、“月经后期”、“闭经”、“不孕”等。因此,治疗上不可拘泥一法,应抓住肾虚为本,肝脾亏虚共同考量,同时兼顾治血行不畅这一病机,治以补肾健脾养血,兼以调和气血。
先天肾精精纯有限,后天之精由饮食物化生,可充先天肾精,后天之精富余,肾精补充有源,这时后天之精占肾精尽可能大的比例,维持生殖功能所需调动先天肾精相对较少,先天之精消耗减缓,女性生殖时限延长。因此,治疗上,补肾健脾益精为要,如《傅青主女科》中“精满则子宫易于摄精”,用菟丝子、补骨子、枸杞子、熟地、山茱萸等补肾益精助孕为君药;又在补肾益精基础上,常加白术、山药、黄芪等健脾益气之品为臣药,正如《傅青主女科》中云“脾胃健而生精自易,是补脾胃之气与血,正所以补肾之精与水”,补脾助运,充后天之精以培育先天肾精;并常用旱莲草、女贞子、白芍、当归等滋养肝血与补脾药联用共为臣药,滋补肝肾,养血柔肝。组方遵循《傅青主女科》中经典方剂“养精种玉汤”治疗虚性不孕症基本原则,即补肾精养肝血(熟地、山萸填肾精;当归、芍药共养肝血),又兼顾本病肾精亏虚的根本病因,健脾助运,化生气血及后天之精,以资助先天肾精,共铸补肾健脾养血的基本治法。另外,补血药物与少量的活血行气类中药联合应用,如联用当归、丹参、川芎、益母草、香附等养血活血行气之品为佐助,活血与养血并重,理气与补气并举,活血而不伤血,养血而不留滞,行气盈血,脉道运行通畅,子宫、子宫内膜、卵巢供血情况得以改善,利于卵泡、子宫内膜正常发育,为受精及坐床打下基础,故治疗上兼以调和气血以助孕。全方补肾健脾养血,兼顾调和气血,使肾精充,冲任气血通盛,月经调共铸养精种子之效。正如尚玉洁等 [5] 在纳入的12项研究的Meta分析补肾活血中药临床治疗DOR的总有效率受到肯定;石凤娟 [6] 等整理研究得出联合补肾活血、益气化浊中药对DOR的治疗其积极作用,其妊娠率明显高于单纯西医治疗,血清激素水平亦得一定良性调整。DOR的病因复杂且临床上常多证兼夹,治疗时需注重病情变化及个体差异,动态的调整用药。另外,补肾益精中药调动残存的卵巢功能的同时,因安胎之本在于肾,肾气充足,胎元得固,亦为日后成功妊娠打下基础。
4. 验案举隅
4.1. 案一
患者,陈某,已婚,37岁,育有一女,2018年1月23日于湖北省妇幼保健院初诊。主诉:未避孕未孕5年余。患者于2008年剖宫产1女婴,2013年怀孕1次行人流,后未避孕。患者初潮16岁,平素月经35~45日一行,近三年每年有一月不行经,经期5~6日,末次月经:1月13日。现病史:月经量中,色红,伴少许血块,伴痛经,经前腰酸。既往体健,纳眠可,二便调,舌质淡白,苔薄白,脉沉弱。辅查:2018年1月23日行卵泡监测示:“内膜厚0.36 cm;左卵巢内未见优势卵泡;右卵巢1~2个大小不等无回声,其中较大一个0.3 × 0.2 cm”。处理:1、查AMH值;2、平时方:当归10 g、川芎10 g、白芍15 g、枸杞子15 g、川续断15g、桑寄生15 g、女贞子15 g、旱莲草15 g、丹参15 g、白术10 g、山药15 g、山茱萸15 g、菟丝子15 g、补骨子10 g、黄芪15 g,28剂,1剂/d,水煎2次取药汁约200 ml,分次温服;3、经期方:川牛膝15 g、益母草15 g、当归10 g、川芎10 g、桃仁10 g、红花10 g、三棱10 g、莪术10 g,5剂,用法同前;4、检测卵泡,尝试怀孕。中医诊断:断续肾虚血虚证;西医诊断:继发性不孕症、卵巢储备功能低下。中药服用2月。二诊(2018年3月15日),末次月经:1月13日,无特殊不适。辅助检查:2018年1月26日AMH:0.04 ng/mL;诉三月初血HCG未示怀孕;3月15日血HCG:4857 mIU/mL,P:12.63 ng/mL,E2:232.7 pg/m。3月15日彩超示“宫腔回声改变(0.5 × 0.8 × 0.4 cm的无回声)”。1、西药:芬吗通1颗,qd,阴道上药;益玛欣2颗,bid,口服;黄体酮针60 mg,qd,肌肉注射;2、前方去丹参,加黄芩10 g、仙灵脾10 g、熟地10 g,7剂。三诊、四诊病情稳定,故略。五诊(2018年4月8日),停经75天,患者诉偶有早孕反应,纳眠欠佳,小便正常,大便稀1~2次/日。舌质淡白,苔薄白,脉沉滑。辅查:4月5日B超示“宫内妊娠,胚胎存活,相当于8.0 W”;4月5日血HCG:51570 mIU/mL,P:38.57 ng/mL,E2:1173 pg/mL。处理:1、西药同前;2、方药:3月22日方去仙灵脾加神曲10 g,7剂。服中药三月,胎儿发育正常,患者未有特殊不适,保胎成功,后继续随访,预产期为11月16日。
按患者先天肾精不足,肾气未充,初潮推迟。肾气不足,近五年一直未避孕而今37岁。西医检查AMH极低,双侧卵巢残存卵泡数极少,卵巢储备功能严重不足甚至近衰竭,近五年未受孕,其成功自然受孕概率低,提示为DOR的不孕症患者。患者肾精亏虚,肾气精血不足,故月经延期;精血亏少而欠荣养,表现为经前腰酸;舌淡、苔白、脉沉弱提示肾虚血虚。治疗以补肾健脾益精血为主,方中菟丝子、补骨子等药联用补肾阳益肾精,白术、山药、黄芪补气健脾以充化源;枸杞子、旱莲草、女贞子、山茱萸滋补肝肾益精血;当归、白芍、川芎、丹参养肝血兼以行气活血,川续断、桑寄生补肝肾安胎。月经第11天超声所示的较大卵泡仅为0.3 × 0.2 cm,提示卵泡生长缓慢,发育不良,用中药调整一月余,肾精肾气得充,气血得调,冲任气血通盛,从而促进卵泡生长发育。《傅青主女科》中“精满则子宫易于摄精,血足则子宫易于容物”,中药促进卵泡质量提高的同时,精充血盛的“子宫”为后期妊娠打下了一定的基础。后成功怀孕,原方去丹参加以黄芩、熟地、仙灵脾、党参共铸清热养血填精补气,同时联合激素补充,共铸安胎之效。诸药合用,标本同治,以补为主,补肾健脾益精养肝血,兼以活血行气,使全方补而不腻,养血而不滞,共铸养精种子之效。
4.2. 案二
患者蔡某,已婚,38岁,育有一女,2018年3月20日于湖北省妇幼保健院初诊。主诉:未避孕未孕2年余。患者于2006年顺产1女婴,2012年怀孕1次后自主行人流,后未避孕。患者月经21~26日一行,经期5~6日,末次月经:3月16日。现病史:月经量少,色暗,伴血块,偶有痛经,经前伴腰酸乳胀。既往体健,无特殊不适。舌质淡暗,苔薄白,脉沉弱。辅查:2017年2月10日AMH:0.44 ng/mL,2017年2月9日子宫输卵造影示:“子宫正常,双侧输卵管通畅”;处理:1、平时方药:当归10 g、川芎10 g、白芍15 g、枸杞子15 g、菟丝子15 g、补骨子10 g、女贞子15 g、旱莲草15 g、山茱萸15 g、白术10 g、山药15 g、黄芪15 g、丹参15 g、益母草10 g;2、经期方:川牛膝15 g、益母草15 g、当归10 g、川芎10 g、桃仁10 g、红花10 g、三棱10 g、莪术10 g。中医诊断:断续脾肾亏虚伴气血不和证;西医诊断:继发性不孕症、卵巢储备功能低下。后服中药三月(即二、三、四诊病情稳定,故略),经量较前增加,血块减少,腰酸乳胀较前减轻。五诊(2018年9月13日),末次月经:8月9日。现停经36 d,纳眠欠佳,余无不适。舌质淡红,苔薄白,脉沉滑。9月13日血HCG:3112 mIU/mL,P:15.53 ng/mL,E2:117.2 pg/mL,D二聚体:0.21 ug/mL。处理:1、西药:芬吗通灰片0.5片,qd,阴道上药;益玛欣3颗,bid,口服;黄体酮针60 mg,qd,肌肉注射;2、上方去丹参、益母草加川续断15 g、桑寄生15 g、香附5 g,7剂。后中药、西药保胎,胎儿发育正常,患者未有特殊不适,继续随访。
按案二西医检查AMH低,近2年未避孕未孕,提示为DOR的不孕症患者,辨证为肾脾亏虚伴气血不和证。先天肾精消耗过多,失于荣养,经前腰酸;脾虚后天气血生成不足,冲任血海不充,故经量减少周期缩短;并伴气血瘀滞,表现为乳胀、经血色暗,伴血块,舌淡暗苔白脉沉弱等。治疗以补肾健脾,兼以活血行气。经期方治以活血通瘀调经,平时方补肾健脾,兼以活血行气,如此攻朴兼施,功效显著,经量较前增加,血块减少,联用四个周期,充其肾精,补其精血,活血行气,使肾精得充,气血生成有源且运行通畅,冲任气血通盛,血海得盈,月经调和,肾主生殖功能正常发挥,方得以种精育子。孕后去丹参、益母草等活血药物,恐活血过而下血,导致胎漏,损伤胎元,加川续断、桑寄生补肝肾安胎,胎元得安,又加少量香附行气血,补气血而不凝滞,新血得生,胎元得养;同时联合激素补充,共铸保胎之效。诸药合用,标本同治,以补为主,补肾健脾益精养肝血,兼以活血行气,治疗上分期论治,攻朴兼施,共铸养精种子安胎之效。
5. 讨论
中医对于DOR的相关研究,多围绕肾虚、肝郁、脾虚、血瘀等进行,治疗法则主要包括补肾、疏肝、健脾、养血活血、调经等 [7] 。赵彦教授 [8] 用归肾丸加减(肾虚型)治疗DOR月经周期延长患者2月余,月经基本恢复正常,相关症状(头晕耳鸣,腰膝酸软等)亦得明显改善,有利于后期受孕。金哲教授 [9] 认为DOR以肾脾虚、肝郁型常见,故以补肾健脾疏肝,佐以养血通络为治疗DOR的主要原则,根据月经周期调整用药,获得较好的疗效。岳昌华 [10] 研究表明毓麟珠加减(脾肾两虚型)能缓解DOR患者的临床症状(包括腰膝酸软、神疲乏力、不思饮食等)、调整性激素水平,升高AMH值。谢超平 [11] 研究示补肾生血汤(肾亏血虚证)可治疗中医相关证候,纠正女性内分泌紊乱,并且有增加窦卵泡数的作用,在停药后其疗效亦可维持。纪珮等 [12] 发现复方左归胶囊(肝肾亏虚型)可改善DOR患者性激素水平及卵巢动脉血流,从而对DOR所致的不孕有一定疗效。张会仙等 [13] 对11个研究(共733例)的Meta分析表明,补肾活血中药(肾虚血瘀型)可调整DOR患者性激素水平,增加窦卵泡数量,改善中医证候。总之,对DOR的中医治法不外乎以补肾为主,随症加减的治疗原则,临床可收到较好的疗效。
金志春教授依据多年临床经验积累,将中西医联合参考,治疗卵巢储备功能低下性不孕症患者以虚证为根本,以补肾健脾益精血,兼以调和气血为基本治法,注重保存女性生育力助孕的同时,以肾为根本对女性整体功能进行的调整,改善女性卵巢功能,亦为日后妊娠打下基础,故获得较好疗效及妊娠结局。然而,关于补肾健脾调和运用中药的气血法改善DOR机制的探讨,以及临床疗效是否具有可重复性,仍缺乏近一步实验支持,需要进行后续实验研究。
临床上,血清AMH检测具有可重复性、单次测量的可靠性、周期一致性 [14] ,为一种有效可靠的卵巢生育能力指标,值得进一步推广,以便及时发现卵巢储备功能下降,尽早干预,避免卵巢功能进一步消耗发展为卵巢早衰甚至绝经,错过生育时机。
NOTES
*通讯作者。