SMILE与FS-LASIK术后角膜生物力学变化的Meta分析

Meta-Analysis of Corneal Biomechanics after SMILE and FS-LASIK

摘要: 目的：探讨飞秒激光小切口透镜取出术(small incision lenticule extraction, SMILE)和飞秒激光制瓣的准分子激光角膜原位磨镶术(femtosecond laser-assisted laser in situ keratomileusis, FS-LASIK)治疗近视术后角膜生物力学的差异。方法：进行荟萃分析，使用MEDLINE、EMABASE、中国知网、Cochrane图书馆检索有SMILE和FS-LASIK术后角膜生物力学的报告。分析内容包括术前和术后3个月角膜滞后量CH和角膜阻力因子CRF。使用Newcastle-Ottawa Scale (NOS)文献质量评价量表评价报告的质量。采用RevMan5进行统计学分析。结果：在这项荟萃分析中，最终只包括6项研究，771只眼，并使用随机效应模型。术前SMILE组和FS-LASIK组相比较CH和CRF差异均无统计学意义(WMD, −0.12; 95% CI, −0.31~0.06; P, 0.19; WMD, −0.05; 95% CI, −0.29~0.19; P, 0.69)。术后3个月CH，国外组，两种手术方式差异无统计学意义(WMD, 0.19; 95% CI, −1.02~1.41; P, 0.75)。中国组，两种手术方式CH差异无统计学意义(WMD, 0.13; 95% CI, −0.16~0.41; P, 0.75)。术后3个月CRF，国外组，两种手术方式差异无统计学意义(WMD, −0.11; 95% CI, −2.53~−2.31; P, 0.93)。中国组，两种手术方式差异有统计学意义(WMD, 0.26; 95% CI, 0.06~0.47; P, 0.01)。结论：这一荟萃分析表明，SMILE和FS-LASIK术后CH差异无统计学意义；CRF国外组差异无统计学意义，国内组SMILE优于FS-LASIK。

Abstract: Objective: To evaluate and compare corneal biomechanics after small-incision lenticule extraction and femtosecond laser-assisted laser in situ keratomileusis. Methods: We conducted a me-ta-analysis and searched for reports concerning corneal biomechanical effects after small-incision lenticule extraction and femtosecond laser-assisted laser in situ keratomileusis using Medline, EMbase, CNKI, and the Cochrane Library. The quality of the reports was evaluated using the New-castle-Ottawa Scale (NOS). Results: Only six studies with a total of 771 eyes were ultimately in-cluded in this meta-analysis and the random-effects model was used. CH and CRF after SMILE and FS-LASIK were compared by meta-analysis, including pre-operation and 3 months post-operation. There was no difference in CH and CRF between SMILE and FS-LASIK before surgery (WMD, −0.12；95% CI, −0.31~0.06; P, 0.19; WMD, −0.05; 95% CI, −0.29~0.19; P, 0.69). There was no significant difference between the two surgical methods in CH at 3 months after operation and in the foreign group (WMD, 0.19; 95% CI, −1.02~1.41; P, 0.75). In the Chinese group, there was no significant difference in CH between the two surgical methods (WMD, 0.13; 95% CI, −0.16~0.41; P, 0.75). There was no significant difference between the two surgical methods in CRF at 3 months after operation and in the foreign group (WMD, −0.11; 95% CI, −2.53~−2.31; P, 0.93). In the Chinese group, the difference between the two surgical methods was statistically significant (WMD, 0.26; 95% CI, 0.06~0.47; P, 0.01). Conclusion: This meta-analysis showed that there was no significant difference in CH between SMILE and FS-LASIK; there was no significant difference in CRF in the foreign group, but in the domestic group, SMILE was better than FS-LASIK.

1. 引言

近年来飞秒激光制瓣的准分子激光角膜原位磨镶术(FS-LASIK)和飞秒激光小切口透镜取出术(small incision lenticule extraction, SMILE)已经成为屈光手术的主流。与传统的LASIK比较，FS-LASIK的优点在于飞秒激光制瓣更精准，减少了制瓣并发症的产生 [1] 。SMILE利用飞秒激光在角膜基质内精确切割并制作一个透镜，机械分离后取出透镜，无需制瓣，最大程度地降低了制瓣的并发症。大量研究也表明了SMILE的安全性和有效性 [2] [3] 。

角膜滞后量(Corneal hysteresis, CH)和角膜阻力因子(Corneal resistance factor, CRF)是反映角膜生物力学的两个指标。CH反映角膜粘滞性，即角膜吸收和分散能量的能力大小。CRF包括粘性阻力和弹性阻力，是角膜对外力作用的整体反映。眼反应分析仪(Ocular Response Analyzer, ORA)是进行角膜生物力学的检查的方式之一。

SMILE和FS-LASIK术后角膜生物力学较术前都有下降 [4] [5] 。研究两种术式术后角膜生物力学变化特点，有助于指导进行手术方式的选择。

本研究旨在分析SMILE与FS-LASIK术后角膜生物力学的特征性改变，对比阐明两种屈光手术方式术后角膜生物力学的变化特点。

为了量化SMILE和FS-LASIK术后CH和CRF的变化，我们进行了荟萃分析，并比较两种手术术后角膜生物力学的稳定性。

1.1. 资料与方法

1.1.1. 纳入标准

有可能纳入该荟萃分析的文章是在2011年至2018年7月出版的SMILE和FS-LASIK术后角膜生物力学影响的随机对照研究和队列研究。

1.1.2. 排除标准

无眼部或全身系统可影响角膜生物力学稳定性的疾病，无统计所需基本数据和再版文章。此外，如果不满足一个或多个纳入标准，文章被排除在外。

1.2. 方法

1.2.1. 检索策略

两个研究者(秦洁，杨路)利用以下电子数据库独立搜索文献：MEDLINE、EMABASE、中国期刊全文数据库(CNKI)和Cochrane图书馆。还进行了手工检索书目。所有发表的和互联网可访问的文章被考虑。如不能达成一致意见，则与第3名研究者研究讨论。检索年限2011年至2018年7月。为了获得最大的灵敏度，免费文本和词库术语的搜索策略包括“SMILE”、“FS-LASIK”和“角膜生物力学”。文献类型为随机对照研究和队列研究。对出版物没有语言限制。这种荟萃分析是按照MOOSE报告规范 [6] [7] 中描述的预定协议来执行的。

1.2.2. 数据提取

使用标准化表格从每篇文章中提取数据：1) 一般数据：标题、作者、发表日期、资源；2) 结果。荟萃分析中包含的6个试验提供了适用于定量统计分析的可比数据。

1.2.3. 质量评价

因本文最终检索到的文献均为队列研究，所以通过Newcastle-Ottawa Scale (NOS)评分，超过5分被纳入该研究。

1.2.4. 数据分析

利用Cochrane协作网提供的RevMan 5统计软件对数据进行分析。CH和CRF以加权均数差和95%可信区间进行统计量分析。使用卡方检验(X²)值检验和I²检验 [8] 的Q统计量对所有荟萃分析进行异质性评估。I²估计在考虑异质性的所有数据中总方差的百分比。作者建议使用25%、50%和75%来表示低、中或高水平的异质性。因本文纳入文献较少，故都用随机效应模型。若异质性较高，则进行亚组分析。通过漏斗图来评估发表偏倚。P值小于0.05被认为有统计学意义 [9] [10] 。

2. 结果

2.1. 检索结果

总共有34篇潜在相关的文章被识别和筛选以检索。系统回顾后，只有6项研究最终纳入荟萃分析(表1)。6项研究均为队列研究。研究包含的进展如图1所示。其中两个试验是在国外进行的，4个在中国。在荟萃分析中纳入了771只眼睛。随访3个月。CH和CRF是两项评价指标，我们在我们的荟萃分析中评估了这些结果。每一项研究的特点列于表2。纳入文献流程见图1。

Table 1. Literature included in meta-analysis

表1. 纳入荟萃分析的文献

Table 2. Research characteristics of inclusion in documentation

表2. 纳入文献的研究特点

Figure 1. Process of literature inclusion

图1. 纳入文献流程

2.2. 偏倚评价

本文纳入的研究均为队列研究，NOS评分均大于5分，质量较高。漏斗图结果分析发表偏倚，提示无明显发表偏倚(图2)。

Figure 2. Funnel plot

图2. 漏斗图

2.3. Meta分析结果

1) CH是评价角膜生物力学的一个指标。结果显示，术前各研究间异质性较低(I² = 23%)，但纳入文献较少，故用随机效应模型，SMILE组和FS-LASIK组相比较CH差异无统计学意义(WMD, −0.12; 95% CI, −0.31~0.06; P, 0.19) (图3)。在术后三个月的随访中，各研究间异质性较大(I² = 86%)，用随机效应模型，SMILE组和FS-LASIK组相比较CH差异无统计学意义(WMD, 0.17; 95% CI, −0.20~0.54; P, 0.36)。Elmohamdy MN和El-Mayah E的文章研究对象为非洲埃及人，其余4篇文章的研究对象为中国人，故以人种不同用随机效应模型进行亚组分析。中国人亚组和国外亚组SMILE组和FS-LASIK组异质性降低，但仍较大。中国亚组I² = 63%，国外亚组I² = 83%。国外组，两种手术方式术后CH差异无统计学意义(WMD, 0.19; 95% CI, −1.02~1.41; P, 0.75)。中国组，两种手术方式术后CH差异无统计学意义(WMD, 0.13; 95% CI, −0.16~0.41; P, 0.75) (图4)。

Figure 3. Preoperative CH

图3. 术前CH

Figure 4. Subgroup analysis of CH 3 months after the operation

图4. 术后3 m CH亚组分析

2) CRF是评价角膜生物力学的另一个指标。结果显示，术前各研究间异质性较低(I² = 45%)，但纳入文献较少，故用随机效应模型，SMILE组和FS-LASIK组相比较CRF差异无统计学意义(WMD, −0.05; 95% CI, −0.29~0.19; P, 0.69) (图5)。在术后3个月的随访中，各研究间异质性较大(I² = 89%)，故用随机效应模型，SMILE组和FS-LASIK组相比较CRF差异无统计学意义(WMD, 0.18；95% CI, −0.33~0.69；P，0.49)。以人种不同用随机效应模型进行亚组分析。中国人SMILE组和FS-LASIK组无异质性(I² = 0%)，国外组异质性较大(I² = 97%)。国外组，两种手术方式术后CRF差异无统计学意义(WMD, −0.11; 95% CI, −2.53~−2.31; P, 0.93)。中国组，两种手术方式术CRF差异有统计学意义(WMD, 0.26; 95% CI, 0.06~0.47；P, 0.01) (图6)。

Figure 5. Preoperative CRF

图5. 术前CFR

Figure 6. Subgroup analysis of CRF 3 months after the operation

图6. 术后3 m CRF亚组分析

2.4. 并发症

6项研究有4项研究明确提到无并发症发生。另2项研究，提到两种手术都是安全的。

3. 讨论

角膜滞后值CH及角膜阻力因子CRF与中央角膜厚度呈中度以上的正性相关关系 [11] [12] ，与角膜形态有较强的相关性，同角膜中央前表面高度呈较弱的负性相关关系，说明角膜中央越凸出，角膜生物力学特性越弱 [11] 。因此，角膜屈光手术后，角膜生物力学都会有所下降。角膜生物力学降低，会引起角膜扩张。越来越多的医生重视角膜屈光手术后角膜生物力学的改变。SMILE无需制瓣，切口小，无瓣的并发症。FS-LASIK制瓣更精确。两种术式，都降低了角膜厚度，所以都会引起角膜生物力学的下降。从理论上讲，SMILE手术不制作角膜瓣，不需要切断角膜前部胶原纤维，利用飞秒激光在角膜基质层内特定深度切割出一定大小和度数(厚度)的微型凸透镜或凸柱透镜，并经过角膜周边微小切口取出 [13] ，角膜完整性能够得到更好的保障，SMILE手术比FS-LASIK术后生物力学应该更加稳定，是目前认为术后角膜力学特性改变最小的屈光手术 [14] 。

许多学者对SMILE组和FS-LASIK组术后CH和CRF进行了对比。两个均来自张君 [15] [16] ，CH和CRF在SMILE组和FS-LASIK组术后均无差异。Wenjing WU等 [17] 和Elmohamady等人 [18] 的研究认为CH和CRF在SMILE组和FS-LASIK组术后均有差异。Lei Xia [19] 等和El-Mayah E [20] 等的结论认为CH在SMILE组和FS-LASIK组术后无差异，但CRF在两组术后有差异。因此，我们进行了荟萃分析，以阐明CH和CRF在MILE组和FS-LASIK组术后有无差异。

Meta分析显示，术后3个月整体分析SMILE组和FS-LASIK组相比较CH差异无统计学意义。亚组分析后，国外组和国内组术后3个月两种术式CH差异无统计学意义。但即使亚组分析后，两亚组间异质性仍较高，可能与纳入文献较少有关，还需要大样本的meta分析去证实。术后3个月整体meta分析，SMILE组和FS-LASIK组相比CRF差异无统计学意义。亚组分析，国外组，两种手术方式术后CRF差异无统计学意义；中国组，两种手术方式术CRF差异有统计学意义。FS-LASIK角膜切削厚度越大，CH和CRF等变化越明显，生物力学降低与角膜切削厚度有关 [21] [22] ，角膜切削厚度与术前等效球镜度数有关。SMILE手术对术后1年生物力学的变化量和患者术前球镜度数相关，患者近视度数越高，角膜生物力学改变越大；与术前球镜度数和柱镜度数之和相关，近视和散光的程度越深，患者生物力学改变越大；与透镜厚度成正相关，透镜越厚，对角膜生物力学的影响越大 [23] 。SMILE和FS-LASIK两种手术，中国组CRF差异有统计学意义，猜测可能和中国组近视度数较深，所以切削深度更大有关。由于纳入的6项研究，有1项研究没有术前中央角膜厚度，有两项研究无术前等效球镜，所以本Meta分析没有按术前等效球镜度数和术前角膜厚度进行分组分析，对结果可能造成一定影响。

有研究 [21] 认为，飞秒激光形成的角膜瓣越厚，改变角膜生物力学的幅度越大。在FS-LASIK组，4项研究中瓣厚100 um，另2项研究瓣厚分别为90~110 um、100~110 um，有研究 [24] 表明，在猪眼模型中，瓣厚低于100 um左右，CH和CRF无显著改变，故本研究没有按角膜瓣厚度进行分组。有4项研究光区均为6 mm，另两项研究没有记录光区大小，故也没有对光区分组分析。

本研究存在一定的局限性：1) 在这项荟萃分析中只参加了少量的试验；2) 观察的时间短；3) 纳入的文献都为队列研究；4) 我们不能尝试获得未发表的结果。偏倚不能完全排除；5) 没有对患者按术前近视程度进行分组分析；6) 因为应用Corvis ST进行角膜生物力学测量的文章较少，所以本研究纳入的都是ORA对角膜生物力学进行测量的文章，只测了CH和CRF，纳入的生物力学指标较少，不能反映角膜形变参数，没有全面反映出角膜生物力学特性的改变。

本meta分析系统地分析了SMILE手术组和FS-LASIK手术组术后角膜生物力学有无差异的问题。即使有局限性，我们认为这种荟萃分析的结论在临床上对于治疗的考虑是有用的。

SMILE手术组和FS-LASIK手术组术后角膜生物力学有无差异需要更大的样本量，可能是多中心试验和更长的随访时间的研究，以更好地评价MILE手术和FS-LASIK手术的益处和安全性。

在进行本研究时，发现查得的文献多为国内文献，国外文献很少，体现出我国在SMILE和FS-LASIK领域在世界的引领作用。本研究对指导角膜屈光手术医生在生物力学方面注重什么，有一定启发作用。

致谢

感谢刘磊博士，中国医科大学第一附属医院眼科副教授、副研究员。还要感谢编辑和匿名审稿人。

NOTES

^*第一作者

^#通信作者。